GLP-1 유사체의 유용성과 이점 및 안전성에 대한 고찰
GLP-1 유사체의 유용성과 이점 및 안전성에 대한 고찰
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  • 승인 2018.11.12 12:08
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지난 10월 11일부터 13일까지 진행된 대한당뇨병학회 국제학술대회 ICDM 2018 (2018 International Congress of Diabetes and Metabolism)에서는 다양한 당뇨병 치료제 계열에 대한 심도 있는 논의가 이뤄졌다. 

최근 ADA와 EASD가 발표한 새로운 당뇨병 치료 가이드라인에는 적극적인 당뇨병 치료를 위해 GLP-1 유사체를 보다 조기에 투약할 것을 권고한 바 있다.

이에 이번 ICDM에서 발표한 Paolo Pozzilli 교수(이탈리아 로마바이오 메디컬대학교)의 발표를 통해 'GLP-1 유사체의 임상적 유용성과 이점 및 안전성'에 대해 살펴보고자 한다.  <편집자주>

Paolo Pozzilli 교수(이탈리아 로마바이오 메디컬대학)
Paolo Pozzilli 교수(이탈리아 로마바이오 메디컬대학)

여러 연구를 통해 GLP-1 호르몬 또는 GLP-1 유사체는 다양한 조직과 장기에서 다면발현 효과(pleiotropic effects)를 확인했다. 파킨슨병이나 치매와 같은 신경 질환의 치료에 있어서도 GLP-1 유사체의 효과를 시험하고 있다는 이야기를 들어본 적이 있을 것이다. 이 외에도 골밀도와 골절에도 GLP-1이 관여하는 등, 연구를 진행할수록 GLP-1의 흥미로운 작용과 효과에 놀라움을 금할 수 없다. 이와 같은 GLP-1의 광범위한 작용은 혈당강하 효과 외에 GLP-1 유사체의 다양한 작용과 이상반응을 이해하는데 도움이 될것이다. 특히 GLP-1 유사체의 직간접적 작용은 심혈관 외에도 여러 다른 조직과 장기에도 영향을 미치는 것으로 알려졌다. 

당뇨병과 관련해 GLP-1 유사체의 특징은 다음과 같이 정리할 수 있다. 우선 제2형 당뇨병 환자의 체내에서 GLP-1 호르몬은 고혈당증을 정상화시키는 작용을 한다. 그러나 GLP-1 호르몬이 생체내 짧은 반감기로 인해 초기에는 치료제로 사용하기에는 다소 한계가 있었다. 이에 2∼3시간에서 수일에 이르기까지 반감기를 연장시킨 합성 GLP-1 유사체가 치료제로 개발돼 제2형 당뇨병 치료에 사용되고 있다. Exenatide(short-acting)와 lixisenatide와 같은 속효성 GLP-1 유사체는 주로 위배출을 지연시켜 식후혈당 및 인슐린 농도를 감소시키는 효과가 있고 albiglutide·dulaglutide·exenatide(long-acting)·liraglutide 등 지속형 GLP-1 유사체는 주로 혈당 의존적으로 인슐린 분비를 강화하고 공복상태에서의 글루카곤 분비를 감소시켜 혈당을 조절한다. 

2018년 10월 12일 기준 GLP-1 유사체에 대한 출판물의 Pubmed 검색 결과를 보면 총 5810편의 문헌이 검색될 정도로 첫 등장 이후 10년 동안 많은 연구가 이뤄졌음을 알 수 있다. 속효성 및 지속형 GLP-1 유사체에 관한 대규모(N >100) 임상시험 데이터를 취합한 결과를 보면<표 1>. 

(표 1) 제 2형 당뇨병 환자 대상의 속효성 및 지속형 GLP-1 유사체에 관한 대규모 임상시험 결과 요약
(표 1) 제 2형 당뇨병 환자 대상의 속효성 및 지속형 GLP-1 유사체에 관한 대규모 임상시험 결과 요약

HbA1c<7%에 도달한 제2형 당뇨병 환자의 비율이 속효성 제제에 비해 지속형 제제에서 더 많았고, 26주 정도의 짧은 치료기간 동안에도 상당수의 환자가 목표혈당에 도달했음을 알 수 있다. 아울러 다양한 약제와의 비교를 통해서 광범위한 범위의 제2형 당뇨병 환자에서 혈당강하 효과가 입증됐으며, 혈당강하 효과 외에도 지속형 제제에서는 상당한 체중감소 효과도 확인됐다. 

