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[논문리뷰]PATHOS 연구를 중심으로 한 ICS/LABA 약제간 효과 및 폐렴 위험도 비교
[논문리뷰]PATHOS 연구를 중심으로 한 ICS/LABA 약제간 효과 및 폐렴 위험도 비교
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  • 승인 2013.08.26 11:32
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현재 흡입스테로이드(ICS)와 지속성 베타항진제(LABA)의 병합제(ICS/LABA)는 반복적인 급성악화를 경험하는 중증 COPD 환자에게 많이 사용되고 있다.

ICS/LABA 병합제 중에서 budesonide/formoterol(BUD/FORM)과 fluticasone propionate/salmeterol(FLU/SAL)이 많이 사용되는데, 현재까지 여러 임상연구에서 두 약제는 유사한 급성악화 감소 효과를 지니고 있는 것으로 알려져 있다.

그러나 두 약제는 약리적 특성이 달라 COPD 환자의 치료 효과와 부작용 발생에 차이를 보일 가능성이 있다. 최근까지 두 약제를 비교하는 전향적, 이중맹검, 위약대조군 연구가 없어 이에 대한 확실한 결론을 내릴 수 없었다. 

최근 BUD/FORM과 FLU/SAL의 급성악화 감소 효과와 폐렴 발생 위험도를 비교 분석한 PATHOS 연구 결과가 발표돼 이를 중심으로 두 약제의 효과와 폐렴 위험도에 대해 살펴보고자 한다.

연구 진행의 배경

▲ 이상도 교수(울산의대 서울아산병원 호흡기내과)

FLU/SAL 병합제의 경우 최근의 전향적 이중맹검 위약대조군 연구인 TORCH 연구에서 위약에 비해 폐렴 발생을 유의하게 증가시켰다.

또 INSPIRE 연구에서는 COPD 환자에서 FLU/SAL이 tiotropium에 비해 전체 급성악화 빈도에는 차이가 없으나, 항생제의 사용을 필요로 하는 급성악화와 폐렴의 발생을 증가시키는 것으로 나타났다.

그러나 BUD/FORM의 경우 지금까지의 대규모 임상연구와 메타분석에서 폐렴을 증가시키지 않았다.

따라서 BUD/FORM과 FLU/SAL이 COPD 환자의 급성악화 예방 효과와 폐렴발생의 위험도에 차이가 있을 가능성이 제기됐다.

이러한 BUD/FORM과 FLU/SAL의 COPD 환자의 급성악화 방지 효과를 비교하기 위해 성향점수(Propensity score)를 이용한 1:1 매칭 환자 대조군 후향적 코호트 연구가 캐나다에서 시행됐다.
이 연구에서는 BUD/FORM 투여군보다 FLU/SAL 투여군에서 입원을 필요로 하는 급성악화 발생비율이 39% 더 많았던 것으로 보고됐다.

이에 BUD/FORM과 FLU/SAL의 COPD 급성악화 감소 효과와 폐렴 발생 위험도를 비교하기 위한 PATHOS 연구가 시행됐다.

PATHOS 연구의 특징 및 디자인

PATHOS 연구는 실제 진료환경에서 효과를 확인하는 Real World Cohort 형식으로 진행돼, 스웨덴 전체 인구의 약 8%인 80만 명이 참여했으며 76개의 1차 의료기관이 포함됐다.

1999년 1월부터 2009년 12월까지 최대 11년에 걸쳐 ICS/LABA 병합제를 사용한 환자군 간의 차이를 비교했는데, 특히 스웨덴 국가 차원에서 전자차트 기록을 취합한 뒤 통계자료를 마련해 자료의 신뢰도가 높다.

통계기법에 있어서는 후향적 코호트 연구로 인한 비뚤림(bias)을 줄이기 위해 성향점수 일치 기법(propensity score matching)을 사용했다.

Exacerbation 관련 PATHOS 연구의 결과

ICS/LABA 병합제 간의 효과 비교를 위해 성향점수가 일치된 환자들을 대상으로 COPD 급성악화를 확인했고, COPD 급성악화는 입원, 응급실 방문, 경구 스테로이드 처방, COPD로 인한 항생제 처방으로 정의했다.

COPD로 진단받은 총 환자 9893명 가운데 FLU/SAL 투여군 2738명과 BUD/FORM 투여군 7155명을 대상으로, 성향점수 일치 기법을 이용해 양 군의 환자수를 각 2734명으로 동일하게 맞췄다.

