윤건호 교수(서울성모병원 내분비내과)

Q. 당뇨병 치료제가 심혈관 안전성에 주목하는 이유는 무엇인가?

당뇨병 치료제는 아반디아 사건 이후 심혈관 안전성을 입증해야 허가를 받을 수 있다. 아반디아 사건 이후 새로 나온 신약들의 경우 심혈관 안전성 입증은 필수적인 요소가 됐고, 'SAVOR'연구(온글라이자)와 'EXAMIN'연구(네시나)가 처음으로 이를 반영한 임상연구 결과이다.

SAOVR 임상연구는 심혈관 안전성 입증 외에도 당화혈색소에 좋은 효과를 미쳤고, 인슐린 요구량을 감소시켜 줌으로써 저혈당의 위험으로부터 보호할 수 있었다.

또 주목할 만한 시사점은 신장합병증의 지표가 되는 미세단백뇨의 유의한 감소이다. 미세단백뇨의 감소는 서양보다 동양에서 의미가 깊다.

서양의 당뇨병 환자는 55~60세에 발병이 되고, 고혈압·고지혈증 등의 동반질환을 이미 갖고 있는 경우가 많다. 그러므로 서양의 경우 70~80%가 당뇨병 특이합병증인 신장합병증이 발현되기 이전에 대혈관 합병증으로 사망하게 된다.

하지만 동양의 당뇨병 환자는 서양의 당뇨병 환자보다 약 15년이 이른 30~40대에 발병이 되기 시작해, 50~60대에 합병증이 발현된다. 때문에 대혈관 합병증이 오기 이전에 신장합병증이 우선적으로 발현돼 대부분이 미세혈관 합병증으로 사망하게 된다.

그러므로 아시아지역의 환자들은 미세혈관의 합병증 예방 특히, 신증의 예방이 강조된다. 당뇨병 합병증으로 투석하는 환자의 비율을 국가별로 비교해보면 10개 국가 중에 8개의 국가가 아시아이다.
소아 당뇨병의 유병률이 낮은 아시아지역에서 투석을 하는 환자의 비율이 높다는 것은 제2형 당뇨병 환자의 미세혈관합병증 발병률이 높다는 것을 반영해 준다.

따라서 서양에서 심혈관 안전성에 주목하는 것처럼 미세단백뇨의 감소와 저혈당 없이 당화혈색소를 감소시켜주는 것은 동양에서 중요한 메시지를 담고 있는 것이다.

Q. DPP-4 억제제 가운데 처음으로 심혈관 안전성을 입증한 SAVOR 연구가 시사하는 바와 의의는?

SAVOR 연구를 통해 온글라이자에 대한 안전성을 확립했고, 신장합병증 개선의 효과와 당화혈색소 감소 효과를 유의하게 보여줬다. 그러나 우월성은 대상군과 연구 추적기관이 충분하지 못했기 때문에 앞으로 해결해야 할 과제이다.

SAVOR 연구는 대조군에서 인크레틴 제제를 제외한 모든 치료를 허용했기 때문에 두 군 간 차이가 나지 않는 것이 일반적인 예상 결과이지만, 온글라이자 군에서 0.3%의 당화혈색소 차이가 발생했다.
대조군에서 인크레틴 제제를 제외한 모든 치료를 허용했음에도 불구하고 온글라이자 군의 당화혈색소가 0.3% 낮게 보고된 것은 주목할 만한 이슈이다.

국내 한 연구에서도 입증됐듯이 DPP-4 억제제의 당화혈색소 감소는 서양환자보다 동양환자에게 더 중요한 의미를 부여한다. 때문에 연구설계의 대상이 서양환자였던 SAVOR 임상연구에서의 당화혈색소 0.3% 감소효과는 동양인으로 가정할 때 2배의(0.6%) 효과라고 생각해 볼 수 있다.　

당화혈색소 0.6% 감소는 최근 개발된 신약의 효과와도 견주어 볼 수 있는 것이다. 그러므로 SAVOR 임상연구의 당화혈색소 감소효과는 단순히 수치상으로의 감소가 아닌 잠재된 의미를 더 부여할 수 있는 주목할 만한 이슈인 것이다.

더불어 안전한 약제라는 무기를 갖추게 해줬다. 앞으로의 과제는 안전성이 입증된 약제를 어떤 대상자에게 적절한 시기와 방법으로 적용해 효과를 극대화시킬 것인지가 될 것이다.

Q. 최근 DPP-4 억제제들의 임상연구 결과와 의미는 무엇인가?

DPP-4 억제제의 효능을 증명하는 임상연구는 이미 끝났고, 안전성을 증명하는 연구들이 이뤄지고 있다.

이와 동반해 다각적인 연구들이 활발이 진행되고 있으며, 가장 관심이 집중되고 있는 이슈는 베타세포의 기능을 정상화 할 수 있는지에 대한 것이다.

당뇨병은 진행하는 질병이므로 발병초기의 베타세포 상태를 유지할 수 있다면, 다양한 약제와 인슐린주사제의 사용을 예방할 수 있다.

