DPP-4 억제제로 세대교체…국내 제약사도 도전장 내밀어
자누비아·가브스·온글라이자·트라젠타에 이어 제미글로 허가

당뇨병 치료제 시장이 최근 DPP-4 억제제들의 잇따른 출시로 세대교체를 하면서 환자들의 치료제 선택 폭을 넓히고 있다．

특히 자누비아·가브스·온글라이자·트라젠타 등 다국적 제약사의 제품이 독점을 하고 있는 당뇨병 치료제 시장에 최근 LG생명과학이 '제미글로'를 식품의약품안전청으로부터 허가를 받아 성공여부에도 귀추가 주목되고 있다．

2006년 이후 당뇨병 치료제 가운데 가장 많은 관심을 받고 있는 것은 단연 DPP-4(인슐린 분비 호르몬인 인크레틴을 분해하는 효소) 억제제다.

혈당조절 효과가 뛰어나면서 저혈당과 체중증가 등 기존 치료제의 부작용과 한계점을 개선해 효과와 안전성을 동시에 잡은 치료제로 알려져 있기 때문이다.

또 지난 6년간 DPP-4 억제제는 조금씩 진화를 하면서 각각 뚜렷한 차별성을 갖기 시작했는데, 앞으로 얼마나 더 진화된 모습을 보여줄 지 기대가 된다．

▶1일 1회 단일 용량으로 복용하는 편의성 증대
당뇨병 환자들의 치료 애환 중 하나는 지속적인 혈당 관리다. 끊임없이 혈당을 체크하고 그에 맞춰 식사와 운동량을 조절해야 한다. 또 상태에 따라 치료제의 용량과 복용횟수 등의 조절도 필요하다．

아울러 다양한 장기에 합병증이 너무 쉽게 발생하는 당뇨 합병증 관리도 큰 짐이었다. 때문에 당뇨병 환자라면 '불편하다'는 생각 혹은 '내가 제대로 잘 복용하고 있는 것이 맞나'하는 의구심을 많이 갖게 했다．

그러나 이렇게 복잡할 수 있는 당뇨 치료에 있어 하루에 한 번 단일용량을 복용하면 되는 치료제가 나오면서 환자는 물론 의료진의 처방에도 편의성을 한층 높여 좋은 반응을 얻고 있다.

1일 1회 복용은 자누비아·온글라이자·트라젠타(1일 1회 단일용량)·가브스(1일 2회 또는 1일 1회)가 모두 공통적으로 가능하며, LG생명과학의 제미글로도 1일 1회 복용 편의성을 갖고 있다．

최근 식약청으로부터 허가를 받은 제미글로는 모든 제2형 당뇨환자에게 식사유무에 관계없이 1일 1회 50mg 단일 용법으로 사용이 가능하며, 단독요법으로 52주까지 우수한 혈당강하 효능을 보였을 뿐 아니라, 메트포르민만으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 환자에게도 메트포르민과 병용요법으로 치료할 때 경쟁제품과 비교해 빠르고 강력한 혈당강하 효능과 췌장 베타세포 기능개선 효능을 나타냈다．

▶신장애 환자에게 모두 사용 가능해져
2형 당뇨병 환자의 67%는 신기능 저하 위험이 있다. 신장은 기능저하가 시작돼 본래 기능을 완전히 소실할 때까지 뚜렷한 자각 증상이 없기 때문에 나빠지기 전부터 주의 깊은 관리가 필요하다.

특히 당뇨약제 외에도 다양한 치료약제들을 동시에 복용하는 당뇨환자들에게는 비록 정상 신기능 상태에서라도 당뇨병 치료제를 선택할 때 신장에 미치는 영향에 대해서도 고려가 반드시 필요하다.

현재 DPP-4 억제제의 경우 복용 후 신장으로 약물이 배설되는 경우가 많아(자누비아 87%, 가브스 85%, 온글라이자 75%) 당뇨병 환자의 신장 기능이 좋지 않은 경우 약물 용량을 줄이거나 혹은 약물 복용을 중단해야 하는 경우가 대부분이다.

