리케 알튼 교수(독일 샤르테 대학병원 류마티스내과)
자가면역질환인 류마티스 관절염의 대표 증상으로 꼽히는 조조강직(Morning Stiffness)은 환자 3명 가운데 2명이 호소하는 반면, 국내 의료진과 환자에게는 다소 낯선 개념으로 이에 대한 새로운 치료법은 전무한 실정이다．
최근 이러한 조조강직 증상을 획기적인 '시간요법'(Chrono theraphy)으로 치료하기 위해 약물지연방출(Modified Released Prednison)을 개발, 류마티스 관절염에 최초로 접합시킨 전문치료제인 로도트라(성분명:프레드니손)의 치료법을 소개하기 위해 한국을 방문한 리케 알튼 교수(독일 샤르테 대학병원 류마티스내과)를 만나 최신 지견에 대해 들어봤다．<편집자주>
최근 출시된 조조강직 증상완화를 위한 시간요법 제품인 로도트라 서방정은 밤 10시에 약을 복용하면 염증유발성 사이토카인의 농도가 증가하는 시간인 새벽 2시경 약물을 빨리(신속하게) 방출시켜, 오전에 손가락 관절 등이 뻣뻣해 지는 증상인 조조강직의 지속시간을 줄여준다. 한국 의사들에게 시간요법, 즉 약물지연방출 방식이 적용된 프레드니손(prednisone)을 소개하기 위해 방문했다．
Q. 로도트라가 개발된 배경에 대해 간략히 설명해 달라．
환자들과 여러 가지 연구를 진행하면서 환자들이 의료진이 권고하지 않음에도 불구하고 자발적으로 프레드니손을 저녁에 복용한다는 사실을 알게 됐다．
새벽 2시에 프레드니손을 복용한 환자들의 경우, 저녁에 복용한 환자들보다 조조강직 증상이 줄어들었고, 오전 시간대의 움직임이 훨씬 수월해지면서 하루를 잘 시작할 수 있었다. 이 부분을 고려해 새로운 연구 프로토콜(protocol)를 개발하게 됐다．
또 한 가지 발견하게 된 것은 환자들이 기존 스테로이드 제제를 복용했을 때 부작용이 있다는 것이었다. 스테로이드제제 복용은 류마티스 관절염 환자 치료에서 60년 전부터 통용되어온 치료법이다.
전문의들이 류마티스 관절염 환자들을 치료할 때 고용량의 스테로이드제제 처방을 일종의 정석으로 여기면서 이를 많이 처방했는데, 이로 인해 환자에게는 피부 부작용 등이 발생하게 됐다. 따라서 스테로이드제제의 1일 복용량을 최소화 시키기 위해 노력했고, 류마티스 관절염 환자에게 하루에 5mg 이하로 저용량 프레드니손 치료법을 적용한 결과, 실제로 이것이 류마티스 관절염 치료뿐 아니라 조조강직 개선에 매우 효과적임을 알 수 있었다.
이를 기반으로 10년간 개발해 줄시한 약이 로도트라 서방정이다. 이 의약품의 개발 과정은 매우 복잡했고 품질기준 또한 매우 엄격했기 때문에 10년이라는 오랜 시간이 소요됐다．
로도트라 서방정 개발에서 가장 중요한 것은 복용 후 일정 시간이 지나야 약물이 방출되는 기술이다. 이 기술이 중요한 이유는, 보통 새벽 2시경 신체에서 IL-6(인터루킨-6, interleukin-6)라는 사이토카인(Cytokine)이 발현한다고 알려져 있는데, 해당 시각에 약효가 실질적으로 발현되는 것이 조조강직 완화에 매우 중요하기 때문이다.
한국에서도 '조조강직(Moring Stiffness)'이라는 단어를 사용하고 있는데, 개인적인 의견으로는 '오전 활동성(Morning Function)'이라는 단어가 보다 정확한 표현이라고 생각한다.
Q. 로도트라 임상연구(CAPRA-1, CAPRA-2)에 대해 설명해 달라．
로도트라 서방정을 개발하면서 유럽에서 수많은 의료진과 대규모 임상연구를 진행했고, 그 결과가 2008년도에 <란셋>지에 실렸다．
이 연구는 복용하자마자 바로 프레드니손 성분이 발현되는 IR 프레드니손 약제와 새롭게 개발한 약물지연방출기술로 일정 시간이 지난후 프레드니손 성분이 발현되는 MR 프레드니손 약제를 무작위로 대조 연구해 조조강직 지속 시간 단축효과를 측정했다．
288명의 활성기 류마티스 관절염 환자를 대상으로 MR 프레드니손군이 IR 프레드니손군 보다 임상적으로 조조강직 감소를 보였다．(CAPRA-1 임상연구)
이 연구에서 MR 프레드니손(로도트라 서방정)을 복용한 환자그룹은 조조강직뿐 아니라 류마티스 관절염에서 비롯되는 통증이 많이 완화됐고, 다른 활동성도 개선됐기 때문에 개인적으로는 좋은 결과가 도출됐다고 본다．
이밖에 로토드라는 기존의 DMARD(항류마티스제) 치료에 저용량 MR 프레드니손을 병용할 경우 류마티스관절염 징후와 증상을 신속하게 개선시켰다．(CAPRA-2 임상연구)
Q. 로도트라는 환자들의 Unmet needs(충족되지 않은 치료욕구)까지 개선시켜주나?
그렇다. 로도트라 서방정을 복용하면 Unmet needs가 있는 환자들에게도 매우 효과적일 것이다. 일례로 독일의 환자 사례를 살펴보면, 1~2시간 정도의 조조강직 증상이 로도트라를 복용한 이후 5~10분 이내로 줄어들었다．
조조강직 증상으로 인한 환자들의 삶의 질이 현저하게 떨어진다는 점을 고려할 때 로도트라 서방정의 복용은 류마티스 관절염 환자들의 Unmet needs까지도 충분히 개선시킬 수 있다고 본다.
