실제 임상에서 항TNF제제의 효율적 활용 전략
실제 임상에서 항TNF제제의 효율적 활용 전략
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  • 승인 2018.04.02 11:08
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'유효성·안전성·편의성' 투여 간격·경로 고려
IV제제 '선호'…Golimumab 약물 유지 비율 '최고'

 

송정수 좌장

항TNF제제는 류마티스 관절염, 강직성 척추염 등 다양한 질환의 치료에 쓰이는 생물학적 제제이며, 이 약물의 개발로 치료 성과를 크게 향상시킬 수 있었다. 이번 좌담회에서는 시판 중인 다양한 항TNF제제들이 어떤 특징을 가지고 있으며 어떻게 다른지 살펴보고, 환자 중심의 치료 전략을 위해서는 무엇을 고려해야 하는지 정리해 본다. 아울러 생물학적 제제들의 보험 급여 기준과 심사 사례를 통해 실제 임상에서 적절하게 투여하기 위한 방법에 대해서도 논의한다.  <편집자 주>

<좌        장>  송정수 중앙의대 교수(중앙대병원 류마티스내과)
<주제발표 1>  환자 중심의 생물학적 제제 활용 전략
                   김현숙 순천향의대 교수(순천향대 서울병원 관절류마티스내과)
<주제발표 2>  SpA 치료제로서 항TNF제제, 모두 동일한가?
                    박민찬 연세의대 교수(강남세브란스병원 류마티스내과)
<주제발표 3>  Special Lecture: 생물학적 제제의 보험급여 기준 및 심사 사례
                   이상헌 건국의대 교수(건국대병원 류마티스내과)

<주제발표 1>  환자 중심의 생물학적 제제 활용 전략

환자 중심의 RA 치료 전략

김현숙 순천향의대 교수(순천향대 서울병원 관절류마티스내과)

치료 전략은 환자가 보는 관점과 의사가 보는 관점에 따라 다소 차이가 있다. 과거에는 치료 과정에서 의학적인 선택은 전적으로 의사의 몫이었으나 최근에는 환자와의 충분한 협의를 해야 한다는 연구 결과가 발표되고 있다. 치료 과정에서 환자와의 신뢰를 형성하고 그것을 통해 치료 순응도를 향상시키는 것은 장기적인 RA 치료 과정에서 매우 중요한 요소이기 때문이다. 약물을 선택할 때 효과와 안전성은 기본이고, 어떤 방법으로 투여하는지, 투여 간격은 얼마인지 등이 환자들이 매우 민감하게 고려하는 사항이다.

2016 Patient Preference & Adherence에 발표된 논문에 따르면, RA 환자들은 경구 제제를 선호하며 투여 간격은 1∼2개월, 년 1∼2회 정도를 선호하며, DMARD를 병용하지 않는 것을 선호한다고 한다. 경구 투여가 가능한 약물을 먼저 생각해 보자. 대규모 임상 연구에서 유효성과 안전성이 입증된 경구 제제로 JAK inhibitor가 있다.

그 중에서도 tofacitinib은 지난해부터 RA 1차 치료제로 투여할 수 있도록 허용됐고, baricitinib은 csDMARS를 투여하지 않았던 환자에서 단독 또는 MTX 병용 요법으로 투여할 수 있다. 아직 보험 급여 기준에는 반영돼 있지 않으나 추후 tofacitinib과 유사한 기준이 적용될 것으로 생각된다. 

환자들이 중요하게 고려하는 요인은 무엇인가?
피하 주사(SC)와 정맥 주사(IV)는 각각 고유의 장단점을 가지고 있다. SC는 자가 주사가 가능하고 주사가 비교적 쉽지만, 엉뚱한 부위에 주사를 놓거나 주사 과정에서 주사기를 뽑아서 약물이 새는 등 정확하게 투여되지 않을 수 있다. 그에 비해 IV는 내원해야 주사를 맞을 수 있지만 SC와 달리 정확한 용량을 투여할 수 있고 이상반응 모니터링 등이 용이하다.

