대사질환 유발 핵수용체 이용 난치성 염증질환 치료 증명 첫 사례
조은경 교수팀, "난치염증성질환 치료제 개발에 중요한 근거 제공"
국내 연구진이 단백질(고아 핵수용체 SHP)의 발현을 조절해 통풍이나 급성신부전증과 같은 난치성 염증질환을 치료할 수 있는 가능성을 열었다.
충남대 조은경 교수(의학전문대학원 미생물학교실)가 주도하고 한양대 양철수, 건양대 김좌진 교수가 참여한 이번 연구는 미래창조과학부가 추진하는 기초연구사업(선도연구센터지원)의 지원으로 수행됐고, 세계적인 생명과학분야 권위지 <Nature>의 자매지인 <Nature Communications> 2월 6일자에 게재됐다.
그동안 SHP는 주로 핵 속에서 유전자의 발현을 억제하고 다양한 대사경로에 관여해 대사질환을 일으킨다고 알려져 있을 뿐, 자가면역이나 난치성 염증질환에서의 역할은 거의 연구되지 않았다.
연구결과 SHP가 결핍된 생쥐에게 통풍유발물질을 투여하면 염증지수가 2배가량 높아졌지만, SHP를 보충하면 곧 정상으로 회복됐다.
또 SHP가 결핍된 생쥐는 급성신부전이 일어나 72시간 내 모두(100%) 사망했지만, SHP를 보충하면 염증이 효과적으로 억제돼 90% 이상의 생존율을 보였다.
이밖에 연구팀은 SHP가 세포 속의 다단백 염증복합체(인플라마솜)를 구성하는 단백질(날프 3)과 직접 결합해 인플라마솜의 활성을 조절해 염증을 효과적으로 억제함을 알아냈다.
통풍 및 급성신부전과 밀접한 관련이 있는 날프3은 일반적으로 ASC와 결합해 염증을 일으키지만, SHP가 많아지면 ASC 대신 SHP와 경쟁적으로 결합해 염증을 효과적으로 억제했다.
즉, SHP가 결핍된 생쥐는 급성신부전 혹은 통풍 등 자가면역손상에 매우 취약했으며 과도한 염증지수와 사망률을 나타냈다. 또 세포 내 SHP를 보충시키는 약제를 투여하면 면역 염증 반응이 유의하게 감소됐다.
최근 면역학 분야에 인플라마솜의 개념이 밝혀지면서 날프3 인플라마솜과 연관된 자가면역, 난치염증성질환에 대한 치료제 개발 연구가 시급한 상황이다.
조은경 교수는 "이번 연구는 SHP를 이용해 난치성 염증질환을 치료할 수 있음을 증명한 첫 사례로 SHP를 타깃으로 하는 치료제 개발에 중요한 과학적 근거를 제공했다"고 연구의의를 말했다.
<용어설명>
* 고아 핵수용체
핵수용체는 생명현상을 조절하고 질병의 발생과 진행 등에 중요한 역할을 하는 단백질로 알려짐. 그 중 고아 핵수용체는 아직까지 정확히 밝혀지지 않은 핵수용체를 말함.
* SHP(Small Heterodimer Partner)
변형된 고아 핵수용체로 간, 췌장, 심장 등에서 주로 발현되며, 다양한 유전자의 기능을 억제하는 핵 속의 억제인자임.
* 인플라마솜(inflammasome)
선천성 면역시스템의 활성화에 관여하는 단백질 염증복합체로서, 염증과 면역의 핵심 중재자 역할을 담당함.
* ASC
날프3 인플라마솜 형성에서 날프3을 연결하는 교량 역할을 하는 단백질.