성향점수 계산을 위해 사용된 변수는 인구학적 정보(연령·성별·COPD 진단시기 등), 사용 약제에 대한 정보(ICS/LABA 병합제 처방 이전에 사용했던 항생제·속효성 베타항진제·경구/흡입 스테로이드 제제·심혈관계 약제·항콜린제 등) 및 급성악화, 입원력(심혈관계 원인·폐렴·천식 등), 동반질환 등의 특이사항을 모두 포함했다.

연간 100명의 환자를 기준으로 COPD 급성악화와 관련된 사건의 발생률을 비교한 결과, 모든 급성악화의 발생을 비롯한 경구 스테로이드제제의 처방·항생제의 처방·입원 및 응급실 방문 등의 모든 사건에서 BUD/FORM 투여군이 FLU/SAL 투여군보다 20% 이상 낮은 발생률을 나타냈고, 이는 통계적으로 유의했다<그림 1>.

▲ <그림 1> FLU/SAL vs. BUD/FORM : 악화 발생 빈도 비교

Pneumonia 관련 PATHOS 연구의 결과

ICS/LABA 병합제의 안전성 비교는 폐렴과 관련된 사건을 기준으로 했으며, 폐렴은 임상의의 진단을 통해 이뤄졌다. 폐렴의 약 60%는 X-ray를 이용해 병원에서 진단됐으며, 약 40%는 1차 의료기관에서 진단됐다.

FLU/SAL 투여군의 폐렴 발생률은 BUD/FORM 투여군보다 73% 더 높았으며, 폐렴에 의한 입원율도 74% 더 높았다.

1차 의료기관을 통한 폐렴의 진단은 BUD/FORM 투여군보다 FLU/SAL 투여군에서 56% 가량 많았고, 외래 환자에서의 진단율 역시 BUD/FORM 투여군보다 FLU/SAL 투여군에서 75% 더 많은 것으로 확인됐다<그림 2>.

▲ <그림 2> 폐렴 사건의 유형에 따른 발생 빈도 비교

폐렴에 의한 사망률도 FLU/SAL 투여군에서 76% 더 높았다<그림 3>.

▲ <그림 3> Fraction of patients with mortality related to pneumonia by treatment

그러나 전체 사망률에서는 차이가 없었다(hazard ratio 1.08, 0.93 to 1.14; P = 0.59).

PATHOS 연구와 기존 임상연구의 비교

▶ Canadian Cohort 연구

캐나다 COPD 환자를 대상으로 진행된 Canadian Cohort 연구 역시 PATHOS 연구와 마찬가지로 성향점수 일치기법을 이용한 후향적 관찰 연구로 진행됐는데, BUD/FORM 투여군과 FLU/SAL 투여군을 각각 1131명씩 선별해 1년 후 급성악화 및 tiotropium의 추가적인 사용을 확인했다.

PATHOS연구에서 FLU/SAL환자를 다수의 BUD/FORM 환자에 대해 matching 했던 것과 반대로 이 연구에서는 BUD/FORM환자(1286명)를 다수의 FLU/SAL 환자(3969명)에 대해 matching 했으나 급성악화에 있어 PATHOS 연구와 유사한 결과를 나타냈다.

Canadian Cohort 연구결과, BUD/FORM 투여군보다 FLU/SAL 투여군에서 급성악화가 발생한 환자의 비율이 39% 더 많았고, 응급실 방문횟수, 입원율, tiotropium의 추가적인 처방 모두 FLU/SAL 환자군이 통계적으로 유의하게 높았다. PATHOS 연구에서도 BUD/FORM 투여군의 급성악화가 FLU/SAL 투여군에 비해 29% 더 낮게 나타난 바 있다.

▶ TORCH 연구 vs. INSPIRE 연구 vs. PATHOS 연구

무작위-대조군 연구 형식으로 진행된 기존의 TORCH 연구, INSPIRE 연구와 PATHOS 연구에서 폐렴의 발생을 비교해 봤을 때에도 일관된 결과를 나타내는데, 세 연구에서 모두 다른 약제군에 비해 FLU/SAL 투여군에서 폐렴 발생률이 높았다<그림 4>.