AS, 크론병(Crohn's disease), 건선관절염, 건선, RA, 궤양대장염 환자 405명을 대상으로 IV 생물학적제제에 대한 선호도를 조사한 연구를 살펴보자(Patient Preference & Adherence, 2017). 이 연구에서 환자들은 infliximab·rituximab·golimumab 등을 투여 받았는데, 어떤 약물을 투여하는 지와 상관 없이 대부분 IV를 선호하는 것으로 조사됐다. 또한 염증성 관절염 환자를 대상으로 IV 생물학적제제에 대한 인식을 조사한 결과, IV를 선호하는 가장 큰 이유는 투여 간격이 4주∼8주 정도로 길기 때문이었다(Patient Preference & Adherence, 2017).

이런 점이 환자 순응도에는 실제로 얼마나 영향을 미칠까? 어떤 약물을 투여하고 그 약물을 유지하는 비율이 80% 이상이면 상당히 높다고 할 수 있다. 미국에서 adalimumab, etanercept, golimumab을 투여 받는 환자 중 해당 약물을 유지하는 비율을 조사한 결과, 각각 71%, 62%, 82%로 golimumab이 가장 높았다(Clin Ther, 2014). 캐나다에서 발표된 연구에서도 SC제제 역시 투여 간격이 길수록 환자 순응도가 높았다. 

이 연구에서는 adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab을 비교했다. 24개월 후 golimuamb을 유지하는 비율이 87%로 가장 높았는데, 4가지 약물 중 golimumab의 투여 간격이 4주로 가장 길기 때문이었다(EULAR, 2016)<그림 1>.

그림 1 Golimumab에 대한 우수한 환자 순응도

동반 질환을 고려한 환자 맞춤형 치료
생물학적제제의 이상반응은 약물마다 차이가 있으므로 환자의 간/신 기능·암·감염 위험 등을 고려해 이상반응이 가장 적을 것으로 예상되는 약물을 선택해야 한다. 이것이 또 다른 차원의 환자 맞춤형 치료라고 할 수 있다. 2016 J Infect Dis에 발표된 논문은 생물학적 제제를 투여 중인 RA 환자에서 생물학적 제제는 HBV 재활성화(reactivation)에 어떤 영향을 미치는지 평가하였다.

연구 결과, 생물학적 제제는 HBV 재활성화에 의미 있는 영향을 미치지 않았으며, 오히려 steroid가 더 많은 영향을 미치는 것으로 분석됐다. 그러나 HBV 양성인 환자에게 생물학적 제제를 투여할 때에는 급여가 인정되지 않더라도 HBV 예방 약물을 함께 투여하는 것이 바람직하다. 

RA 환자들은 일반인에 비해 만성 신질환(chronic kidney disease; CKD)로 진행될 위험이 증가하므로 신 기능을 면밀하게 모니터링해야 한다. 일본에서 golimumab을 투여 중인 환자 약 5000명 중 2350명을 대상으로 한 실제 임상 데이터가 발표됐다(Rheumatol Ther, 2018). 이 연구에서 신 기능에 따라 달라지는 것은 MTX 병용 여부였다.

즉, 일본은 신 기능과 상관 없이 환자 상태에 따라 golimumab 50mg 또는 100mg을 투여하고 있음을 알 수 있다. 지난 해 우리나라 KCR-KOBIO session에서 RA 환자에게 투여하는 생물학적 제제가 신 기능에 어떤 영향을 미치는가에 대한 발표가 있었다. 2012∼2016년까지 조사했고, eGFR이 60mL/min/1.73m2 미만일 때 신 기능이 저하로 간주했다. 조사 결과, 신 기능 저하 환자 중에서도 생물학적 제제를 투여 중인 환자가 적지 않았고, 생물학적 제제 투여 후 eGFR이 유의하게 감소하지 않았다. 

결론 및 요약
환자 중심 치료는 환자의 관점과 의사의 관점을 모두 고려해야 한다. 환자 관점에서는 유효성과 안전성뿐만 아니라 편의성(convenience)도 그에 못지 않게 중요한 요소이다. 그런 측면에서 투여 경로나 투여 간격을 충분히 고려해야 한다. 의사 관점에서는 환자의 동반 질환을 고려한 맞춤형 치료를 제공해야 한다. 

 

<주제발표 2>  SpA 치료제로서 항TNF제제, 모두 동일한가?

