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[Joumal Review] 심방세동 환자에서 다비가트란 요법에 관한 장기간 다기관 관찰 연구, RELY-ABLE 결과 고찰
[Joumal Review] 심방세동 환자에서 다비가트란 요법에 관한 장기간 다기관 관찰 연구, RELY-ABLE 결과 고찰
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  • 승인 2014.01.13 10:49
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심방세동(AF: Atrial Fibrillation)은 혈전 발생 위험을 높이고, 가장 흔히 발생하는 뇌졸중 유형인 허혈성 뇌졸중의 발생 위험을 높일 가능성이 큰 질환이다.

항응고제는 혈소판 작용이나 혈액의 응고를 억제해 심방세동 환자의 뇌졸중 발생 위험도를 감소시켜준다.

와파린과 같은 비타민 K길항제가 효과적인 항응고제로 알려져 왔지만, 치료역(Therapeutic area)이 좁고, 환자에 따라 약물 효과의 가변성이 높아 모니터링이 필요하며, 출혈이 발생할 우려가 있어 사용에 많은 제한이 있어왔다.

다비가트란 에텍실레이트(제품명: 프라닥사)는 심방세동(AF) 환자의 뇌졸중 예방에 있어 와파린 이후 약 60여년 만에 전세계적으로 출시된 최초의 경구용 항응고제다.

▲ 남기병(울산의대 교수 서울아산병원 심장내과)

다비가트란의 두 가지 고정용량(110mg 1일 2회 요법/ 150mg 1일 2회 요법)과 오픈 라벨 와파린을 비교한 대규모의 중추적 임상인 RE-LY 연구에서, 다비가트란 150mg 1일 2회 요법은 뇌졸중이나 전신색전증을 예방하는 데 있어서 와파린에 비해 우월하다는 결과를 얻었으며, 110mg 1일 2회 요법은 비열등함을 입증했다.

특히 다비가트란 150mg 1일 2회 요법은 와파린 대비 허혈성 뇌졸중의 발생 위험을 25% 감소시킨 것으로 나타났다. 또한 두 용량 모두 출혈성 뇌졸중 발생률을 크게 감소시켜주었고 와파린에 비해 다비가트란 110mg 1일 2회 요법에서는 주요출혈 발생률이 유의하게 감소됐다.

이런 결과로 전세계 100여 개국에서 AF 환자들에 대해 다비가트란이 승인을 받게 됐다. 다비가트란은 와파린에 비해 약물 간 상호작용이 거의 없고, 치료 범위가 비교적 넓으며, 항응고 작용 모니터링이 필요하지 않다는 이점도 가지고 있다.

RE-LY 연구에서 평균 추적관찰 기간은 2년, 최대 기간은 3년이었다. 추적 관찰 기간 동안, 다비가트란 에텍실레이트 두 가지 용량 모두 심방세동 환자들에서 뇌졸중이나 전신색전증 예방에 효과적이고 안전한 것으로 나타났다.

이에 대해 RE-LY 연구를 완료한 환자 중 다비가트란을 투여 받는 환자들을 대상으로 추적 관찰 기간을 28개월 더 연장한 '심방세동 환자에서 다비가트란 요법에 관한 장기간 다기관 관찰 연구(RELY-ABLE: Long Term Multi-center Extension of Dabigatran Treatment in Patients with Atrial Fibrillation)'가 2013년 6월, 미국심장학회 저널인 <Circulation>지에 게재됐다.

RELY-ABLE 연구는 심방세동 환자의 뇌졸중 예방 관리에 있어 와파린 이후 지금까지 가장 많이 사용되고 있는 경구용 항응고제인 다비가트란 에텍실레이트의 장기간의 임상적 혜택 및 안전성에 대해 살펴본 연구라는 점에서 의미가 있다. 연구의 주요내용과 임상적 의의를 살펴보도록 하겠다.