▲ <그림 4> FLU/SAL의 폐렴 발생률 증가 관련 장기 임상연구 결과 비교

TORCH 연구에서는 3년 동안 FLU/SAL을 500 μg/50 μg bid로 투여했을 때 위약에 비해 환자 100명당 3.6건의 폐렴이 추가 발생했으며, INSPIRE 연구에서는 2년 동안 FLU/SAL 500 μg/50 μg을 bid로 투여했을 때 tiotropium 투여군에 비해 환자 100명당 5.7건의 폐렴이 추가 발생했다. BUD/FORM과 FLU/SAL을 비교한 PATHOS 연구에서도 BUD/FORM 투여군에 비해 FLU/SAL 투여군에서 환자 100명당 4.6건의 폐렴이 추가 발생해, 무작위-대조군 연구와 후향적 관찰연구 모두에서 FLU/SAL의 투여가 폐렴 발생을 증가시킨다는 것을 알 수 있었다.

▶ FLU/SAL vs. Salmeterol

미국 FDA에서는 FLU/SAL 병합제와 salmeterol 단독제제에서의 폐렴 발생률을 비교해 FLU/SAL 병합제에서 fluticasone이 폐렴의 발생에 미치는 영향을 확인하고자 했다(SNDA for ADVAIR 250/50 October, 2007).

FLU/SAL을 250 μg/50 μg bid로 투여한 환자군과 salmeterol을 50 μg bid로 투여한 환자군을 대상으로 약 1년에 걸쳐 첫 폐렴이 발생한 사건의 빈도를 확인한 결과, 시간이 경과할수록 FLU/SAL 투여군과 salmeterol 투여군 간의 폐렴 발생 빈도의 격차가 증가했으며, 연구 종료 시 FLU/SAL 투여군에서는 8.1%, salmeterol 투여군에서는 4.3%의 환자에서 폐렴이 발생해 FLU/SAL 복합제 투여 시 약 두 배의 폐렴 위험성을 지니는 것으로 나타났다.

▶ Fluticasone furoate/vilanterol vs. Vilanterol

지속성 베타2 항진제와 코르티코스테로이드의 복합제인 vilanterol과 fluticasone furoate(FF) 병용요법에서 vilanterol 25 μg o.d를 대조군으로 FF의 용량에 따른 폐렴 이상반응의 위험을 살펴본 결과에서도, FF의 증량에 따라 폐렴의 위험이 70~100%까지 증가하는 것으로 확인됐다(Calverley PMA et al. ERS abs #2113, 2012).

따라서 fluticasone의 증량에 따라 폐렴 발생의 위험이 동반된다는 것을 확인할 수 있었다.

▶ Budesonide의 폐렴 발생 위험 관련 메타분석 결과

Budesonide가 포함된 7개의 대규모 무작위 임상연구를 메타분석했을 때는 budesonide가 포함된 약제를 투여한 환자군과 포함되지 않은 약제를 투여한 환자군으로 나누어 비교한 결과, 양 군의 폐렴 발생률은 3%로 유사했으며, budesonide에 의한 전체적인 폐렴의 발병 위험은 hazard ratio 1.05로 통계적으로 유의하지 않았다(Sin, et al. Lancet, 2009;374:712).

PATHOS 연구 결론

PATHOS 연구를 통해 ICS/LABA 병용요법을 비교한 결과, 이전의 Canadian Cohort 연구와 같이 BUD/FORM이 FLU/SAL 보다 COPD 환자의 급성 악화 효과가 우월함을 보여줬다. 또 폐렴 위험성 측면에서 BUD/FORM이 FLU/SAL보다 안전함을 보여줬다.

PATHOS연구의 제한점으로는 성향점수 일치기법을 사용해 31개의 다른 변수들을 통해 편향된 결과를 방지하고자 했으나 확인되지 않은 혼란변수가 있을 가능성을 배제할 수는 없으며, 폐렴의 진단에 흉부방사선 촬영이 필수적이지 않았고 임상의의 임상적 진단에 따라 폐렴을 진단한 점을 들 수 있다. 

FLU/SAL이 폐렴을 증가시키는 원인으로는 fluticasone이 budesonide에 비해 강력하게 면역세포를 억제시키는 것과, fluticasone의 높은 지질친화성으로 인해 기관지 상피세포에 오래 침착되는 특성과 연관돼 있을 것으로 추정하고 있다. 

향후 전향적 이중맹검 위약대조 연구를 통해 ICS/LABA 병합제 간의 COPD 급성악화 감소 효과와 폐렴 위험에 대한 PATHOS 연구 결과의 검증이 필요하리라 판단된다.

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