대사질환 유발 핵수용체 이용 난치성 염증질환 치료 증명 첫 사례
조은경 교수팀, "난치염증성질환 치료제 개발에 중요한 근거 제공"

국내 연구진이 단백질(고아 핵수용체 SHP)의 발현을 조절해 통풍이나 급성신부전증과 같은 난치성 염증질환을 치료할 수 있는 가능성을 열었다.

충남대 조은경 교수(의학전문대학원 미생물학교실)가 주도하고 한양대 양철수, 건양대 김좌진 교수가 참여한 이번 연구는 미래창조과학부가 추진하는 기초연구사업(선도연구센터지원)의 지원으로 수행됐고, 세계적인 생명과학분야 권위지 <Nature>의 자매지인 <Nature Communications> 2월 6일자에 게재됐다.

그동안 SHP는 주로 핵 속에서 유전자의 발현을 억제하고 다양한 대사경로에 관여해 대사질환을 일으킨다고 알려져 있을 뿐, 자가면역이나 난치성 염증질환에서의 역할은 거의 연구되지 않았다.

연구팀은 SHP가 결핍되면 염증지수가 높아져 사망에 이를 수 있지만, 이를 보충하면 정상으로 회복되고 생존율도 높일 수 있음을 밝혔다.

연구결과 SHP가 결핍된 생쥐에게 통풍유발물질을 투여하면 염증지수가 2배가량 높아졌지만, SHP를 보충하면 곧 정상으로 회복됐다.

또 SHP가 결핍된 생쥐는 급성신부전이 일어나 72시간 내 모두(100%) 사망했지만, SHP를 보충하면 염증이 효과적으로 억제돼 90% 이상의 생존율을 보였다.

이밖에 연구팀은 SHP가 세포 속의 다단백 염증복합체(인플라마솜)를 구성하는 단백질(날프 3)과 직접 결합해 인플라마솜의 활성을 조절해 염증을 효과적으로 억제함을 알아냈다.

통풍 및 급성신부전과 밀접한 관련이 있는 날프3은 일반적으로 ASC와 결합해 염증을 일으키지만, SHP가 많아지면 ASC 대신 SHP와 경쟁적으로 결합해 염증을 효과적으로 억제했다.

즉, SHP가 결핍된 생쥐는 급성신부전 혹은 통풍 등 자가면역손상에 매우 취약했으며 과도한 염증지수와 사망률을 나타냈다. 또 세포 내 SHP를 보충시키는 약제를 투여하면 면역 염증 반응이 유의하게 감소됐다.

조 교수에 따르면 신체 내의 다양한 면역시스템은 병원성 미생물감염에 대해 강력한 방어기전을 제공하고 있지만, 내인성 손상분자에 의해 과도하게 자극되는 염증복합체의 면역 활성은 오히려 신체내의 장기의 손상 및 쇼크에 의한 사망을 유도할 수 있다.

최근 면역학 분야에 인플라마솜의 개념이 밝혀지면서 날프3 인플라마솜과 연관된 자가면역, 난치염증성질환에 대한 치료제 개발 연구가 시급한 상황이다.

조은경 교수는 "이번 연구는 SHP를 이용해 난치성 염증질환을 치료할 수 있음을 증명한 첫 사례로 SHP를 타깃으로 하는 치료제 개발에 중요한 과학적 근거를 제공했다"고 연구의의를 말했다.
 

<용어설명> * 고아 핵수용체 핵수용체는 생명현상을 조절하고 질병의 발생과 진행 등에 중요한 역할을 하는 단백질로 알려짐. 그 중 고아 핵수용체는 아직까지 정확히 밝혀지지 않은 핵수용체를 말함. * SHP(Small Heterodimer Partner) 변형된 고아 핵수용체로 간, 췌장, 심장 등에서 주로 발현되며, 다양한 유전자의 기능을 억제하는 핵 속의 억제인자임. * 인플라마솜(inflammasome) 선천성 면역시스템의 활성화에 관여하는 단백질 염증복합체로서, 염증과 면역의 핵심 중재자 역할을 담당함. * ASC 날프3 인플라마솜 형성에서 날프3을 연결하는 교량 역할을 하는 단백질.