하지만 트라젠타는 다른 DPP-4 억제제와는 달리 간에서 대사를 거치지 않은 상태로 담즙과 위장관을 통해 배출되기 때문에 신기능·간기능에 대한 별도의 모니터링을 해야하는 번거로움을 없앴다. 이는 트라젠타만의 강점 가운데 하나이다．

그렇다고 트라젠타만 신·간기능에 대한 부담이 적은 것은 아니다． 온글라이자는 2．5㎎, 5㎎가 있는데, 이 적은 복용량은 간, 신장기능 저하 환자나 고령자의 약물대사 장애를 최소화시켜준다． 온글라이자는 최근 발표된 논문에서 신장질환 환자에게도 혈당조절에 효과가 있으며, 부작용 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타나 다른 약물과의 차이점을 보였다．

가브스도 지난해 중증의 신기능 장애를 동반하고 있는 제2형 당뇨병 환자에서 우수한 내약성 효과를 입증했다． 가브스는 신기능 장애 환자에서 기존 당뇨병 치료제에 가브스를 병용 투여했을 때 가브스 50㎎ 한 알로 우수한 혈당 조절 효과를 보였다는 연구결과를 유럽당뇨병학회에서 발표했다．

가장 많은 적응증을 갖고 있는 자누비아도 당뇨병과 만성신장질환을 동시에 앓고 있는 환자들에게 사용한 결과 혈당이 위험할 정도로 낮아지는 저혈당이 생길 가능성이 낮은 것으로 나타났다． 하지만 자누비아는 다른 약들에 비해 강력한 느낌을 주지는 못하고 있다． 그만큼 다른 약들이 신장애를 앓고 있는 환자에서 더 좋은 효과를 보여주고 있기 때문이다．

▶적은 용량으로 강력하게 DPP-4 효소 억제
적은 용량으로 강력한 DPP-4 효소를 억제하는 것은 의료진은 물론 환자들에게 반가운 소식이다．

DPP-4 약제들간의 차이는 있지만 자누비아는 50㎎, 100㎎의 두 가지 용량이 있고, 가브스는 50㎎ 하나밖에 없다． 이러한 가운데 온글라이자(2．5㎎도 있음)와 트라젠타는 5㎎을 보유하고 있는데, 이 적은 용량으로 강력한 효과를 보고 있다．

간, 신장기능 저하 환자나 고령자는 약물대사에 장애가 있을 수 있기 때문에 가급적 소량을 투여할 수밖에 없다． 소량을 사용하면 치료 이점과 관련이 없는 부작용을 줄일 수 있기 때문이다． 이런 측면에서는 2．5㎎, 5㎎을 갖고 있는 온글라이자가 돋보인다．

온글라이자는 적은 용량으로 혈당조절이 가능한데, 이 적은 용량이 부작용을 감소시켜주다보니 메트포르민과 병용 투여도 많이 권장되고 있다．

트라젠타는 다른 DPP-4 억제제와 달리 펩타이드 구조가 아닌 잔틴이라는 구조를 기본으로 한다. 잔틴이라는 구조는 DPP-4 효소에 단단하게 고정돼 아주 적은 양으로도 강력하게 작용을 한다.

실제로 트라젠타·자누비아·온글라이자·가브스를 대상으로 '과연 얼마나 적은 양으로 강력한 DPP-4 억제 효과가 있는지'를 직접 비교를 했는데, 똑같이 50% 활성을 억제하기 위해 트라젠타는 5mg 단 1개가 필요했다． 반면, 다른 약들은 적게는 10개부터 많게는 60개까지 더 많은 용량이 필요한 것을 확인할 수 있었다.

이처럼 트라젠타는 잔틴이라는 한층 진화된 화학적 구조를 갖고 있어 5mg이라는 적은 용량으로도 DPP-4만을 선택적으로, 효과적으로 억제하는 효과를 발휘하고 있다．

적은 양으로 큰 효과를 보고 있는 온글라이자와 트라젠타에 비해 자누비아와 가브스는 '용량'에서는 조금 밀리는 모습이다．

▶당뇨합병증, 특히 심혈관계 질환 예방이 중요
당뇨병 환자는 일반인에 비해 뇌졸중 및 심장마비가 발생할 확률이 4배까지 높으며, 제2형 당뇨병 환자의 약 50%가 심혈관계 질환으로 사망하고 있는 것으로 알려져 있다．

