기존 제제의 효과 재조명 하거나 새로운 약물의 기능 입증 시도 주목
2011년에는 유럽심장학회(ESC), 미국심장협회(AHA)를 비롯한 세계적인 학회를 통해 심혈관 분야의 다양한 약물의 가능성에 대한 논의가 그 어느 때보다 활발하게 이뤄졌다．
특히 이상지질혈증 치료제 분야에서는 기존 제제의 효과를 재조명 하거나 새로운 약물의 기능을 입증하고자 하는 적극적인 시도들이 이루어져 많은 주목을 받았다.
주요 심장학회를 통해 다양한 임상결과 발표
올해 8월, 프랑스 파리에서 열린 유럽심장학회 2011 연례회의에서는 아토르바스타틴(리피토)의 획기적인 심혈관계사건발생 감소 효과를 확인했던 랜드마크 임상 ASCOT-LLA(2003)의 11년 추적 연구결과가 발표됐다．
ASCOT-LLA는 스타틴이 LDL콜레스테롤을 비롯한 지질 프로파일을 크게 개선함과 동시에 심근경색·관상동맥심질환 등의 심혈관계사건을 30%이상 감소시킬 수 있음을 입증 한 바 있다.
이 후속연구는 11년에 걸친 장기추적을 통해 고혈압 환자가 초기부터 아토르바스타틴(리피토·화이자)으로 지질을 개선할 경우 스타틴 치료를 늦게 시작한 사람에 비해 심근경색·관상동맥질환·사망 등의 사건 발생이 의미 있게 줄어듦을 보여줬다．
이에 초기의 적극적인 치료 혜택이 장기적으로 유지돼 사망이나 사건 발생을 감소시켜주는 'legacy effect'가 발휘 된 것으로 볼 수 있다는 분석이 더해졌다.
그동안 안전성에 대한 우려로 심혈관 치료 전면에 등장하지 못했던 CETP 저해제의 약효검증도 이어졌다. Dal-VESSEL연구(2상임상)는 관상동맥질환 등 고위험군 환자 중 HDL 콜레스테롤이 50mg/dL 이하로 낮은 476명을 대상으로 36주간 기존치료에 추가로 달세트라핍600mg(로슈) 또는 위약을 투여 해 12주 후 상완동맥 혈류중재 확장반응(FMD) 변화와 함께 4주차 약물복용 후 24시간 내 급격한 혈압변화가 있는지 관찰했다．
연구 결과 FMD나 혈압, 내분비기능, 산화스트레스 등 신체변화상의 안정성이 확인됐고, CETP의 활동이 56%감소, HDL-C가 31% 증가 하는 등 유망한 데이터를 보였다.
올해 11월에 열린 미국심장협회 연례 학술대회에서도 주목할 만한 임상이 발표됐다. 그 중 고지혈증 치료의 '본류로'으로 자리잡은 스타틴의 아성에 도전하는 CETP 억제제인 에바세트라핍(릴리)의 3상 연구결과는 앞서 안전성을 입증한 달세트라핍과 DEFINE연구로 HDL-C를 140%까지 높여 주목 받은 아나세트라핍(머크)에 이어 CETP저해제의 가능성에 무게를 실어줬다.
에바세트라핍은 특히 스타틴과 병용 투여했을 때 이상반응 없이 위약대비 저밀도 콜레스테롤(LDL-C)을 40%이상 감소, 고밀도 콜레스테롤(HDL-C) 수치를 80%이상 증가시키는 것으로 나타나 긍정적인 평가를 받았다.
이제 막 안전성과 약효에 대한 확인을 마친 CETP 저해제들은 현재 진행중인 REVEAL(아나세트라핍), dal-OUTCOMES(달세트라핍) 등의 연구를 통해 'outcome' 개선에 대한 효과를 검증 할 예정이다.
2011 AHA 연례회의, 실패한 연구발표 쏟아져
반면 이번 미국심장협회 연례회의에서는 유례없이 많은 연구팀들이 목표를 달성하지 못한 채 결과발표에 나서기도 했다.
