학술기획 저혈당·체중증가 없어 메트포르민 병용가능
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  • 승인 2016.10.17 11:52
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① 인크레틴의 등장과 패러다임의 변화
DPP-4 억제제 10년, 당뇨병 치료 지금은

제 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 처방되는 경구용 혈당강하제 DPP-4 억제제가 FDA 승인 10주년을 맞이했다. 첫 승인의 주인공은 자누비아(성분명: 시타글립틴)로 국내에도 2007년 식품의약품안전처의 승인을 받아 처음으로 도입됐다.

이후 DPP-4 억제제의 처방량은 꾸준히 증가, 대한당뇨병학회의 자료에 따르면 2013년 기준으로 당뇨병 치료제 처방량의 약 38%를 차지하는 것으로 나타났다.

현재 국내에는 작용 기전에 따른 구분을 기준으로 6개 계열의 경구용 혈당강하제가 단독 요법 또는 약제들이 조합된 병용 요법으로 제 2형 당뇨병 환자 치료에 처방된다. 이 중 DPP-4 억제제는 단독요법부터 혈당강하제 병용 요법, 인슐린 제제와의 3제 병용 요법에 이르기까지 폭 넓게 활용되며 대세로 자리잡았다고 해도 과언이 아니다.

FDA 승인 10주년을 맞은 자누비아의 주요 임상 결과 및 관련 정보 등을 통해 제 2형 당뇨병 치료의 주요 치료 옵션으로 자리매김한 DPP-4 억제제의 효과와 안전성을 조명하고자 한다.

인크레틴 반응의 발견, DPP-4 억제제 치료의 기원

1995년 티모시 키에퍼(Timothy J. Kieffer) 교수 등의 연구진이 혈청 요소인 DPP-4(dipeptidyl peptidase-4)가 당 섭취에 따라 소장에서 분비돼 인크레틴 반응과 인슐린 분비 촉진을 일으키는 GLP-1과 GIP 호르몬을 비활성화시킨다는 논문을 발표했다.

이를 계기로 DPP-4의 억제를 통해 당뇨병 환자들의 혈당 조절을 위한 치료제 개발이 모색됐으며, 1999년 MSD가 DPP-4 억제제 개발 프로그램에 착수했다. 그리고 이 프로그램의 성공으로 2006년 1일 1회 복용으로 혈당 강화 효과를 제공하는 DPP-4 억제제 자누비아가 FDA로부터 승인을 받아 출시됐다.

DPP-4 억제제, 인크레틴 효과 통해 저혈당 발생 위험 낮고 체중 증가 없어

DPP-4 억제제는 장에서 인크레틴 호르몬을 분해하는 효소인 DPP-4를 억제해 인크레틴 호르몬인 GLP-1과 GIP의 활성화를 높임으로써 인슐린 합성과 분비를 자극하고 글루카곤 분비를 억제시킨다. 

2010년 이전까지 국내에서 처방률이 가장 높았던 설폰요소제의 경우 췌장 베타세포로부터 인슐린 분비를 직접 자극하는 반면, DPP-4 억제제는 인크레틴 반응을 활성화시키는 기전을 통해 혈당이 어느 수준 이하로 낮아지면 인슐린 분비를 자극하지 않는다.

경구용 혈당강하제 요법의 대표적인 부작용으로는 저혈당 발생과 체중 증가가 있으며 메글리티나이드와 설폰요소제는 저혈당과 체중 증가를, 치아졸리딘디온(TZD, thiazolidinedione) 계열은 체중 증가를 동반하는 것으로 알려져 있다. 반면 DPP-4 억제제는 혈당에 따라 인슐린을 분비하는 만큼 저혈당 발생 위험이 낮고 체중을 증가시키지 않는다는 장점을 가졌다.

대구가톨릭대학교병원 내분비내과 손호상 교수는 "DPP-4 억제제 전에도 다양한 종류의 혈당 강하제들이 개발됐지만 저혈당·체중 증가·간독성 등의 부작용에서 자유롭지는 못했다"며 "기존 치료제들에 비해 이러한 부작용에 대한 부담 없이 일정한 혈당 조절 효과를 제공한다는 점이 DPP-4 억제제의 가장 큰 장점이며, 현재 당뇨병 약물 요법의 주요 치료 옵션으로 사용되어지고 있는 주된 이유라 할 수 있다"고 말했다.

메트포르민과 병용 요법 시 자누비아의 혈당 조절 효과 및 내약성

제 2형 당뇨병 치료 시 운동 요법과 식사 요법 등 생활습관 교정만으로 당화혈색소 수치 6.5%에 도달하지 못하면 1차 치료제로 메트포르민을 우선 처방하며, 단일 최대 용량으로 당화혈색소 수치 6.5% 이하를 유지할 수 없을 경우 다른 종류의 경구용 혈당강하제를 추가하는 병용 요법이 고려된다.

