또 국내 중환자실에서는 칸디다균(칸디다혈증) 감염으로 인한 사망률도 48%에 이르고 있어 MRSA 및 칸디다균에 대한 감염 주의가 필요하고, 감염이 됐을 때 최적의 치료를 위한 빠른 진단과 적절한 치료제 선택이 요구된다.
최근 호흡기내과 중환자의학 전문의를 대상으로 열린 '2012 PRIME 심포지엄'에서는 원내감염 중환자에게 신독성·간독성을 고려한 최적의 항생제 또는 항진균제를 처방하는 것이 중요하다는 의견이 제시됐는데, <의협신문>은 이날 발표된 내용을 요약 정리해 소개한다.<편집자주>
■ 주제발표 1. Markus Ruhnke 교수 : 고위험 환자에서 침습성 칸디다 감염의 최적 치료
■ 주제발표 2. 홍상범 울산의대 교수 : Vancomycin-induced nephrotoxicity
■ 주제발표 3. 최원일 계명의대 교수 : Case Review:Successful Management of Nosocomial Infections in the ICU
▶좌장 유철규 : 원내 폐렴(hospital acquired pneumonia)에는 여러 가지 원인균이 있는데, 국내에는 중환자실 환자를 대상으로 한 자료가 축적돼 있지만 일반병동은 진단과 원인균 감별에 어려움이 따른다.
국내 중환자실의 원내감염 폐렴원인균 가운데 40.2%가 황색포도상구균이며, 이 가운데 89%가 다제내성균인 메티실린 내성황색포도상구균(MRSA)이다.
칸디다혈증은 세계적으로 1980년~2000년까지 20년 동안 발병률이 증가했다.
세계적으로 ICU(중환자실) 감염 가운데 칸디다균(Candida species)이 3번째로 흔한 원인으로 보고된 바 있다. 국내에서도 ICU 혈류감염(bloodstream infection) 가운데 칸디다 감염이 14%로 3번째로 많이 보고됐다.
서구와 비교했을 때, 국내에서 칸디다균 감염은 1만 명당 1.3명으로 독일의 0.31명에 비해 유병률이 높다.
오늘 이 자리는 원내감염으로 인한 임상적·경제적 부담 현황에 대해 알아보고, 원내감염 환자에게 합리적인 항생제 및 항진균제 처방은 무엇인지 알아보고자 한다.
| 고위험 환자에서 침습성 칸디다 감염의 최적 치료 |
침습성 진균 감염 치료와 에치노칸딘의 역할
침습성 진균 감염의 병인으로는 효모(yeast)·진균(mould)·풍토적 진균(endemic fungi)이 있는데, 칸디다는 효모에 포함된다.
독일에서는 원내감염과 관련 칸디다 감염쇼크에서 44.5%, 박테리아 감염쇼크에서는 81.3%로 초기에 적절한 대응을 했다. 또 효과적인 처방을 내리는 시간은 칸디다 감염쇼크에서 35.2시간, 박테리아 감염쇼크에서는 5.5시간으로 많은 차이를 보였다.
독일에서는 칸디다가 감염쇼크를 유발시키는 가장 흔한 요인이 아님에도 불구하고 가장 높은 사망률을 보였는데, 그 이유는 늦은 조치 때문이었다.
칸디다균 감염에는 여러 치료제가 쓰이는데, 그 가운데서도 에치노칸딘(Echinocandin) 계열은 ▲1일 1회 사용으로 간편하고 ▲신부전증으로 인한 용량의 조절을 요하지 않으며 ▲중등도의 간 질환으로 인한 용량 조절이 필요하지 않고 ▲Fluco와 유사한 뛰어난 안전성 프로파일이 있으며 ▲CVC의 생물막(biofilm)에 대한 활동성이 있고 ▲약제간의 상호작용의 가능성이 낮으며 ▲Cytochrome p450/ p-glycoprotein에 대해 약한 기질(substrate)이라는 장점을 갖고 있다.
▶Anidulafungin Candidemia Study
침습성 칸디다증이 치료를 위한 아니둘라펀진(anidulafungin)과 플루코나졸(fluconazole)의 비교연구가 진행됐다. 총 245명의 환자를 대상으로 127명은 아니둘라펀진, 118명은 플루코나졸로 14~42일간 치료했다.