Drug survival

박민찬 연세의대 교수(강남세브란스병원 류마티스내과)

Drug survival은 주로 항암제나 생물학적제제에 적용되는 개념이다. 약물을 계속 투여하더라도 효과가 유지되고 이상반응 없이 안전하게 투여할 수 있는 지속성을 의미한다(persistence, retention rate). 따라서 20∼30년 정도의 장기 치료가 필요한 RA 환자에서 drug survival은 실질적인 효과(real-world effectiveness)를 반영한다고 볼 수 있겠다.

SpA 치료제로서 TNF inhibitor의 drug survival을 결정 짓는 요인은 무엇일까 생각해 보자. 약물과 직접적으로 연관돼 있지 않은 요소로는 함께 투여하는 약물·치료 비용·약물에 대한 접근성·대체 약물의 유무·환자 선호도·관해 도달률 등이다. 약물과 직접적으로 연관된 3가지 요인은 유효성·안전성·면역원성(immunogenicity), 즉, 약물에 대한 중화 항체(neutralizing anti-drug antibody;ADA) 생성률이다.

2015년 Ann Rheum Dis에 발표된 연구에 따르면, TNF inhibitor의 ADA로 인해 약물의 효과가 90% 이상 차단된다고 한다. 따라서 면역원성이 강한 약물일수록 drug survival은 낮아질 것이다. 실제로 ADA 양성인 환자의 drug survival은 ADA 음성인 환자보다 훨씬 낮았다(p=0.001)(Ann Rheum Dis, 2012)<그림 2>.

그림 2 ADA에 따른 drug survival의 유의한 차이

ADA는 TNF inhibitor의 유효성과 안전성에도 영향을 미친다. 이에 대한 메타 분석 결과, ADA 음성인 SpA 환자는 양성인 환자에 비해 ASAS response가 유의하게 감소했다(Intern Med, 2013). 또한 ADA가 심각한 이상반응을 유발하지는 않지만 ADA가 생성된다는 자체가 면역 반응이 증가했다는 것을 의미하며 실제 TNF inhibitor 주사 부위 반응(infusion reaction)이 있는 환자일수록 ADA 생성률도 높았다(Ann Rheum Dis, 2012). 

면역원성의 차이, 그 이유는 무엇인가?
TNF inhibitor 마다 면역원성의 차이가 있는 이유를 살펴보기 위해, 각 약물이 어떻게 제조되는지 살펴보겠다. Infliximab과 rituximab은 chimeric mAb이고 tocilizumab은 humanized mAb(인간화 단일클론 항체), adalimumab과 golimumab은 fully human mAb(완전 인간 단일클론 항체), certolizumab은 humanized Fab's fragment, etanercept는 human recombinant receptor/Fc fusion protein이므로 항체가 아니다. 

개발 초기에는 마우스로부터 생성된 항체(-omab)를 이용했으므로 인체에 투여하면 면역원성이 매우 컸다. 이를 보완하기 위해 마우스 항체의 Fab fragment의 일부와 인간 항체를 결합시킨 chimeric Ab(-ximab)가 개발됐고, 인간화 항체(-zumab), 완전 인간 항체(-umab) 순으로 발전돼왔다. 최초로 개발된 마우스 단일클론 항체는 과민반응을 일으킬 위험이 높았고, 면역원성도 매우 높았다.

이러한 단점을 보완하기 위해 개발된 항체가 chimeric Ab이며 chimeric Ab는 마우스에서 얻은 항체의 Fab fragment만 남기고 나머지 부분은 모두 재조합(recombinant) DNA 기술을 이용한 인간 항체로 대체한 것이다. Chimeric Ab는 순수한 마우스 항체보다는 과민 반응과 면역원성이 훨씬 낮지만 약제에 대한 면역반응을 완전히 억제하지는 못한다.

마우스로부터 항체를 이용해 제조하는 과정에서 마우스의 면역 반응에 따라 원하는 항체가 만들어지지 않거나 전혀 엉뚱한 항체가 만들어지기도 한다. 따라서 in vitro 상에서 세포를 이용해 원하는 항체만 생성시키기는 기술이 개발됐다(phage display technology). 

이 기술을 이용하면 원하는 항체를 정확하게, 대량으로 얻을 수 있다. 인간의 TNF-α와 결합하는 CDR을 생성시키는 유전자를 phage를 이용해 E.coli에 삽입하면 우리가 원하는 CDR을 얻을 수 있으며, 이렇게 얻어진 CDR을 인간 항체와 결합시키면 인간화 항체를 제조할 수 있다. 인간화 항체의 구조 중 TNF-α와 결합하는 CDR은 in vitro에서 얻어진 단백질이므로 이 약물을 인체에 투여했을 때 생체 내에서 TNF-α와 얼마나 특이적으로 결합할 수 있을까에 대한 우려가 있었다.