이 중 DPP-4억제제는 저혈당이나 체중 증가 위험 없이 비교적 안전하게 초기부터 메트포르민과 병용 투여할 수 있는 약제이다.

메트포르민 단독 요법만으로 혈당이 적절히 조절되지 않는 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 각각 자누비아와 설포닐우레아(글리피지드) 추가 병용 투여의 혈당 조절 효과와 안전성을 평가한 임상 시험 결과, 자누비아 추가 병용 투여는 메트포르민에 설포닐우레아(글리피지드)를 추가 병용 투여한 군과 유사한 당화혈색소 수치 감소가 나타났으며[-0.67%, Difference in LS mean change -0.01 (95% CI, -0.09,0.08)], 설포닐우레아(글리피지드) 병용 투여 군에 비해 저혈당 발생이 낮고[두 군에서의 저혈당 경험 환자 비율, 4.9%(29/588) vs. 32.0%(187/584)] 체중이 증가하지 않았다(LS mean change from baseline, -1.5kg vs. +1.1kg, p<0.001).

또한 메트포르민 단독 요법만으로 혈당이 적절히 조절되지 않는 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 자누비아를 병용 투여했을 시 메트포르민 단독 투여 시에 비해 당화혈색소 수치 감소 폭이 큰 것으로 입증됐다.

당화혈색소 수치가 7% 이상 10% 이하인 제2형 당뇨병 환자 701명을 대상으로 자누비아 병용 투여의 효과와 안전성을 평가한 임상 시험 결과, 메트포르민에 자누비아를 추가 투여한 군이 투여 24주 시점에 메트포르민 단독 투여 군에 비해 당화혈색소 수치가 더 감소한 것으로 나타났다(Least-squares change from baseline, -0.02% vs. -0.67% Between-Group Difference: -0.65% p<0.001).

▲ 국내 당뇨병 치료제 처방 추이(출처: 대한당뇨병학회, Korean Diabetes Fact Sheet 2015)

DPP-4 억제제, 1차 치료제인 메트포르민과 찰떡 궁합

메트포르민은 GLP-1 분비를 증가시키고 DPP-4 억제제는 GLP-1을 분해하는 효소인 DPP-4를 억제시키기 때문에 메트포르민과 DPP-4 억제제의 병합 요법 시에는 활성 GLP-1의 증가를 기대할 수 있으며, 당화혈색소 수치 감소 정도도 커질 수 있다.

또한 DPP-4 억제제는 췌장 베타세포 보호 효과가 있어, 메트포르민과 병용 요법 시 DPP-4 억제제와 치아졸리딘디온 계열 또는 메트포르민과 치아졸리딘디온 계열의 병용 요법에 비해 췌장 베타세포 보호 효과가 우월하다는 보고도 있다.

손호상 교수는 "당뇨병 환자 치료 임상에서 병용 요법의 중요성이 강조되고 있으며, 특히 DPP-4 억제제와 메트포르민은 병용 투여 시 각각 공복 혈당과 식후 혈당을 감소시키는 상호보완적 작용을 발휘한다"며, "자누비아 등 DPP-4 억제제가 높은 처방률을 지속적으로 이어가는 배경으로 이처럼 1차 치료제인 메트포르민과 병용 시 시너지 효과가 높다는 점을 대표적으로 꼽을 수 있다"고 말했다.

자누비아 패밀리, 2015년 4분기 전문의약품 원외 처방액 1위 달성 등 지속적으로 성장 중

2015년 대한당뇨병학회가 발표한 자료에 따르면 국내에 DPP-4 억제제가 도입된 이후 2008년부터 2013년까지 설폰요소제·알파글루코시다제 억제제·치아졸리딘디온·메글리티나이드 계열 치료제의 처방률은 감소 추세인 반면, 메트포르민과 DPP-4 억제제의 처방률은 지속적으로 증가 중인 것으로 나타났다.

국내에는 총 9개 성분의 DPP-4 억제제 단일제와 복합제가 도입돼 있다. 이중 DPP-4 억제제 단일제 자누비아, 시타글립틴과 메트포르민 복합제인 자누메트 그리고 시타글립틴과 서방형 메트포르민 복합제 자누메트엑스알, 세 제품으로 구성된 자누비아 패밀리는 2015년 한 해 동안 1185억의 원외처방액을 기록한 바 있다. 특히 2015년 4분기 자누비아 패밀리의 원외처방액은 308억원으로 동 기간 전문의약품 시장 1위를 달성하는 등 꾸준한 성장세를 보였다. 


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