치료 결과 아니둘라펀진 투여군에서 75.6%, 플루코나졸 투여군에서 60.2%의 성공률을 보였다<그림 1>．
부작용은 두 군에서 대체적으로 유사한 종류와 빈도를 나타냈지만 간 효소의 증가는 아니둘라펀진 투여군에서 1.5%, 플루코나졸 투여군에서 7.2%가 나타나 두 군 간의 차이가 있었다.
하위군으로 나누어 비교 분석한 자료에서도 65세 이상의 고령 환자에서 아니둘라펀진 투여군은 79.1%, 플루코나졸 투여군은 56.5%가 치료성공을 거뒀고, 면역억제치료를 받지 않는 환자군에서는 아니둘라펀진 투여군에서 77.1%, 플루코나졸 투여군에서 60.4%가 치료성공을 거뒀다.
암 환자에서는 아니둘라펀진 투여군에서 71.4%, 플루코나졸 투여군에서 48%가 치료성공을 거뒀고, 최근 수술을 받은 환자에서는 아니둘라펀진 투여군에서 83%, 플루코나졸 투여군에서 58.8%가 치료성공을 거뒀다.
▶ICE study
이전에는 ICU 환자에서의 아니둘라펀진 사용에 관한 연구자료가 부족했다. 이 연구는 ICU 환자에서 아니둘라펀진의 효과와 안전성을 입증했다.
170명의 환자를 대상으로 진행했는데, 이 가운데 52.9%의 환자는 복부수술을 받은 병력이 있었고, 47.1%는 65세 이상의 고령 환자였다.
또 39.4%의 환자는 신장 질환, 26.5%의 환자는 고형종양(solid tumor), 15.9%의 환자는 간 부전, 7.7%의 환자는 백혈구 감소증, 5.9%는 고형 기관 이식을 받은 환자였다.
이들 환자에게서 C. albicans(55.9%), C. glabrata(14.7%), C. parapsilosis (10.0%) 등이 발견됐다.
연구 결과 이들 위독한 환자에게서도 전체적(global)으로 70.7%, 세균학적으로 73.9%의 치료성공이 나타났다.
▶Efficacy of Anidulafungin in 504 Patients with Invasive Candidiasis (IC) From a Pooled Clinical Trial Database
504명의 환자를 대상으로 CVC를 제거하고 에치노칸딘 계열을 사용했을 때 유의한 사망률 감소효과가 나타났다.
이 연구에서 아니둘라펀진 200mg을 투여한 다음 아니둘라펀진을 1일 100mg씩 둘째 날에서 넷째 날 투여했다.
연구 결과 1단계에서 91%의 치료 성공이 나타났고, 2단계에서 90%의 치료 성공이 보고됐다.
2011년 발표된 유럽임상미생물학전염병협회(ESCMID) 칸디다증 치료 가이드라인에 따르면, 아니둘라펀진은 광범위한 항진균 스펙트럼이 있고 내약성은 거의 없으며, C. parapsilosis, C. krusei에 대해 살진균제이고 안전성이 있으며, 같은 에치노칸딘 계열 약물인 카스포펀진(caspofungin)에 비해 약제간 상호작용이 적게 보고된 약물이다.
▶Invasive Aspergillus infections
국균(aspergillus)은 일반적으로 폐질환이다. 유럽과 캐나다에서 595명의 감염 환자를 대상으로 조사했을 때 56%에서 폐질환이 나타났다.
2002년 NEJM에 발표한 침습성 국균증(aspergillosis) 치료에 대한 연구에서 보리코나졸(voriconazole)를 사용했을 때 암포테리신 B(amphotericin B)를 사용할 때보다 우월한 치료효과가 나타났다(52.8% 대 31.6%).
요 약
진균혈증(fungemia)이 패혈증(sepsis)의 원인이라는 점과 고위험군 환자에서 조기 항진균 치료는 매우 중요하다.
에치노칸딘은 칸디다혈증과 침습성 칸디다증 항진균 치료에서 1차 치료제이다. 아니둘라펀진은 플루코나졸보다 침습성 칸디다증 치료에서 성공률이 유의하게 높았다.