신규 경구용 항응고제 요법 최초, 최장기간 분석 연구인 RELY-ABLE

분석 대상 환자는 RE-LY 연구에 참여하여 이중 맹검화된 다비가트란 군에 무작위 배정됐고 RE-LY 연구 최종 단계까지 도달했다면 RELY-ABLE 대상에 적합한 것으로 분류됐다. RE-LY 연구에서 와파린 군에 무작위배정 되었던 환자들은 RELY-ABLE 연구 대상에 포함되지 않았다.

이로써 총 5,851명의 환자들이 연장 연구인 RELY-ABLE에 참여했으며, 등록된 환자들은 RE-LY 연구 기간 동안 투여 받았던 것과 동일한 용량의 다비가트란을 최대 28개월간(추적 관찰 기간 중간값 2.3년) 이중맹검 방식으로 계속 투여 받았다.

연구에 참여한 환자들의 평균 치료기간은 4.3년이었으며, 일부는 최대 5.5년간 치료하며 추적 관찰을 받았다.

RELY-ABLE 연구의 결과변수는 RE-LY와 동일했다. 즉, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중·전신색전증·심근경색·폐색전증·혈관계 질환으로 인한 사망·총 사망률이 변수로 작용했다. 안전성 결과변수는 주요 출혈·생명을 위협하는 출혈·소출혈·전체 출혈·심부정맥 혈전증이었다.

Net clinical benefit은 뇌졸중·전신색전증·심근경색·폐색전증·사망 혹은 주요 출혈의 종합으로 정의됐다. 주요출혈(Major bleeding)은 헤모글로빈 수치가 20g/L 이하로 감소하거나, 2unit 이상의 혈액을 수혈했거나, 또는 중요 기관 또는 부위의 증상을 동반한 출혈이 발생하는 상태로 정의되었다.

주요출혈 중 치명적이거나, 증상을 동반한 출혈, 두개 내 출혈, 헤모글로빈 수치가 50g/L 이하로 감소하는 출혈, 4units 이상의 수혈이 필요한 출혈, 정맥주사용 강심제가 필요하거나 외과적 중재술이 필요한 저혈압을 유발하는 출혈 중 한 가지라도 충족하면 생명을 위협하는 출혈로 분류됐다.

소출혈은 주요출혈에 대한 기준을 충족하지 않는 다른 임상적 출혈로 정의됐다.

다비가트란, 4년 이상 장기간 치료효과 및 안전성 보여

RE-LY 연구 이후, 추가 2.3년의 치료 기간 동안 다비가트란 110mg 및 150mg 1일 2회 치료 요법에서 나타난 주요 임상적 사건의 발생률은 RE-LY에서 관찰된 결과와 유사했다. RELY-ABLE의 관찰기간 동안 새롭게 관찰된 안전성 관련 결과는 없었다.

RELY-ABLE 연구의 주요 결과를 세부적으로 살펴보면, 뇌졸중 또는 전신색전증의 연간 발생 비율이 다비가트란 150mg 1일 2회 및 110mg 1일 2회 요법에서 각각 1.46%/y(100환자년수의 추적관찰기간 당 발생률) 및 1.60%/y으로 나타났다(HR, 0.91; 95% CI, 0.69-1.20). 허혈성 뇌졸중의 연간 발생률(원인이 불분명한 뇌졸중 포함) 은 다비가트란 150mg 및 110 mg 요법에서 각각 1.15%/y 및 1.24%/y였다(HR, 0.92; 95% CI, 0.67-1.27).

출혈성 뇌졸중의 연간 발생률은 2개 치료군 간에 비슷했고 다비가트란 150mg 및 110mg 요법에서 각각 0.13%/y 및 0.14%/y로, 전반적으로 다비가트란 150mg 군에서 뇌졸중 및 전신색전증 발생비율이 더 낮게 관찰됐다.

심근경색의 연간 발생률도 0.69%/y 및 0.72%/y로 두 용량 간에 비슷한 수치를 나타냈다. 주요출혈의 연간 발생률은 다비가트란150mg 및 110mg 1일 2회 요법 시에 각각 3.74%/y 및 2.99%/y였다(HR, 1.26; 95% CI, 1.04-1.53). 위장관계 주요출혈의 연간 발생률은 치료군 간에 비슷해 다비가트란150mg 및 110mg 요법 시 각각 1.54%/y 및 1.56%/y였다.

