이철환 울산의대 교수(서울아산병원 심장내과)
모든 면에서 클로피도그렐보다 우월…항혈소판제 임상환경 변화 예상
P2Y12 수용체 어떻게 잘 공략하느냐가 항혈소판제 치료 효과의 관건
항혈소판 제제는 현재 급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 중요한 치료제 가운데 하나로 꼽히고 있다．
또 급성관상동맥증후군 환자의 치료전략을 세우는데 있어서 침습치료는 물론, 보수적인 치료전략 및 심혈관 이벤트 예방 등 환자 치료의 전 과정에서 중요한 역할을 하고 있다.
대표적인 항혈소판 제제에는 COX-1억제제인 '아스피린', P2Y12 수용체 길항체인 '티클로피딘'·'클로피도그렐'·'티카그렐러'·'프라수그렐' 등이 있다．
클로피도그렐(제품명:플라빅스)은 티에노피리딘 계열 약물 1세대인 티클로피딘(1970년대 도입)의 한계를 보완한 2세대 약물로, 티클로피딘보다 안전성 프로파일이 개선돼 부작용을 감소시키고, 속효성을 확보해 주는 것은 물론 ACS 환자, 특히 스텐트 삽입 후의 항혈소판제 이제요법에 표준치료제로 사용되고 있다.
이런 가운데, 최근 항혈소판제 시장에 새로운 치료제들이 등장했는데, 2011년 유럽심장학회 가이드라인에 이어 최근 미국 심장병학회재단 (ACCF)및 미국심장협회(AHA)의 개정 가이드라인에 이들 치료제가 반영되면서 의료계의 많은 관심을 받고 있다．
가장 주목을 받고 있는 것은 티카그렐러(제품명:브릴린타)인데, 기존 치료제와 유사한 안전성을 확보하면서도, 기존 치료제의 한계를 개선하는 효과가 입증됐기 때문이다．
이철환 울산의대 교수(서울아산병원 심장내과)로부터 최근 신규 P2Y12 억제제와 관련된 주요 임상 및 최신지견과, 이들이 앞으로 국내 ACS 환자 치료에 미치게 될 영향에 대해 들어봤다.<편집자주>
P2Y12는 혈소판이 활성화 되는데 가장 중요한 역할을 하는 수용체로, 이 수용체를 억제하는 정도를 어떻게 다룰 것인지가 항혈소판요법의 핵심이라고 할 수 있다.
P2Y12 수용체의 중요성은 STARS연구를 통해 중요성이 부각됐다. STARS연구에서 아스피린 단독 사용 및 아스피린과 혈전용해제(와파린) 병용 사용보다, 아스피린과 티클로피딘을 동시에 사용했을 때 스텐트 후 위험성을 현저히 낮췄다． 이는 P2Y12 억제제(티클로피딘) 때문에 스텐트를 삽입할 수 있게 된 것이라고해도 과언이 아니다．
ACS 환자는 수술 여부 또는 약물 치료 여부와 관계없이 1년동안 클로피도그렐을 쓰는 것이 표준 치료로 돼 있는데, 표준치료에서는 일단 ACS 환자가 응급실에 도착하면 클로피도그렐 600㎎을 먹고, 이후 유지효과를 위해 75㎎를 복용하도록 돼 있다.
그러나 클로피도그렐은 심혈관질환의 발생을 감소시키는데 있어 이전 약제보다는 효과적이었으나 여러 가지 한계점이 존재한다．
활성형 대사체로 기능하기 위해 대사 과정을 거쳐야 하는 전구 약물이라는 점, 항혈소판 반응이 나타나기까지 시간이 지연된다는 점, 유전적 다형성 및 약물 상호작용에 의해 환자 개개인의 반응이 다양하게 나타나는 점 때문이다． 무엇보다도 출혈 사건의 발생이 상당부분 남아있다는 것이 큰 문제로 꼽힌다．
Q. 티카그렐러·프라수그렐이 클로피도그렐의 한계를 뛰어넘을 수 있나?
실제로 ACS 환자군은 높은 재발률을 갖고 있으며, 표준치료를 하더라도 1년 내에는 재발의 위험이 높은 것으로 보고 있다.