▶ Lixisenatide 1일 1회 : GetGoal Duo-2 임상시험을 통해 기저 인슐린 요법으로 혈당조절에 실패한 환자에서 lixisenatide의 추가는 basal-plus 또는 basal-bolus에 비해 저혈당 발생 위험을 줄이고 체중증가 없이 목표혈당에 도달하는 것을 확인했다. LixiLan-O 무작위 대조 연구는 경구용 혈당강하제로 혈당조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 임상시험으로 인슐린 글라진과 lixisenatide의 고정용량 복합제인 LixiLan은 인슐린 글라진 대비 우수한 혈당강하 효과를 확인했으며 체중증가·저혈당·위장관장애(오심·구토)와 같은 안전성에서도 이점이 있었다. 

▶ Liraglutide 1일 1회 : DUAL III 무작위 대조 연구는 GLP-1 유사체와 경구용 혈당강하제로 혈당조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 임상시험으로, 인슐린 degludec과 liraglutide의 복합제는 혈당강하 측면에서 인슐린 degludec 단독요법 대비 비열등했고, liraglutide 단독요법보다는 우월했다. 

▶ Semaglutide 주 1회 : 치료이력이 없는 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 semaglutide 주 1회 단독요법과 위약의 유효성과 안전성을 비교한 SUSTAIN 1 제3상 임상시험에서 semaglutide는 위약 대비 HbA1c와 체중을 유의하게 개선시켰으며, 현재 임상에서 사용되는 다른 GLP-1 유사체와 비슷한 안전성 프로파일을 보였다.

이외에도 메트포르민, TZD 혹은 이 두 제제로 치료받고 있는 제2형 당뇨병 환자에게 추가하는 제제로 주 1회 semaglutide와 1일 1회 sitagliptin의 유효성과 안전성을 비교한 SUSTAIN 2에서 semaglutide은 sitagliptin 대비 혈당조절 개선 및 체중 감소에서 우월한 효과를 확인했다.

또한 인슐린 치료 이력이 없는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 주 1회 semaglutide와 1일 1회 인슐린 글라진의 유효성과 안전성을 비교한 SUSTAIN 4에서도 semaglutide은 인슐린 글라진 대비 HbA1c 및 체중 감소에서 뛰어난 효과를 보였으며, 저혈당 사건 발생은 더 적었고 양호한 내약성을 보였다. 

▶ Dulaglutide 주 1회 : 1일 1회 인슐린 글라진 치료 중인 제2형 당뇨병 환자에서 dulaglutide 주 1회와 위약을 비교한 AWARD 9 임상시험에서 dulaglutide는 위약 대비 HbA1c를 감소시키는 효과가 유의하게 컸으며, 28주차에서 HbA1c <7.0%에 도달한 환자의 비중이 각각 66.7%와 33.3% 그리고 HbA1c <6.5%에 도달한 환자의 비중이 각각 50.0%와 16.7%로 큰 차이를 보였다<표 2>.

(표 2) AWARD-9에서 보여준 인슐린 글라진을 투여받는 환자군에서 dulaglutide와 위약의 베이스라인 대비 당화혈색소 변화 및 목표혈당 도달 비율
(표 2) AWARD-9에서 보여준 인슐린 글라진을 투여받는 환자군에서 dulaglutide와 위약의 베이스라인 대비 당화혈색소 변화 및 목표혈당 도달 비율

최근 들어 발표된 AWARD 10 임상시험에서는 SGLT-2 억제제와 dulaglutide의 병용※이 통계적으로나 임상적으로 유의한 혈당강하 효과를 나타냈으며, 기존 안전성 프로파일과 유사한 수준의 내약성을 보인 것으로 밝혀졌다. 마지막으로 dulaglutide는 제2형 당뇨병 환자에서 주요한 CV 발생 위험을 증가시키지 않았다. 현재 진행 중인 REWIND 임상시험을 통해 향후 dulaglutide의 CV 안전성을 추가로 확인할 수 있을 것이다. 