사망률도 다비가트란 두 용량 간에 비슷한 것으로 나타났고(110mg 및 150mg 투여 시 각각3.10%/y 및 3.02%/y) 위험비(HR)는 1에 아주 가까웠다 (HR=0.97) <표 1> RELY-ABLE 통해 나타난 다비가트란 에텍실레이트 요법의 장기간 치료성적(%/y: 100 환자년수의 추적관찰기간 당 발생률)

  150mg
n(%/y)
110mg
n(%/y)
위험비(HR)
(150mg vs 110mg)
95%
신뢰구간
뇌졸중 혹은 전신색전증 93(1.46) 102(1.60) 0.91 0.69-1.20
모든 뇌졸중 79(1.24) 88(1.38) 0.89 0.66-1.21
허혈성 혹은 원인불명의 뇌졸중 73(1.15) 79(1.24) 0.92 0.67-1.27
출혈성 뇌졸중 8(0.13) 9(0.14) 0.89 0.34-2.30
장애를 초래하지 않는 뇌졸중
(변형된 Rankin 점수 0-2)
36(0.57) 49(0.77) 0.73 0.48-1.13
장애를 초래하는 혹은 치명적 뇌졸중
(변형된 Rankin 점수 3-5)
40(0.63) 39(0.61) 1.03 0.66-1.59
심근경색 44(0.69) 46(0.72) 0.96 0.63-1.45
폐색전증 8(0.13) 7(0.11) 1.14 0.41-3.15
심혈관계 원인에 의한 입원 634(9.96) 619(9.74) 1.03 0.92-1.15
모든 원인에 의한 입원 1204(18.9) 1170(18.4) 1.04 0.96-1.12

<그림 1>.

▲ <그림 1> RELY-ABLE 통해 나타난 다비가트란 에텍실레이트의 뇌졸중 및 전신색전증 발생률

RE-LY 연구에서 출혈성 뇌졸중 및 두개 내 출혈 등 심방세동 환자에게 치명적인 예후를 안겨주는 안전성 관련 변수들이 낮은 발생률을 보이고, 이것이 RELY-ABLE의 연장된 추적 관찰기간 동안 지속적으로 관찰됐다는 점은 특히 주목할 만 하다.

논평

RELY-ABLE 연구의 목적은 다비가트란의 장기간에 걸친 안전성과 유효성을 알아보는 것이었다. RELY-ABLE 연구 기간 동안, 다비가트란 투여 시에 나타난 뇌졸중 및 전신색전증의 발생률은 RE-LY 연구 기간 동안 관찰된 발생률과 일관된 경향을 나타냈다.

또한 이는 다른 중요한 허혈성 및 혈전성 합병증의 발생률과 주요출혈과 같은 안전성 결과에 대해서도 마찬가지였다. RELY-ABLE 연구 기간 동안 발생한 출혈성 뇌졸중의 발생률은 RE-LY 연구 기간 동안 관찰된 것과 마찬가지로 계속 매우 낮은 상태를 지속해서 보여줬다.

다비가트란 군의 전체 사망률은 두 가지 용량 간에 서로 비슷한 것으로 나타났다. 따라서, RE-LY 연구 기간 동안 다비가트란 투여 시에 관찰된 뇌졸중, 주요출혈 및 사망 발생률이 추가 추적 관찰 기간 동안에도 일관되게 나타날 것이라는 점을 RELY-ABLE 연구를 통해 재확인할 수 있었다.

요약하자면, RELY-ABLE 연구를 통해 다비가트란은 와파린 이후 등장한 신규 경구용 항응고제 중 가장 장기간에 걸친 포괄적인 임상적 혜택을 보여주었다.

이는 심방세동 환자들의 뇌졸중 예방 약물요법에 있어 가장 풍부한 임상 경험을 축적한 항응고제로 진료 현장에 활용될 수 있는 임상적 근거를 확보했다는 점에서 의미가 클 것으로 기대된다.

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