 

'Golimumab' 안전·지속성 우수…순응도 높아
약물 효과 감소 ADA 생성률 5% 미만…mAb 중 탁월

이를 보완하기 위해 CDR에 약간의 변형(in vitro affinity maturation)을 가해 개발한 약물이 바로 adalimumab이다. Phage display technology는 이와 같이 in vivo에서 항체를 얻을 때와 달리 보다 안정적으로 특정 항원과 결합하는 항체를 대량으로 얻을 수 있다는 장점이 있다.

그러나 in vitro에서 얻어진 항체이므로 생체 내에서 제 역할을 다하기 위해서는 affinity maturation 과정이 필요하며, 그 과정에서 항체가 갖고 있던 고유의 장점이 소실되거나 항체의 안정성을 저하시킬 수 있다는 점은 단점이라 하겠다. 이후에는 in vivo에서 원하는 항체를 얻기 위한 transgenic mouse technology가 개발됐고, 이를 적용시킨 약물이 golimumab이다. Transgenic mouse technology는 인간 항체 유전자를 이식한 형질전환 마우스(transgenic mouse)를 사용하므로, 마우스를 통해 in vivo에서 인간 항체를 얻을 수 있다.

in vivo에서 생성된 항체는 항원과의 결합력 증가를 위한 별도의 affinity maturation 과정이 필요 없다는 장점이 있으며, 면역원성도 낮을 것으로 기대되고 있다. 제조 방법 상의 이론적인 차이가 실제 임상에서는 어떤 차이를 유발하는지 살펴보자. Adalimumab과 golimumab의 면역원성을 비교한 연구에 따르면, adalimumab은 연구마다 약간의 차이가 있지만 ADA 생성률이 10∼30%로 보고되고 있고 ADA가 생성되면 약물의 효과가 감소되는 경향을 보였다.

반면, golimumab의 ADA 생성률은 5% 미만으로 훨씬 낮았다(Ann Rheum Dis, 2013). AS 환자에 대한 대규모 임상 연구인 GO-RAISE 연구의 sub-analysis로써 우리나라 피험자 결과만 분석해 보았다. 5년간의 연구 기간 동안 약물 요법을 유지한 피험자 비율이 91.6%로 매우 우수했다. 

결론 및 요약
Drug survival은 실제 임상에서 그 약물이 얼마나 효과적인가를 보여주는 중요한 지표라 할 수 있으며, 면역원성은 drug survival에 유의한 영향을 미친다. 지난 20∼30년 동안 면역원성을 줄이기 위한 많은 노력이 있었고, 완전한 인간 항체를 얻을 수 있는 transgenic mouse technology는 면역원성이 가장 낮은 mAb를 얻을 수 있는 최신의 기술이라 하겠다.

좌장 : golimumab은 현재까지 개발된 mAb 중 ADA 생성률이 가장 낮으므로 drug survival이 우수하고 환자 순응도도 높은 편이다. 개발된 지 이제 5년 정도 됐는데, 전 세계적으로 PMS자료 등 실제 임상에서의 유효성과 안전성을 보고하는 연구가 많이 발표되고 있다. 

최근 시판 중인 다양한 생물학적 제제에 대한 많은 정보를 얻을 수 있는 좋은 기회가 됐다.

3월 7일 그랜드인터컨티넨탈호텔에서 류마티스 질환의 진단·치료 및 최신지견에 대한 심포지엄이 열렸다.

