패혈증 혈액 속에서 고농도로 발견되는 단백질 규명
패혈증 진단키트와 새로운 패혈증 치료제 개발 기대
국내 연구팀이 종양억제 단백질로 알려진 'TGFBIp'의 새로운 기능을 밝혀내면서 패혈증을 치료할 수 있는 새로운 길이 열렸다.
연구팀은 TGFBIp가 패혈증 환자의 혈액에서 많이 발견되며 혈관염증을 증폭시켜 패혈증을 유발한다는 새로운 기전을 규명했다. 이에 따라 앞으로 TGFBIp은 패혈증 진단키트와 새로운 패혈증 치료제 개발의 시발점이 될 것으로 보인다.
'TGFBIp'은 생체 내의 여러 인테그린과 상호작용을 통해 세포내 다양한 기능을 조절하는 세포 외 기질 및 분비 단백질을 말한다. 내피세포에서 발현되는 'αvβ3 인테그린'과 상호작용을 통해 혈관신생을 억제하는 것으로 알려져 있다.
패혈증은 혈액이 세균에 의해 감염이 되고, 증식한 세균이 만들어내는 각종 독소가 혈관을 통해 전신으로 이동해 그 독성을 퍼뜨리기 때문에 패혈증 특이적인 초기 진단법이 필요하다. 또 패혈 쇼크로 진행될 경우 사망률이 약 70%이르는 것으로 보고돼 치료제 개발이 시급하다.
이러한 가운데 경북대 의학전문대학원 김인산 교수(생화학교실)와 약대 배종섭 교수가 주도하고 이원화 박사과정 연구원 등이 참여한 연구는 패혈증 환자 군에서 패혈증의 중증도에 따라 그 TGFBIp 단백질의 농도가 증가함을 보고함으로써 패혈증을 진단할 수 있는 새로운 진단법을 제시했다.
미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업(도약) 등의 지원으로 수행된 이 연구결과는 <American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine> 온라인판 2월 7일자에 'Transforming growth factor β-induced protein promotes severe vascular inflammatory responses'이라는 논문명으로 게재됐다.
연구팀에 따르면 2001년 미국 FDA에서 유일하게 승인을 받았던 패혈증 치료제가 2011년 불명확한 효능으로 제약시장에서 퇴출당한 후, 현재 새로운 패혈증 치료제 개발이 시급한 실정이다. 또 기존 다른 타깃 단백질(HMGB1)을 저해하는 패혈증 치료제 연구가 있었으나 독성이 있거나 치료효과가 낮아 후보물질 단계에 그쳤다.
연구팀은 패혈증 환자의 증상이 심할수록 혈액 속 TGFBIp 농도가 높음을 알아내고 염증조건에서 혈관내피세포와 혈소판이 TGFBIp를 분비하는 것을 밝혀냈다.
패혈증 진단 마커로서 TGFBIp 단백질의 중요성을 시사하는 이 연구결과는 앞으로 이 단백질의 농도를 조절하는 방식의 새로운 패혈증 치료제 개발의 실마리가 될 것으로 기대된다.
실제로 패혈증을 유도한 생쥐의 혈액에서도 고농도의 TGFBIp가 분비됐다. 반면 정상생쥐와 달리 유전적으로 TGFBIp 발현을 억제시킨 생쥐에 패혈증을 유발시킨 경우 생존율이 높게 나타났다.
또 혈관내피세포에서 분비된 이 단백질이 수용체 단백질 인테그린(αvβ5)과 상호작용해 염증을 증폭시켜 패혈증을 유발하는 구체적인 기전까지 밝혀냈다.
인테그린(αvβ5)은 세포 표면에 존재해 피브로넥틴·콜라겐등의 세포외 기질에 세포가 접착할 때 작용하는 수용체 분자이며, 세포의 상호작용·면역·지혈 등에 관여한다.
연구팀 관계자는 "TGFBIp를 억제하는 물질이 발굴되면 패혈증 치료제로 개발할 수 있을 것으로 기대하며, 현재 TGFBIp를 억제하는 물질에 대한 연구를 지속적으로 진행하고 있고, 진단키트를 국내 특허출원중에 있다"고 말했다.
또 "TGFBIp 단백질이 패혈증을 일으키는 정확한 기전과, TGFBIp 단백질의 농도를 조절하고 함으로써 패혈증을 치료할 수 있는 새로운 길을 열었다고 할 수 있다"고 기대했다.
한편, 연구팀은 향후 패혈증을 초기에 진단할 수 있는 키트와 TGFBIp를 저해할 수 있는 화합물 등에 대한 후속연구를 계획하고 있다.