기존의 클로피도그렐은 약물 발현에 시간이 걸리고, 환자에 따라 개인별로 약효차이가 난다는 점이 있는데, 클로피도그렐에 개인별 약효 차이가 있는 것은 클로피도그렐이 P2Y12 수용체를 완벽히 차단을 하지 못하기 때문이다.
P2Y12 수용체 차단효과는 성분별로 다른데, 지금까지 발표된 연구에 따르면 P2Y12 수용체를 차단한 정도가 클로피도그렐이 50%정도, 프라수그렐(제품명:에피언트)이 70%, 티카그렐러는 95%로 나오고 있다. 따라서 클로피도그렐보다 티카그렐러 등 새로운 할혈소판제제들이 더 우월한 효과를 보여줄 것으로 본다．
Q. 최근 개정된 유럽과 미국의 가이드라인에 대해 소개해달라．
앞서 얘기했듯이 ACS환자들은 표준치료를 하더라도 1년 내에 재발할 수 있는 위험이 높다． ACS환자는 재발할 경우 사망 위험이 높기 때문에, 입증된 치료법으로 치료를 하는 것이 매우 중요하다.
이런 관점에서 볼 때 ACS환자에 대한 새로운 항혈소판제제 치료는 TRITON TIMI-38(프라수그렐 연구)과 PLATO(티카그렐러 연구) 임상연구에 기반에서 적용돼야 할 것이다.
미국과 유럽의 가이드라인도 위의 연구 결과를 그대로 받아들여 변경된 것으로 볼 수 있다. 유럽가이드라인에서는 클로피도그렐은 티카그렐러(브릴린타)와 프라수그렐(에피언트)로 치료받을 수 없는 환자에게 권고되고 있다． 반면, 미국의 가이드라인은 이들 모두를 쓸 수 있게 해 놓았다.
좀더 구체적으로 설명하자면, 유럽의 가이드라인에서는 티카그렐러는 클로피도그렐의 치료여부 및 초기치료 전략에 관계없이 중등도에서 고위험군의 허혈성 사건 환자 모두에게 사용할 것을 권고하고 있다．
미국의 가이드라인에서는 관상동맥중재술(PCI) 시술전에 클로피도그렐 또는 티카그렐러를 사용토록 하고, PCI 시술시에는 클로피도그렐 또는 프라수그렐 또는 티카그렐러를 사용하도록 권고했다．
또 티카그렐러는 침습치료와 약물치료방법에 관계 없이 이중항혈소판요법 치료 약물에 모두 포함돼 있는데, 이는 티카그렐러에 승인된 해당 적응증 항목과도 일치한다．
Q. 'TRITON TIMI-38'과 'PLATO' 연구에 대해 자세히 설명해달라．
프라수그렐은 임상연구결과 사용하는데 있어 몇가지 제한이 따른다． TRPTON TIMI-38 임상연구의 디자인 자체가 PCI 시술을 받는 사람만 할 수 있게 돼있기 때문이다．
PCI를 받은 ACS 환자를 대상으로 프라수그렐과 클로피도그렐의 효능을 비교했는데, 환자를 분류할 때 심근경색(STEMI) 환자는 응급실에서 랜덤 분류시켰으나, ST분절 상승없는 심근경색(NSTEMI) 환자는 약 3일정도까지 클로피도그렐을 사용하지 못하게 한 후, 혈관조영술을 한 다음에 혈관을 뚫고 나서 환자를 랜덤 분류했다.
P2Y12 억제제는 기본적으로 응급실에서 모든 ACS환자에게 사용하도록 돼있으나, TRPTON TIMI-38의 임상설계와 표준치료를 고려하면, 현실적으로 프라수그렐은 STEMI 환자에서만 쓸 수 있다는 얘기로 해석될 수 있다.
또 TRITON TIMI-38에서 프라수그렐은 나이가 많거나 체중이 적은 사람, 뇌졸중이 있던 사람에게는 제한을 두고 있다. 이런 것들이 있으면 환자 치료전략을 세울 때 따져야 할 것이 많고 적응증이 좁게 돼 치료전략을 세울 때 까다로워질 수밖에 없다.