보리코나졸은 침습성 국균증 치료에서 1차 치료제이다. 암포테리신 B는 현재 2차 치료제로 사용된다.
| Vancomycin-induced nephrotoxicity |
ZEPHyR 연구의 추가분석 연구인 Outcomes of Vancomycin Weight-Based Dosing by Trough Concentrations for the Treatment of Hospital-Acquired Pneumonia Caused by Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (ZEPHyR Post-hoc Analysis)연구에서 반코마이신 최저혈중농도의 중간값은 14.1㎍/mL로 유지된 상태에서 신장기능의 stage 에 따라 임상적 및 미생물학적 반응을 반코마이신 투여군과 자이복스 투여군에서 비교했다. 신기능 그룹별 반코마이신과 리네졸리드를 1:1로 비교한 결과 경증(CrCl>80mL/min) 그룹에서 치료종료시점의 임상적·미생물학적 성공률이, 중등도(30mL≤CrCl≤80mL/min) 그룹에서 치료종료시점의 미생물학적 성공률이 자이복스 투여군에서 유의하게 높은 것으로 나타났다.
Nephrotoxicity
신독성(nephrotoxicity)은 'Mississippi mud' 라고 불리는 불순물 때문에 나타났다. 발효방식(fermentation methods)의 향상으로 순도가 70%에서 95%로 증가했다.
그 결과 독성은 감소됐다. 반코마이신으로 인한 신독성은 5~35%가 보고됐지만 대부분 가역적이다.
반코마이신으로 인한 신독성의 정확한 기전은 아직 확인되지 않았다. 현재 동물 연구자료는 반코마이신이 신장근위세뇨관세포를 산화시키고 항산화제와 cilastatin의 사용은 반코마이신으로 인한 신부전을 예방할 수 있다.
반코마이신 투여 후 산화 스트레스(oxidative stress)의 표지는 renal malondialdehyde의 비뇨기 배설(urinary excretion) 증가로 했다. 신장근위세뇨관 이상(renal tubular injury)은 N-acetyl-D-glucosaminidase의 증가로 했다.
비만 환자와 ICU 환자에서 신독성이 더 빈번하게 보고됐다. 또 반코마이신을 증량할수록 신독성이 더 많이 나타났다.
그러므로 반코마이신을 1차 치료제로 빈번하게 사용하지 않았다. 개인적인 임상 경험으로 신부전이 35~40%의 환자에서 발병했다.
위독한 환자도 반코마이신으로 인한 신독성의 위험요인이 있다. 반코마이신을 1주일 이상 사용할 때 위험은 6~21% 증가했고, 2주일 이상 사용할 때 신부전이 30%까지 증가했다. 최근에 실시한 두 연구 결과 지속 주입법(continuous infusion)이 비용절감 효과와 사용을 더 용이하게 했다. 목표 농도에도 더 신속하게 도달했고 혈청 반코마이신 농도의 가변성(variability)도 적게 도출됐다. 지속 주입법은 약제 치료 모니터링을 더 적게 요구하며 신독성을 적게 유발시켰다.
결 론
반코마이신으로 인한 신독성은 위독하지 않은 환자에게서는 빈번하게 나타나지 않으며 부작용은 가역적이다. 위독한 환자에게서 더 높은 유병률을 나타낸다. 기전으로는 활성산소(reactive oxygen species)와 산화 스트레스 생성의 증가이다.
위험요인으로는 높은 반코마이신 레벨(특히 20 mg/L 이상), 용량(>1일 4g), 병존하는 신독성 작용물질, 장기간 치료(7일 이상), ICU(특히 장기입원) 환자이다.
고령 환자, 간헐적인 용량, 남성, 혈관 수술, high peak vancomycin level, baseline sCr (>1.7 mg/dL), 복막염, 간 질환, 암, 백혈구 감소증, furosemide 치료, 높은 APACHE 점수, 101kg의 몸무게, 욕창(decubitus ulcer)도 위험요인이다.
리네졸리드(Linezolid)는 현재의 연구결과로는 급성 신부전이 있는 MRSA PN 환자에게 유용한 치료제일 수 있다.
Q & A
Q : 임상에서 항진균 치료 성공이 왜 90% 이하인가?
A(Markus Ruhnke) : 박테리아 감염 또한 임상에서 90% 이상의 치료 성공이 어렵다. 어떠한 균에 초점을 맞추느냐가 중요하다.
일반적으로 칸디다혈증 치료 성공률은 70% 정도이다. 항상 100% 치료 성공을 거두지는 않는다. 그 이유는 항진균 약물이 부족하기 때문이다. Azole계 약물이 사용되지만 높은 효과를 나타내지 않았다.