▶ 인크레틴 기반 약물의 심혈관 안전성 : 복수의 무작위 대조연구의 복합치료 비교 메타분석 결과에 의하면, GLP-1 유사체 요법은 심혈관 사망의 유의한 감소와 관련이 있었다. 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 및 심부전으로 인한 입원 감소에 관해서 GLP-1 유사체는 위약과 동등한 안전성 프로파일을 가진 것으로 나타났다. 하지만 실제 진료 상황에서도 이러한 결과가 나올 수 있을지는 앞으로 연구가 더 이뤄져야 할 것이다. 

제2형 당뇨병 환자를 대상으로 liraglutide와 위약의 심혈관 원인에 의한 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중의 최초 발생률을 비교한 LEADER 임상시험에서 liraglutide는 위약대비 이러한 사건의 발생률이 더 낮았다.

심혈관 고위험군에 속하는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 SUSTAIN 6에서 위약대비 semaglutide는 심혈관 사망, 비치명적인 심근경색 또는 비치명적인 뇌졸중의 발생을 감소시켰다. 2019년 dulaglutide의 심혈관계 안전성에 대한 REWIND 임상연구가 발표될 예정이다. 이에 따라 2018 ADA/EASD 가이드라인에서는 심혈관 위험이 높지만 혈당조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 GLP-1 유사체와의 병용을 높은 수준으로 권고하고 있다. 

▶ 인크레틴 기반 약물의 췌장 안전성 : 전임상실험에서 GLP-1 유사체에 의한 갑상선암과 췌장암 증가와 같은 안전성 문제가 제기됐다. 또한 제2형 당뇨병 자체가 발암의 유의한 위험인자로 작용하며, GLP-1 유사체와 암과의 관련성으로 인해 제2형 당뇨병 치료에 GLP-1 유사체를 사용해도 되는지에 대한 의문이 제기됐다. 

최근 발표된 CVOTs (Cardiovascular Outcome Trials) 통합 분석에 따르면, 위약 대비 GLP-1 유사체 사용에 따른 급성 췌장염 위험 증가를 시사하는 정보는 없었다. 췌장암 위험에 대해서도 위약과 GLP-1 유사체가 대등한 결과를 나타냈다. 미국 FDA와 유럽 EMA는 인크레틴 기반 약물과 관련된 췌장 안전성 정보에 대한 데이터를 다양하게 탐색한 결과, 인크레틴 기반 약물과 췌장염 또는 췌장암 간의 상관 관계에 대해 최근 발표된 학술 문헌들 간의 결론이 일치하지 않는다는 데 의견을 모았다. 현재로서는 두 기관 모두 최종 결론에 도달하지 못한 상태로, 추가 데이터 수집을 통해 안전성 정보를 조사할 계획이다. 
이에 따라 현재 급성 췌장염이나 췌장암의 과거력이 있는 환자에서 GLP-1 유사체의 사용은 권고되지 않으며, 급성 췌장염을 시사하는 증상이 있는 경우에는 GLP-1 유사체의 투여를 중단해야 한다.

결론

기저 인슐린으로 목표 혈당에 도달하지 못한 경우에는 혈당강하 요법의 변경이 필요하며, 최신 가이드라인에서는 기존의 경구용 혈당 강하제 단독요법이나 병용요법으로 혈당조절이 충분치 않은 환자의 경우 기저 인슐린에 GLP-1 유사체나 식후 인슐린 추가를 권장하고 있다.

기저 인슐린에 식후 인슐린을 추가하는 방법도 효과적인 혈당강하 전략이지만, 최적 용량을 적정하기 어렵고 체중증가 및 저혈당 위험 증가가 부담스러운 환자에게는 부담이 되는 치료법일 수 있다. 이 경우 작용기전 및 반감기가 다른 GLP-1 유사체를 추가하는 전략은 보다 개인별 맞춤 치료를 제공한다는 의의가 있다.

즉, 속효성 GLP-1 유사체는 식후 혈당변화가 큰 경우 기저 인슐린 요법에 병용하는 치료제로 적합하며 지속성 GLP-1 유사체는 공복 혈당 조절이 필요한 경우 보다 편리한 치료제로써 적합하다. 