GLP1의 동물실험을 보면 베타세포의 기능을 보존해주는 것이 증명됐으나 사람에게 적용 될 수 있는 효과인지 관심이 대두되고 있다.

이를 입증시켜 줄 수 있는 것이 약의 지속성이다. 현재까지 연구 결과로는 아직 효과가 부족한 것으로 나타나는데, 이는 치료의 시기가 늦기 때문인 것으로 본다.

이미 여러 연구결과에 의해 밝혀졌듯이 당뇨병이 발병했을 때 당뇨병 환자의 베타세포는 정상인 보다 50% 가량 감소된 상태이다. 또 췌장의 섬유화도 진행돼 베타세포가 증식 될 수 없는 상태이기 때문에 초기 치료가 중요하다. 비용효과적인 측면에서 가장 일반적으로 사용하는 약물치료의 절차는 1차 Metformin 사용 후, 실패하면 2차 약제를 사용하게 되는데, 대략 10년 정도의 기간이 걸리게 된다.

DPP-4 억제제는 10년 후에야 사용할 수 있다는 얘기다.
미국의 한 연구에서도 당뇨병이 진단되자마자 초기에 'Triple combo'로 집중적인 치료를 받은 군의 상태가 우월하게 호전됐음이 입증됐다. 이 연구결과는 인슐린 저항성이 강한 히스페닉계에 국한된 결과이므로 우리나라 역시 이런 임상 연구가 필요하며 비용효과적인 측면도 고려해야 한다.

당뇨병 환자의 치료비용을 분석해본 결과 80%가 합병증 치료비용이고, 20%가 약제 치료비용으로 나타났다. 만약 약제를 통해 혈당조절이 잘 되지 않아서 투석을 하게 될 경우, 약제 비용의 100배 가량이 치료비용으로 사용될 수 있다. 따라서 초기 치료를 할 때 적절한 약을 선택해서 사용할 수 있게 해야 한다.

Q. DPP-4 억제제에서 췌장염과 췌장암 발생 가능성이 보고된 적이 있다. 이에 대한 생각은?

당뇨병 환자는 정상인에 비해 췌장염 빈도가 2∼3배 높고, 고령자가 많기 때문에 췌장염을 경험한 비율이 높다. 췌장염을 경험한 사람은 췌장 관에 비후가 생기게 되고, 비후가 된 곳에 자극이 되어 증식을 유도하며 결국에는 암을 유발한다는 것이 피터 버틀러 박사의 가설이다.

그러나 SAVOR 임상연구는 1만 6000여명의 대규모 임상연구로서 이미 안전성을 정확하게 입증했다. 현재까지는 SAVOR 임상연구가 이를 확증한 독보적인 연구이다.

Q. DPP-4 억제제 이후의 당뇨병치료제에 대한 전망은?

DPP-4 억제제 다음으로 주목을 받는 약제는 당연히 SGLT2 억제제이다. 기존의 당뇨 치료제는 당뇨발생 원인장기에 작용했지만, SGLT2 억제제는 신장을 통해 혈류로 흡수되는 혈당을 차단하는 기전의 새로운 항당뇨병 약제이다.

기전이 병인과는 무관하지만 혈당감소·체중감소·혈압감소의 개선효과와 비교적 안전성이 입증됐다. 약제 사용의 시기와 대상에 대한 연구가 필요하지만, 사고의 전환을 일으킨 새로운 약제인 SGLT2 억제제 약제들의 추후 전망이 밝다.

Q. 당뇨병 치료제 가운데 복합제에 대한 견해는?

임상에서의 경험과 연구 결과들을 살펴 볼 때, 당뇨병 환자들의 약물복용 준수가 60% 밖에 되지 않는다. 때문에 복합제처럼 하루 1회 복용으로 쉽고 편안하게 약물을 복용할 수 있도록 해 약물복용 준수를 100% 가깝게 올리는 것이 중요하다고 생각한다.

Q. 당뇨병 환자의 심혈관 질환 관리 방법은?

대혈관 합병증의 원인은 고혈당·고혈압·고지혈증·비만·흡연이 모두 관계된다. 그래서 A(HbA1C:당화혈색소), B(Blood Pressure:혈압), C(Cholesterol:콜레스테롤)와 더불어 금연과 체중조절을 강조하고 있는 것이다. ABC 관리를 기반으로 금연과 체중조절 등 다양한 측면에서의 중재가 필요하다.

Q. 국내 가이드라인을 기준으로 당뇨병 치료시기와 관련해 제안하고 싶은 것이 있다면?

국내 당뇨병약제도가 전향적으로 개선될 예정이다. 초기의 적극적인 치료를 중심으로 국내 가이드라인도 변화하는 움직임이 있다.

우리나라 당뇨병치료의 수준은 세계적으로 월등하다. HbA1C의 7%미만의 세계적인 평균이 48%인데 우리나라는 60%로 10%가량 높다. 그 이유는 국민건강보험공단의 건강검진을 통해 초기에 선별이 됐고, 언론의 홍보와 학회의 가이드라인이 큰 역할을 했다. 건강한 사회를 만들기 위해 적절한 시기의 약제사용이 필요하다.

이정환 기자 다른기사 보기