다른 이유는 환자의 면역성 저하이다. 대부분의 칸디다증 환자는 면역성이 저하돼 있다. 이러한 환자에게 면역성을 증가시킨다면 더 높은 효과를 볼 수 있을 것이다.
좌장 : 10년 전만 하더라고 칸디다증 환자의 사망률은 거의 100%였다. 지금의 치료효과는 그에 비해 월등하게 개선됐다고 할 수 있다.
Q : 총 비경구 영양(Total Parenteral Nutrition, TPN)이 칸디다 감염 점수 체계에 포함된 이유를 알고 싶다.
A(Markus Ruhnke) : 칸디다혈증의 주요 위험요인으로 비경구 영양이 포함되기 때문이다. 이것은 단지 하나의 비경구 영양이 아니라 장기적 비경구 영양을 의미한다.
Q : 광범위 항생제(broad spectrum antibiotic)를 요하는 패혈증 환자를 항진균 치료제로 치료하는가?
A(Markus Ruhnke) : ICU 환자에서 원인을 알 수 없는 발열이 있을 때 항생제로 치료가 되지 않는 경우가 있다. 한 연구에서 이러한 경우 Azole계 약물과 위약을 투여했을 때 두 군에서 유사한 효과가 나타났다. 그러므로 칸디다증이 있는 경우에만 항진균 치료제를 사용한다.
Q : 침습성 MRSA 감염이 있는 경우 vancomycin과 linezolid를 비교한 연구가 있는가?
A(홍상범) : 폐렴에서 사망률에서는 두 군에서 유사한 차이가 나타났지만 최근 연구에서 임상적 효과면에서는 linezolid의 효과가 월등한 것으로 도출됐다. 세계적 통계보다 국내에서 더 많은 폐렴 환자가 중증 환자이다.
이러한 경우 20~30%의 환자에서는 반코마이신 사용이 어렵다고 생각한다. 현재 반코마이신이 1차 치료제이고, 리네졸리드가 2차 치료제이지만 개인적인 소견으로는 치료제가 하나 이상이기 때문에 환자에게 기회를 줘야 한다고 생각한다.
좌장 : 두 약제를 비교한 연구가 2012년 3월 발표됐다. 500명 정도의 입원을 요하는 MRSA 폐렴 환자를 대상으로 진행한 연구에서 임상 결과는 통계적으로 유의하게 리네졸리드의 우월한 효과가 나타났다.
60일 사망률에서는 두 군 간의 효과 차이가 없는 것으로 나타났다. 가격대비 효능에 관해서는 의료진의 판단이 필요하겠다.
| Case Review:Successful Management of Nosocomial Infections in the ICU |
사례 1
MRSA로 진단하고 반코마이신을 처방했다. 4일 동안 반코마이신을 사용했는데 creatinine 수치가 증가했다. 일반적으로 ICU 환자에서 소변량이 감소하는데 이 환자의 경우에는 소변량에는 변화가 없고 creatinine 수치가 증가했다.
FNA의 수치가 1 이상 도출됐고 반코마이신 사용 후 신부전 증세가 나타나면 teicoplanin의 사용이 권고되므로 teicoplanin을 3일 동안 사용했다. 그러자 creatinine 수치가 2까지 증가했다. Teicoplanin을 리네졸리드로 변환하고 10일 정도 사용 후 creatinine 수치가 정상화되고 환자는 회복됐다.
▶ Vancomycin Induced Nephrotoxicity
신독성의 정의는 의료진에 의해 결정되는데 이유로는 환자에게 수많은 약제를 사용하므로 어느 약제가 신독성을 유발하는지 가늠하기 어렵기 때문이다.
creatinine 수치가 44.2 ㎛ol/L 이상이거나 기준치에서 50% 이상의 증가를 나타낼 때, CrCl이 <50 mL/min으로 감소하거나 <50 mL/min CrCl 기준치에서 >10 mL/min으로 증가할 때이다.
신독성은 치료 시작 후 4~8일 이후에 발병한다. 신독성은 반코마이신 사용 중 50%의 환자에서 해결된다. 이러한 경우 패혈증이 관여할 확률이 높다.