ADOPT, PALLAS, AIM-high, SATURN, TRACER 등을 포함 한 다수의 연구가 1차 종료점 상의 유의성을 입증하는 데 실패했기 때문이다．
이 중 이상지질치료분야의 두 임상(AIM-high, SATURN)은 대담한 목표설정과 약물간 직접대결로 빅 이슈가 됐으나 추가적인 연구 및 논의 여지를 남긴 채 마무리 됐다．
CETP 저해제와 더불어, 스타틴 연구의 주요 이슈 키워드 중 하나인 병용투여에 대한 또 다른 연구의 대상은 56년의 역사를 가진 이상지질혈증 치료제 나이아신(B군 비타민의 하나)이었다.
나이아신 병용을 통한 HDL콜레스테롤 조절이 스타틴을 통한 LDL콜레스테롤 감소 이후에도 잔존하는 심혈관 위험을 크게 개선시켜 준다는 가정하에 시작 된 AIM-HIGH 연구는 관상동맥질환으로 인한 사망, 급성관상동맥증후군으로 인한 입원, 허혈성 뇌졸중 등 심혈관 사건의 복합 빈도를 25%까지 감소시킨다는 일차 종료점을 달성하지 못하고 진행이 중단됐다．
고지혈증치료 분야의 블록버스터약물 리피토(아토르바스타틴)와 크레스토(로수바스타틴·아스트라제네카)의 'head-to-head' 대결로 가장 많은 관심을 모았던 혈관초음파(IVUS) 연구인 SATURN의 경우에도 TAV(총플라크 크기)감소나 LDL감소와 같은 2차 종료점 상의 일부 성과에도 불구하고, 1차 종료점으로 설정된 PAV(평균플라크크기)감소에서 유의한 차이를 보여주지 못함으로써 로수바스타틴의 우위를 입증하고자 했던 목표 달성에 실패했다.
이 연구의 발표 심포지엄에 토론자로 참석 한 Darwin Labarthe 박사는 "이 연구를 통해 두 약제간 임상적 혜택의 차이를 말하기는 어렵다"고 밝혔다．
지난해 유럽신장학회를 통해 발표된 PLANET(두 스타틴이 단백뇨 및 신장질환이 미치는 영향을 비교) 연구에서도 로수바스타틴보다 아토르바스타틴의 단백뇨 감소 효과가 더 높게 나왔는데, 로수바스타틴으로서는 이번 SATURN연구를 통해 적응증을 보유한 분야인 죽상동맥경화 진행부분에서 유의한 차이를 보여줄 수 있을 것이라 기대했으나 결과적으로 무승부에 그치고 말았다.
최종 플라크변화 측정에 있어 초기대상자의 25%가 제외된 과정상의 문제나, 일선 임상의들에게 실질적인 고려사항이 될 만한 심혈관계사건 발생률 등이 연구목표에 포함되지 않았다는 점도 한계로 지적됐다．
잔존 위험 감소 위한 스타틴과의 병용투여 효과검증 본격화 될 것
올 한해 이상지질치료분야는 그동안 안전성 문제가 제기됐던 신계열 약물들의 도전과 시장을 선점한 제제들의 영역확대 대결로 요약된다.
스타틴간의 직접 비교 연구를 비롯해, CETP 저해제, 피브레이트, 나이아신 등 다양한 약물의 안전성과 효능, 사건감소율 등을 확인하는 연구들이 발표 됨에 따라 앞으로 약물간의 경쟁이 한 층 더해질 것임을 예고하기도 했다.
최근 이상지질치료분야에서 가장 활발하게 이루어지고 있는 논의는 스타틴 치료로 LDL-C이 안정적으로 관리되고 있는 환자들에게 여전히 남아있는 심혈관 위험을 어떻게 개선할 것인가에 모아져 있다. 많은 연구자들은 피브레이트의 중성지방 감소효과나 CETP저해제, 나이아신등의 HDL-C 상승능력에 주목하고 있다.
그러나 현재까지 개별적인 지질프로파일 개선 효과 외에 임상적인 혜택에 대한 입증은 답보상태에 있어 이들이 스타틴을 뛰어 넘을 수 있는 병용·단독 제제로서 영향력을 넓힐 수 있을지는 좀더 지켜봐야 할 것으로 보인다.