 

<주제발표 3>  Special Lecture: 생물학적 제제의 보험급여 기준 및 심사 사례

RA 생물학적제제의 급여 기준의 해석과 주요 삭감 이슈

이상헌 건국의대 교수(건국대병원 류마티스내과)

류마티스 관절염(rheumatoid arthritis;RA) 생물학적제제 급여 기준은 2014년 1월 개정됐다. 그 전의 급여 기준은 활성 관절수 20개 이상이거나 활성 대관절 6개 이상이어야 하고 ESR과 CRP도 증가되어 있어야 급여가 인정됐으므로 매우 까다로웠다. 반면, 2014년 1월 개정된 급여 기준은 DAS28 score를 기준으로 하고 있으므로 다소 완화됐다.

cDMARD 치료 실패 기준은 우선 환자가 성인이어야 하며, 이 때 성인은 만 18세 이상을 의미한다. 성인 RA 환자에서 2가지 이상 DMARD(MTX 포함)으로 6개월 이상(각 3개월 이상) 치료 했으나 치료 효과가 미흡하거나 상기 약물의 이상반응으로 치료를 중단한 경우 치료 실패로 간주한다. 2014년 개정된 생물학적제제의 급여 기준은 개정 당시 가장 신뢰할만한 가이드라인인 2013 EULAR 권고안을 근거로 하고 있다.

2013 EULAR 권고안은 MTX를 포함한 DMARD 병용 요법을 1차적으로 시도하고(phase l), 6개월 후 치료 목표에 도달하지 못하면 2차 치료를 시도한다(phase ll). 대표적인 DMARD는 MTX·HCQ·SSZ(sulfasalazine)·LEF(leflunomide)·cyclosporin 등이 있으며, 우리나라와 일본을 비롯한 아시아 지역에서는 bucillamine·tacrolimus(TAC)·mizoribine도 DMARD로 인정한다. 

1차로 선택한 DMARD를 최소 6개월은 투여해야 하는데, 이를 준수하지 않으면 삭감 사유에 해당한다. MTX를 처방하기 어려운 경우에는 해당 사유를 명기해야 하며, 잠복 결핵이 확인되면 최소 3주 동안 치료한 후에 생물학적 제제를 투여해야 한다. 또한 초기 6개월 동안은 DMARD를 최대 4주 분만 처방할 수 있으며, 이 기간 동안 상태가 안정되면 8∼12주 분량을 처방할 수 있다.

이렇게 제한한 이유는 초기 6개월 동안 약물을 복용하면서 폐렴 등이 발생하면 처방 받은 약물을 모두 폐기해야 하기 때문이다. 한편, MTX와 LEF를 복용 중인 환자에게 adalimumab/MTX 병용 요법으로 교체할 경우 환자가 원한다고 해서 adalimumab·MTX·LEF를 모두 처방하면 삭감될 수 있다. 생물학적 제제와 2가지 이상의 DMARD를 병용하면 그 만큼 감염의 위험이 증가하기 때문이다.

 

'삭감 또 삭감' 급여 기준 정확히 인지해야
Golimumab-MTX 반드시 병용…'허가 조건'

단, 생물학적제제와 DMARD 병용 시 효과가 충분치 않아 HCQ 등 다른 DMARD를 추가할 때에는 급여가 인정된다. 실제 사례를 살펴보자. MTX/HCQ을 4개월 간 투여하다가 이후 4개월 간 치료를 중단한 환자에게 다시 MTX를 5개월 처방했다. 이때 생물학적제제를 투여하고자 했으나 DMARD를 6개월 간 투여해야 한다는 급여 기준을 충족시키기 위해 MTX 처방 5개월 중 1개월 동안은 LEF를 병용하고 infliximab을 처방했다.

심사 결과 이 사례는 조정 대상에 해당했다. 두 가지 이상의 DMARD를 연속적으로 6개월 이상 투여하지 않았기 때문이다. 두 가지 DMARD 투여 기간의 합이 6개월을 충족해야 한다는 것이 아니라 DMARD를 투여한 전체 치료 기간이 6개월 이상이어야 한다. MTX를 투여하다가 효과가 충분치 않아 HCQ를 추가하거나, 처음부터 MTX와 SSZ를 함께 투여하거나 MTX 3개월, LEF 3개월 각각 단독 투여하더라도 전체 투여 기간이 6개월 이상이면 급여가 인정된다. 또한 MTX와 HCQ을 투여하다가 MTX를 TAC로 교체하여 총 6개월 간 투여한 경우에도 급여가 인정된다. 

그러면 Infliximab, golimumab과 병용 가능한 cDMARD는 무엇이 있을까? TAC도 가능할까? Infliximab과 golimumab은 반드시 MTX와 병용해야 하며, TAC는 강력한 면역억제제이므로 생물학적 제제와 병용 투여하는 것은 바람직하지 않다. 이에 대한 임상 근거 자료는 GO-FORWARD 연구(Ann Rheum Dis, 2009)이다. 이 연구는 MTX 치료에 실패한 RA 환자에게 golimumab을 추가 투여할 때 유효성과 안전성을 평가하였다.