Q. 로도트라 적응증은 류마티스 관절염의 조조강직에 맞춰져 있는데 다른 나라는 어떤가?
미국에서 로도트라 적응증은 일반적인 스테로이드 제제에 대한 적응증과 비슷하다. 반면 독일과 한국에서는 류마티스 관절염의 조조강직에 대해서 적응증을 갖고 있다.
강조하고 싶은 부분은 프레드니손이라는 성분을 혁신적인 기술이 반영된 신약의 형태로 출시해 스테로이드 제제의 복용량을 감량시킬 수 있다는 점이다. 이전에는 7.5mg의 위험 수위에 달하는 고용량의 스테로이드 제제를 복용했는데, 이제는 5mg까지 저용량으로 낮춰서 스테로이드제제를 안전하게 복용할 수 있다. 스테로이드 제제를 복용해야 하는 류마티스 관절염 환자에게 이러한 치료법은 '혁신'이라고 할 수 있다．
Q. MTX(Methotrexate)와 DMARDs 중 로도트라와 가장 효과적인 조합은?
환자를 치료할 때 MTX가 CRP(C 반응성 단백 시험)나 관절 붓기에 관한 염증을 최소화 시키는 점에는 효과가 있다고 생각한다. 그러나 환자의 실생활에 중요한 조조강직도나 피로도, 통증을 최소화시키는 것에는 효과가 낮다. 그렇기 때문에 병합 치료가 필요하다고 본다． DMARDs는 염증이나 질환의 진행을 최소화하는데 충분하지만 환자의 삶 자체를 개선하는 부분은 충분하지 않다고 생각한다.
Q. 스테로이드제제에 대한 부작용 위험이 있다면 생물학적제제를 선택하는 것이 더 효과적이지 않나?
로도트라는 스테로이드제제이다． 하지만 저용량의 스테로이드제제이기 때문에 크게 걱정을 하지 않아도 된다． 앞서 설명했듯이 스테로이드제제의 부작용은 7.5mg 이상의 고용량으로 처방됐을 때 발생한다.
스테로이드제제는 조조강직을 호소하는 환자들에게 일반적으로 많이 처방이 되는데, 로도트라는 기존 스테로이드제제와 다르게 야간에 약물을 방출하기 때문에 조조강직을 더 효과적으로 개선할 수 있다. 의료진들도 저용량을 사용하기 때문에 부작용에 대한 염려를 하지 않고 있다．
스테로이드제제를 사용하는 이유는 비용 효율성 때문이다. 독일에서 생물학적제제를 처방했을 때 연간 2만 5000유로의 비용이 들어닸다． 그러나 로도트라 서방정을 복용했을 때에는 연간 300유로만 들었다．
Q. 다른 류마티스 관절염 치료제도 어느 시간대에 환자들이 약을 복용하면 가장 효과적인지에 대한 연구를 하고 있는 것으로 알고 있다．
앞으로 시간요법이 매우 중요해질 것으로 보인다. 심혈관 질환뿐 아니라 당뇨병에도 주는 시사점도 많다고 생각한다. 그러나 안타까운 것은 아이디어와 방향성은 있지만 아직 시간요법이 활용되지 않고 있다는 점이다.
시간요법은 가장 어려운 것은 품질관리다. 로도트라 역시 매우 높은 기준의 품질관리 때문에 개발이 쉽지 않았다. 약제에 대한 이러한 품질관리 능력과 생산력이 뒷받침 된다면 다른 질환에서도 시간요법이 충분히 활용할 수 있을 것으로 본다．
Q. 류마티스 관절염의 조조강직 치료는 인식개선이 우선이라는 생각이 든다. 이 부분에 대해서는 국내 의료진에게 어떠한 말을 전해주고 싶나?
한국에서는 의사와 환자가 만나는 시간이 5분 이하라고 들었다. 진료시간이 매우 짧기 때문에 조조강직에 대한 인식을 개선하기 위해서는 데이터 수집이 가장 중요하다고 생각한다. 아이패드를 통해 전자방식으로 환자의 사진 등을 포함한 자료를 사전에 수집하는 것도 방법이라고 할 수 있다.
핀란드에서는 전화를 통해 환자들의 정보를 미리 수집하기도 한다. 독일은 의사와 환자간의 진료 시간이 짧기 때문에, 간호사들 교육을 통해 간호사들이 일정 부분의 분석이나 자료 수집을 담당하고 있다. 사전에 환자들이 자신의 증상에 대해 사진들을 미리 보내 주거나 질문지를 스스로 작성해 보내주기도 한다.
Q. 로도트라는 밤 10시에 복용해야 하는 것으로 알고 있는데, 저녁 8시에 복용했을 때와 저녁 12시에 복용했을 때도 효과가 비슷한가. 또 시간대가 중요하다고 했는데 해외출장 시 시차로 인해 약 복용시간이 달라지는데 어떠한 시간에 맞춰 먹어야 하는가.
한 시간 내외는 큰 차이는 없지만 2~3시간 이상 큰 차이가 있을 경우 효과의 차이가 있다. 해외 출장 시에는 우리의 몸도 현지 시차에 적응하기 때문에 현지 시간에 맞춰서 복용하는 것이 맞다.