유럽학회에서 약물치료를 하는 UA(불안정성협심증)/NSTEMI 환자를 대상으로 클로피도그렐과 프라수그렐을 비교하는 'TRILOGY-ACS' 임상연구가 8월말 발표될 예정인데, 이 연구에서의 차이가 향후 프라수그렐 적용에 있어 큰 영향을 미칠 것으로 보인다.
반면, PLATO 임상연구는 클로피도그렐을 먹던 사람도 포함시켜서 적용범위가 넓다. PLATO의 임상시험대상에는 UA, STEMI, NSTEMI, 약물 치료하는 사람까지 모두 포함돼 있다.
실제로 임상에서는 침습치료를 하지 않고 약물로 치료하는 사람의 비율도 약 20∼30% 정도로 높으며, 이런 환자들은 증세가 침습치료를 할 만큼 심각하지 않거나, 증세가 시술을 할 수 없을 정도로 너무 심각한 경우인데, PLATO 연구는 이러한 경우도 포함하고 있다.
Q. 두 임상연구의 가장 큰 차이는 무엇인가?
약제의 효과와 관련된 그래프를 비교해보면, TRIPTON TIMI-38은 10일내 주요결과를 성취하고, 이후 그래프상 커브의 차이가 없다. 장기적인 이득이 눈에 띄지 않는다는 것이다.
반면, PLATO에서 티카그렐러는 클로피도그렐과 비교한 결과 그 효과의 격차가 크게 벌어진 것을 알 수 있다． 초반에는 클로피도그렐과 큰 차이가 나지 않는데, 시간이 지날수록 큰 차이를 보인다．
PLATO와 TRITON TIMI-38의 임상결과에 있어서 가장 큰 차이는 바로, 심혈관계 사망률이라고 할 수 있다.
PLATO연구에서 제일 중요한 것이 사망률을 줄인 것이다． 다시 말해 클로피도그렐 대비 사람을 더 살릴 수 있다는 연구결과를 얻은 것이며, 이와는 대조적으로 TRITON TIMI-38은 이를 입증하지 못했다.
티카그렐러가 ACS 환자의 절대적인 사망률을 1.4% 낮췄다는 것은 굉장히 큰 수치이다． 직접 혈관을 뚫어주고 클로피도그렐을 투여하지 않고 티카그렐러도 바꾸었을 때 사망률이 추가로 1.4%가 감소된다는 것인데, 이는 엄청난 효과라고 할 수 있다.
출혈에 있어서도 차이가 있다. TRITON TIMI-38에서는 'fatal bleeding' 때문에 사망률 감소가 없었고, PLATO는 전체적인 출혈에서 통계적 차이가 없었다. PLATO에서는 수술과 관련된 출혈은 약간 줄고 다른 출혈은 늘어났지만, 전체로 보면 치명적인 출혈은 늘어나지 않았다.
특히, 출혈은 그 자체로 위험요인이 되며, 장기적으로 환자의 사망률과 연관된 강력한 위험인자 가운데 하나이기 때문에 치료의 안전성 측면에서도 그 중요성이 더욱 강조된다.
PCI 후 심각한 출혈은 사망, 심근경색 및 뇌졸중의 위험을 높일 수 있고, 심각한 출혈의 비율은 NSTE-ACS의 급성기 측면에서 사망의 비율과 유사한 것으로 알려져 있다. 출혈은 죽음을 의미하기 때문에 이와 관련된 부작용이 이러한 결과가 도출된 일부분 중요한 역할을 했을 것으로 보인다.
티카그렐러와 프라수그렐은 클로피도그렐의 한계를 극복하는 우수한 약들임에는 틀림없다． 앞서 얘기했듯이 항혈소판요법에서 P2Y12를 어떻게 잘 다루느냐가 최대의 관건인데, 현재까지의 연구결과를 보면 티카그렐러가 조금 앞서는 것 같다． 또 ACS 환자에서는 티카그렐러를 써야한다고 본다． 모든 면에서 클로피도그렐보다 우월하기 때문이다．
