mPFS 렉라자 병용(23.7) vs 타그리소(16.6)·렉라자(18.5개월)
조병철 교수 "더 중요한 건 OS·PFS2…긍정적 신호"

"렉라자+리브리반트를 쓰건, 타그리소+화학항암요법을 쓰건, 독성을 감내하는 환자들이 원하는 것은 '내가 정말로 오래 살수있느냐(OS)'다"

조병철 연세의대 교수(연세암병원 폐암센터장 혈액종양내과)는 23일 스페인 마드리드에서 유럽종양학회(ESMO)에서 폭발적 관심을 모은 MARIPOSA 데이터를 공개했다. 발표장에는 렉라자 세계 판권을 보유한 얀센 관계자들과 더불어 렉라자를 입양(?)보낸 조욱제 유한양행 대표 등 유한 임원들이 참석했다.

MARIPOSA는 유한양행 렉라자(레이저티닙)와 얀센의 리브리반트(성분명 아미반타맙) 병용요법 1차 치료 3상 임상연구. 렉라자+리브리반트 병용은 아스트라제네카의 타그리소(성분명 오시머티닙)보다 질병 진행과 사망위험을 30% 낮춘 것으로 나타났다.

해당 결과는 ESMO 엠바고가 깨지면서 학회 이전에 일부 데이터가 공개돼 조금은 '김이 샜다'는 평가도 나왔다. 

하지만 정식 발표에서 초록에 포함되지 않았던 PFS2(2차 무진행 생존기간) 데이터와 OS에 대한 전망, 구체적인 이상반응 데이터 등이 포함되면서 향후 임상에 대한 기대감을 높였다.

렉라자와 타그리소는 EGFR 돌연변이 비소세포폐암 3세대 TKI 치료제다.

세계 시장에서 1차 치료제로서 먼저 자리잡은 것은 타그리소. 렉라자는 엑손 20을 타겟하는 리브리반트와의 병용요법을 통해, EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료제로서의 세계진출을 노리고 있다.

해당 연구는 특히 국내 신약의 세계 진출에 대한 기대가 담기면서 더욱 뜨거운 관심을 끌었다.

MARIPOSA는 렉라자+리브리반트 병용요법, 타그리소 단독요법, 렉라자 단독요법 3가지로 진행했다. 프라이머리 앤드포인트는 레이저티닙+렉라자 vs 오시머티닙 PFS. 전체생존률(OS)는 두번째 앤드포인트다.

결과적으로 렉라자+리브리반트를 병용 투여한 429명의 환자에서 타그리소 단독요법 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 30% 감소시켰다(HR 0.70, 95% CI 0.58-0.85, p<0.001)

렉라자+리브리반트 병용 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 23.7개월(95% CI, 19.1-27.7)이었다. 타그리소 단독요법 mPFS 16.6개월(95% CI 14.8-18.5)보다 7.1개월 연장시킨 결과다. 

발표자는 여기에 더해 '렉라자 단독요법'의 임상적 의의를 함께 짚었다. 렉라자 단독요법의 mPFS는 18.5개월(95% CI 14.8-20.1)로 나타났다. 타그리소와의 직접 비교는 아니지만 하나의 임상연구 안에서 나온 데이터라는 점에 초점을 둔 것이다.

객관적 반응률(ORR)은 렉라자+리브리반트 병용과 오시머티닙이 각각 86%와 85%로 비슷했다. 하지만 렉라자 병용에서 확인된 반응 기간 중앙값은 25.8개월(95% CI 20.1-추정 불가), 오시머티닙은 16.8개월(95% CI 14.8-18.5)로 렉라자 병용이 9개월 더 길었다.

중간 OS와 PFS2 데이터에 대해 긍정적 전망도 나왔다.