또 일부 당뇨병 치료제가 심혈관계 질환과 관련된 부작용을 일으킬 수 있다는 내용이 보도되면서, DPP-4 억제제의 심혈관계 위험 감소 효과에 대해 관심이 높아지고 있다．

먼저 온글라이자는 심혈관계 부작용과 관련해 치료 이점이 있다는 것을 증명하기 위한 5년간의 심혈관 연구를 하고 있다． 최종 결과가 나와야 정확히 알 수 있지만, 현재까지 진행된 연구결과를 보면 심혈관 부작용과 관련된 영향을 없는 것으로 나타났다．

다음으로 트라젠타는 최근 권위 있는 의학저널인 <Lancet>지에 다른 당뇨 치료제 (설포닐우레아)와 대등한 혈당 강하 효과를 보이면서 심장 질환으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중, 불안전형 협심증 네 가지 주요 심혈관 질환에 대한 복합 변수에 대해 통계적으로 유의하게 감소시켰다는 결과를 발표했다．

이 연구 결과와 기존 임상에서 나왔던 심혈관 질환에 대한 긍정적인 결과들에 근거해 현재 심혈관계 질환 위험 감소 효과에 대한 장기적 대규모 3상 임상시험인 CAROLINA 연구를 진행하고 있다.

이 연구는 다른 DPP-4 억제제들의 심혈관 질환 임상과는 달리 심혈관계 질환 고 위험군 당뇨병 환자를 대상으로 위약이 아닌 활성대조군인 설포닐우레아 복용군과 심혈관계 보호효과를 직접 비교하는 것이어서 이목이 집중되고 있다. 이 연구결과가 발표되면 DPP-4 억제제에 대해 기대했던 심혈관계 보호 효과에 대한 확실한 믿음을 줄 수 있을 것으로 보인다．

반면, 가장 다양한 적응증을 보유하고 있는 자누비아는 현재 국내에서 가장 사랑받고 있는 당뇨약이기는 하지만 심혈관계 질환 예방과 관련해서는 트라젠타에 밀리는 모습이다． 이는 가브스도 마찬가지다．

▶DPP-4 억제제 출시 3년만에 62% 성장
제2형 당뇨병 치료의 1차 선택제인 메트포르민은 매출이 정체하고 있고, 다른 계열의 당뇨병 치료제는 마이너스 성장을 기록하고 있다．

특히 글리타존계열은 안전성 문제로 매출이 급감하고 있지만, DPP-4 억제제는 출시 3년 만에 연평균 62%씩 빠르게 성장하면서 기존 다른 계열의 약들을 대체하고 있다．

DPP-4 억제제는 국내에서 2011년 830억원이 판매됐으며, 2008년 국내에 도입된 이후 3년만에 경구용 당뇨병치료제 시장의 약 28%를 차지하고 있다． 이러한 성장세를 보면 앞으로 매년 20%의 성장이 예상된다．

DPP-4 억제제가 비용이 비싸지만 많은 사랑을 받을 수 있게 된 것은 부작용이 적으면서 효과는 좋기 때문이다． 앞으로 더 많은 효과를 보여주기 위한 연구도 진행되고 있으며, 앞으로 2∼3개의 DPP-4 억제제도 곧 출시될 예정이어서 환자들에게는 희소식이 아닐 수 없다．

이러한 가운데 LG생명과학이 개발한 제미글로는 국내외 임상 결과 혈당조절 효능이 기존의 제품들과 비교해 견줄만한 것으로 나타나 기대를 모으고 있다．

최성희 서울의대 교수(분당서울대병원 내분비내과)는 "DPP-4 억제제가 주목받고 있는 이유는 기존 당뇨병 치료제에 비해 혈당이 높을 때 주로 작용해 심각한 저혈당이 적고, 인슐린 분비도 적정량으로 조절해 체중 증가가 적은 것으로 나타나 비교적 안전하게 사용할 수 있는 치료제이기 때문"이라고 말했다．

또 "가장 최근에 출시된 트라젠타의 경우 기존 치료제와 달리 신장으로 거의 배설되지 않는다는 장점이 있어 신기능이 떨어져 있는 환자에서 특별한 용량 조절 없이 사용할 수 있다는 안전성이 특히 주목을 받고 있다"고 덧붙였다．

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