반코마이신을 중단하는 경우에는 72시간 안에 21%의 환자에서 해결된다. 이 때는 신독성이 반코마이신 사용으로 나타난다고 할 수 있다. 높은 trough level이 급성 신부전(Acute Renal Failure, ARF)을 유발하는지 혹은 그 반대인지에 관해서는 확인되지 않았다. 병존하는 신독성 작용물질(concomitant nephrotoxic agent)이 신독성을 35%까지 증가시킨다(예, NSAID)．
반코마이신으로 인한 신독성의 유험요인으로는 병존하는 신독성 작용물질, 장기간 사용으로 인한 높은 용량, 비만, ICU 환자, 혈관수축제, 높은 APACHE II 점수가 있다.
반코마이신 대안으로는 daptomycin, linezolid, tigecycline이 있다<그림 2>．
여기에서 daptomycin은 폐에 침투력이 낮아 폐렴에는 사용되지 않는다. Tigecycline는 임상연구에서 폐렴에 대한 부정적인 연구결과가 도출되므로 인해 폐렴에 사용되지 않는다. 따라서 vancomycin, teicoplanin 사용에 실패한 경우에 대안으로는 리네졸리드(linezolid)가 유일한 대안이다.
사례 2
68세 남성 환자가 내원 4일전 다른 병원에서 폐렴을 진단받고 치료하던 중 내원 당일 mentality의 저하를 나타내고 저산소증(hypoxia), 저혈압으로 ER 내원해 기관내삽입(intubation), 인공호흡기 ICU 환자로 입원했다.
병력으로 제2형 당뇨병과 alcoholic DT가 있다. 검사결과 MRSA가 있었다. 이미 신부전증이 있었고 creatinine 수치가 증가됐다.
Teicoplanin을 사용했는데 이 약제는 모니터링이 되지 않는다는 단점이 있었다. 3일 후에 소변량의 변화는 없었지만 creatinine 수치는 더 상승됐다. 또 저산소증과 발열도 지속됐다.
이에 리네졸리드 변환했고 creatinine 수치가 점차적으로 감소했다. 이 환자에게 복합적인 감염이 나타나 항생제를 바꾸어가며 처방했다.
결과적으로 반코마이신 사용 후에는 경과가 좋지 않았지만 리네졸리드 사용할 때에는 환자의 상태가 호전됐다.
▶Adverse Effects Associated with Extended Linezolid Therapy
리네졸리드를 장기간 사용하면 부작용이 나타날 수 있다.
골수염·심내막염, 그리고 prosthetic graft infection이나 다른 감염이 있는 44명의 환자를 대상으로 중간 기간 29일 동안 연구를 진행했다.
전체적으로 64%(28명)의 환자에서 부작용이 나타났다. 이들 가운데 13명의 환자에서 혈소판 감소증, 7명의 환자에서 빈혈, 12명의 환자에서 위장장애가 나타났다. 리네졸리드를 장기간 사용한다면 이러한 부작용에 유의해야 하겠다.
▶Outcomes by Renal Function:Linezolid Vs Vancomycin for Nosocomial Pneumonia Caused by MRSA
이 연구의 1차 종료점은 임상과 세균학적 성공이었다. 지표로는 CrCl이 사용됐다. 연구 결과 CrCl >80 mL/min인 경우, 통계적으로 유의하게 임상과 세균학적으로 linezolid의 우월한 효과가 나타났다. 30 ≤ CrCl ≤80 mL/min인 경우에도 통계적으로 유의하게 임상과 세균학적으로 리네졸리드의 우월한 효과가 나타났다. 다른 경우에서는 리네졸리드와 반코마이신의 효과가 유사하게 도출됐다.
향후 연구에서 급성 신부전증이 얼마만큼 발생하는지 알아보았는데, 장기적으로 진행했어도 리네졸리드와 반코마이신의 차이가 많이 나타났다. 신부전증의 유무를 떠나서도 일률적으로 리네졸리드의 우월한 효과가 나타났다.
제 안
논의사항이 있는데 첫째로 치료실패를 결정짓는 기간이다. 이론적으로 3일간의 치료에서 효과가 나타나지 않는다면 치료실패라고 명시할 수 있겠으나 이것은 최단기간이라고 보아야 할 것이다. 최대한으로는 5일정도 기다릴 필요가 있다.
두번째로 신부전증의 정의는 어떻게 결정하느냐 이다. 앞서 언급한 데로 기준치에서 creatinine 수치의 두 배의 증가율로 가늠하는 것은 개인적인 소견이다. 이를 표준화할 것인지 사례에 따라 결정할 것인지는 논의할 필요가 있다.
마지막으로 장기간 사용하는 경우 부작용을 고려해야 할 것으로 본다.