중간 OS 분석에서 렉라자+리브리반트 병용은 타그리소보다 유리한 경향을 나타냈다(HR 0.80, 95% CI 0.61-1.05, p=0.11)．

PFS2(2차 무진행 생존기간)에서는 렉라자 병용이 타그리소 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 25% 낮춘 것으로 나타났다(HR 0. 75, 95% CI 0.58-0.98, p=0.03)

EGFR 및 MET 관련 이상반응(AE) 발생률은 타그리소 단독보다 렉라자 병용이 더 높게 나왔다. 모든 약제 투여를 중단하게 하는 치료 관련 이상반응(TRAE)는 렉라자 병용 치료환자의 10%, 타그리고 단독 치료환자의 3%에서 발생했다.

정맥혈전색전증(VTE)은 렉라자 병용 치료군 환자의 37%, 타그리소 단독군의 9%에서 발생했다. 연구자들은 렉라자+리브리반트 임상에서 치료 첫 4개월간의 항응고요법을 권고하고 있다고 덧붙였다.

조피아 피오트로브스카 하버드의대 교수(매사추세츠 종합병원, 보스턴)는 "두 약물의 독성 증가와 격주로 투여해야 하는 아미반타맙 정맥주사 요법에 경구 요법을 추가해야 하는 현실적인 문제를 고려해야 한다"면서도 "현재 표준 치료보다 임상적으로 유의미한 PFS 개선을 보여줬다"고 평가했다.

해당 연구는 환자1074명을 대상으로 했으며 2:2:1 비율로 무작위 배정했다. 평균 연령은 63세로, 여성이 62%, 아시아인은 58%였다. 또 41%는 뇌전이 병력이 있었다.

마리포사 연구, 결국 중요한 것은 OS! "차기 치료에 영향을 주면 안 돼"

조병철 교수는 발표 후 진행한 인터뷰를 통해 "마리포사 연구의 주요 두번째 앤드포인트는 결국 전체 생존률(OS)이다. PFS만을 위한다면 1100명의 환자 규모를 등록할 필요가 없었다"며 "환자들이 독성을 감내하면서도 진정으로 원하는 것은 '내가 정말 오래살 수 있는가' 여부"라고 강조했다.

아직 MARIPOSA의 OS는 성숙하지 않은 상태. 하지만 25%의 maturity에도 불구, HR이 0.80을 기록해 통계적으로 유의하다고 봤다.

조병철 교수는 "EGFR 돌연변이 비소세포폐암 환자는 다양한 후속치료를 하게 된다. OS와 함께 PFS2가 강조되는 이유다. 후속치료를 받는데 큰 문제를 줘선 안된다"며 "병용을 했을 때, 후속치료를 받는 데 크게 문제가 없었다. 환자에게 큰 데미지를 줄 정도의 문제는 없었다는 의미"라고 정리했다.

반응률(ORR)이 비슷하게 나온 부부에 대해서는 "반응률 그 자체는 렉라자건, 타그리소건 이레사건 다 70∼80% 초반이다. 100%가 될 수 없다. 이는 이미 단독 요법만으로도 천장 효과가 왔다는 의미"라면서 "ORR이 유사한 수치를 보였지만 완전관해가 많이 늘었다"고 초점을 뒀다.

독성과 관련해서는 "모든 약제 투여를 중단한 비율이 10%에 불과했다. 보통 종양학에서 중단비율이 10% 미만이면 수용가능하다고 한다"며 "반면 타그리소+항암화학치료의 경우 40%가 화학치료를 중단했다. 타그리소 단독 대비 두배의 환자가 그만 뒀다는 것"이라고 비교했다.

더불어 "피부발진 등은 생명에 위협을 주는 부작용이 아니다"라며 "힘든 관리가 아니고, 귀찮은 관리라고 할 수 있다. 추가처방이나 컴플레인 등 때문이지 관리할 수 있는 부분"이라고 덧붙였다.

조병철 교수는 "파이널 OS 기준인 55% 성숙도는 내년 후반, 내후년 초로 예상된다"며 "그래프의 커브를 유심히 봐야 한다. 26개월 커비가 점점 벌어지느냐, 수렴하는지를 잘 봐야 한다. 현재 모양은 벌어지고 있다. 이는 OS 베네핏을 가늠할 수 있는 척도"라고 재차 강조했다.