최근 들어 제2형 당뇨병 치료에 GLP-1 유사체의 사용이 증가하고 있다. 이들 제제는 혈당 의존적으로 혈당을 조절하고 체중감소의 이익이 있다. 심혈관 안전성과 관련한 CVOT 임상 분석 결과 liraglutide와 semaglutide 같은 GLP-1 유사체가 심혈관 고위험군인 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 사고 및 사망의 발생을 감소시켰으며, 4편의 CVOT 최신 분석에 따르면 제2형 당뇨병 환자에서 GLP-1 유사체는 급성 췌장염이나 췌장암의 위험을 증가시키지 않았다.

이러한 긍정적인 특징으로 인해, GLP-1 유사체는 이미 심혈관질환이 동반된 제2형 당뇨병 치료에 중요한 치료 옵션으로 권장된다. 또한 최근 10월에 발표된 ADA/EASD 컨센서스 리포트에서는 메트포르민 치료 이후의 조기 단계에서 GLP-1 유사체를 권고하고 있으며, 주사 치료 단계에서도 GLP-1 유사체를 기존의 기저인슐린보다 우선 고려하도록 하고 있다.

이상의 내용을 종합해 볼 때, GLP-1 유사체는 저혈당 위험이 낮으면서 강력한 혈당조절 효과를 가진 약물로 체중 유지 또는 감량이 필요한 환자, 심혈관 사고 및 사망 위험이 높은 환자에게 수명을 연장시켜줄 수 있는 중요한 치료 옵션으로 권장할 수 있는 치료제라 할 수 있다

지난 10월 11∼13일까지 열린 대한당뇨병학회 국제학술대회 ICDM 2018 (2018 International Congress of Diabetes and Metabolism)에서 Paolo Pozzilli 교수(이탈리아 로마바이오 메디컬 대학교)가 'GLP-1 유사체의 임상적 유용성과 이점 및 안전성'에 대해 발표하고 있다
지난 10월 11∼13일까지 열린 대한당뇨병학회 국제학술대회 ICDM 2018 (2018 International Congress of Diabetes and Metabolism)에서 Paolo Pozzilli 교수(이탈리아 로마바이오 메디컬 대학교)가 'GLP-1 유사체의 임상적 유용성과 이점 및 안전성'에 대해 발표하고 있다

 

 

패널토의

좌장 이문규 성균관의대 교수(삼성서울병원 내분비대사내과)
좌장 이문규 성균관의대 교수(삼성서울병원 내분비대사내과)

Q / 청중 : 급성 췌장염 위험 증가와 관련해 질문이 있다. GLP-1 유사체 투여 시 췌장 효소의 전신 순환농도가 증가하고 중단하면 바로 감소한다. 이러한 관찰내용을 췌장염 위험과 결부시켜 해석해서는 안 될 것이다. 하지만 알코올이나 담석과 같이 췌장염 위험을 증가시킬 수 있는 위험요인이 있는 환자에서도 GLP-1 유사체 사용에 주의해야 한다고 생각하는가?

A / Pozzilli : 그렇다. 환자의 의학적 과거력은 치료 선택에 중요한 역할을 한다. 진료시간에 자세히 문진할 시간이 없으므로 의학적 과거력을 항상 자세히 살펴볼 필요가 있다.

Q / 좌장 이문규: 인크레틴 기반 치료제 중 DPP-4 억제제는 일부 국가에서 일차 치료제로 권고될 만큼 광범위하게 사용되는데 비해 GLP-1 유사체는 그렇지 못하다. 이러한 현상을 비롯해 속효성과 지속형 GLP-1 유사체 치료에 대해 개인적으로 어떻게 생각하는지 궁금하다.

A / Pozzilli : 당뇨병은 장기간의 관심을 가지고 관리해야 하는 질환으로, 치료에 있어 순응도가 환자의 결과를 좌우할 정도로 중요하다. 

1일 1회 투여를 요하는 치료제보다는 주1회 투여 시 이러한 치료 순응도가 양호하기 때문에 개인적으로는 투여 간격이 긴 지속성 GLP-1 유사체 치료를 선호하는 편이다. 

 


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