이 연구는 MTX 단독, golimumab 100mg 단독, golimumab 50mg/MTX 병용 요법, golimumab 100mg/MTX 병용 요법 4군을 비교했다. 비교 결과, golimumab 50mg/MTX 병용 요법의 ACR 반응률이 golimumab 100mg 단독 요법보다 훨씬 높았다. 이를 근거로 golimumab은 반드시 MTX와 병용 투여하도록 허가 받았다<그림 3>.

그림 3 GO-FORWARD 연구에서 golimumab/MTX 병용 요법의 유효성

강직성 척추염의 급여 기준과 심사 사례
강직성 척추염(AS; ankylosing spondylitis) 진단 기준은 1984 NY criteria를 근거로 하며, 방사선학적 진단 기준을 충족해야 한다. X-ray 상에서 천장 관절염(sacroiliitis)이 뚜렷하지 않을 때에는 CT로 다시 검사한다. MRI 결과까지는 반드시 필요하지 않다. AS는 척추 관절염(spondyloarthritis;SpA)에 포함되는 개념이다.

단, 임상 증상은 있지만 X-ray나 CT 상에서 이상 소견이 없고 MRI에서만 이상 소견이 확인되는 경우는 생물학적제제의 적응증에는 해당되지만 급여 기준에는 해당하지 않는다. 임상 증상과 함께 X-ray나 CT 결과 방사선학적 이상 소견이 있는 경우에만 급여가 인정된다. ASAS/EUALR 권고안은 말초성 AS 및 SpA 치료에는 NSAID를 쓰면서 필요에 따라 SSZ를 투여하고 부착부염(enthesitis)이나 활막염(synovitis) 등이 동반되면 국소 steroid를 주사하도록 했다.

생물학적제제인 TNF inhibitor는 축성 또는 말초성에 모두 투여할 수 있다. 축성 AS 환자는 1개월 간 NSAID를 처방하고 효과가 없다면 다른 NSAID로 바꾸어 보아 총 3개월 간 투여한다. 말초성 AS 환자는 NSAID와 SSZ나 MTX를 3개월간 병용 투여하고 BASDAI를 평가한다. 그 결과에 따라 TNF inhibitor를 투여할 것인지 결정하면 된다.

사례를 하나 살펴보자. 35세 남성 AS 환자이다. 4개월 동안 adalimumab을 투여 받았으나 효과에 만족하지 못했고, 이후 1개월 동안은 etanercept를 투여 받았다. 그러나 피부 가려움증을 호소했으므로 golimumab을 1년 동안 투여했다. 그럼에도 환자는 효과에 만족하지 못했고 처음 투여했던 adalimumab으로 다시 바꾸기를 원했으나, 급여가 인정되지 않았다. 왜냐하면 이미 이 환자는 처음 adalimumab을 투여했을 때 효과가 충분치 않다는 사유로 약물을 교체했기 때문이다.

만약 adalimumab을 맞을 때 통증이 너무 심하다는 등 환자 순응도의 문제로 약물을 교체했다면 adalimumab 재투여 시 급여가 인정될 가능성이 있으나 이와 같은 경우에는 인정되지 않는다. 부득이 환자가 adalimumab 투여를 원한다면 3개월 동안 100/100으로 투여한 뒤 효과가 있고 이상반응이 없다는 점을 기술해 급여로 전환할 수 있다. 

다음은 AS 환자에게 생물학적 제제와 MTX 또는 DMARD 병용 요법이 가능한지 살펴보자. AS 치료제로 승인된 TNF inhibitor는 축성 또는 말초성 AS에 모두 효과가 있고, MTX는 TNF inhibitor에 대한 항체 생성을 줄여주므로 병용 처방 시에도 대부분 급여가 인정된다. 단, SSZ는 말초성 AS에만 효과적이므로 TNF inhibitor를 투여할 때 반드시 병용해야 하는 약물은 아니다.

따라서 SSZ를 계속 병용 처방하면 삭감 요인이 될 수 있으나, 말초 관절 증상이 반복적으로 악화되거나 TNF inhibitor만으로 효과가 충분치 않을 때에는 선별 사례 심사 적용이 가능하다. 


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