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TNF-알파 억제제의 강직성 척추염 환자에서의 효능 비교
TNF-알파 억제제의 강직성 척추염 환자에서의 효능 비교
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  • 승인 2012.07.06 09:35
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: 생물학적 치료제 관련 무작위대조시험(RCT)의 혼합치료비교(MTC) 활용

2012년 의학전문 저널 <Journal of Medical Economics>에서는 생물학적 제제의 효능에 대한 무작위대조시험(RCT)의 혼합치료비교(MTC)를 통해, 강직성척추염 환자의 TNF-알파 억제제에 대한 ASAS20반응 양상을 비교 분석, 평가한 연구논문이 발표됐다.

분석 결과, 위약 대비 인플릭시맵(제품명:레미케이드)이 강직성척추염 환자들에게 가장 높은 치료 반응을 유도한다고 평가됐다.

Bayesian 메타분석을 통해 세 가지 TNF-알파 억제제들의 최선의 치료제일 확률을 도출한 결과 인플릭시맵은 72%, 아달리무맙과 에타너셉트는 각각 13%, 15%의 확률을 보였다.

이상훈(경희의대 교수 강동경희대병원 류마티스내과)
강직성 척추염은 면역계통의 이상으로 면역세포가 자신의 관절 조직을 공격하여 염증이 생긴 후 파괴된 조직이 골화(骨化)되어 관절이 굳는 질환이다. 류마티스 관절염과 달리 큰 관절과 척추 관절을 침범하며 힘줄이 뼈에 붙는 자리에 염증이 생긴다.

아킬레스건이 붙는 발뒷꿈치·골반·옆구리를 눌렀을 때 통증을 느끼는 압통이 동반되며, 경직과 피로를 포함하는 다른 증상들을 유발하기도 한다. 일부 환자들은 어깨와 엉덩이·갈비뼈·손과 발의 작은 관절 등에 염증과 가벼운 통증을 경험하기도 한다.

이 병이 깊어지면 거동에 불편한 구부정한 자세를 초래해 일상적인 일을 수행하는데 큰 장애를 초래할 수 있다.

강직성 척추염은 일반적으로 17세에서 35.1세 사이의 젊은 사람들에게 발병하며, 전세계적으로 0.9%의 유병률을 나타내고 있다. 여성에 비해 남성의 유병률이 약 3배 정도 높게 나타나며, 여성들은 좀 더 미약한 척추 질환을 앓는 경향을 보인다. 합병증으로는 염증성 장질환, 염증성 안구질환, 건선 등이 있다.

강직성 척추염은 발병 원인은 아직까지 정확히 밝혀지지 않았다. 다른 자가면역질환과 마찬가지로 유전적 소인이 있는 사람이 환경적 요인(세균·바이러스)과 같은 유발인자에 노출돼 발병하는 것으로 추정되고 있다.

강직성 척추염을 앓는 사람들은 면역체계의 구성요소인 TNF-알파를 과다 생산하게 되는데, 이러한 요소가 부기와 통증, 그리고 관절 손상 등과 연관되어 있는 것으로 알려져 있다. 또한 강직성척추염에 걸린 환자들의 95% 이상이 HLA-B27라 불리는 유전자 표지를 가지고 있는데, 이것이 병을 일으키는 주요 유전적 소인으로 지목되고 있다.

강직성 척추염은 골반단순방사선검사(엑스레이)를 통하여 진단할 수 있다. 단순방사선 검사에서 확인이 어려운 질병의 초기에는 HLA-B27 유전자 검사·골스캔·컴퓨터단층촬영(CT)이나 자기공명영상(MRI) 촬영이 진단에 도움이 된다.

강직성 척추염은 약물로 면역을 조절하고 염증을 조절해 관절의 파괴(강직의 진행)를 막아 그 기능을 유지하는 것을 치료의 목적으로 한다. 강직성 척추염의 경우 약물 치료 외에 일상생활 속에서 운동 치료를 병행하는 것이 매우 중요하다.

운동치료는 질환의 진행 단계에서 통증을 줄여주는 역할 뿐만 아니라 근위축, 관절가동 범위 감소를 예방하는데 도움을 준다. 강직성 척추염의 치료는 관절융합 등 관절에 비가역적인 손상이 일어나기 전에 하는 것이 가장 효과적이다.

약물 치료는 크게 비스테로이드성 항염제(NSAIDs)·항류마티스약물(DMARDs)·항생제·생물학적 제재로 나누어 볼 수 있다. 이중 TNF-알파 억제제(생물학적 제제)는 비교적 최근에 사용되기 시작, 증상이 심하고 기존의 치료에 충분한 효과를 보이지 않는 환자에게서 통증뿐 아니라 운동 기능 및 염증을 개선시킨다.

TNF-알파 억제제 중 현재 시판중인 약제는 인플릭시맵(제품명:레미케이드)·에타너셉트(제품명:엔브렐)·아달리무맙(제품명:휴미라) 등 세 가지가 있다.

그동안 강직성 척추염 치료에서 인플릭시맵·에타너셉트·아달리무맙의 효능을 직접 비교한 무작위대조시험(RCT)은 수행된 적이 없었는데, 큰 규모의 환자군이 필요하고, 임상시험 비용이 많이 발생하는 등의 제약 때문이었다.

이에 따라 이탈리아 Fatebenefratelli 병원의 A.Migliore 박사 연구팀은 무작위대조시험에 대해, 메타분석의 확장인 혼합치료비교법을 활용해 다양한 치료제를 다수의 쌍으로 비교하는 방법을 택했다.

 

< 시험 방법 >

연구팀은 지난 18년간 강직성척추염 환자의 치료를 위해 TNF-알파 억제제(인플릭시맵·에타너셉트·아달리무맙)의 효능을 연구한 이중맹검 무작위 위약대조 시험을 검토했다. 대상 강직성 척추염 환자는 생물학적 제제를 처음 사용하는 환자에 국한시켰다.

EMBASE와 MEDLINE에서 1022개의 논문이 검색어(아달리무맵 또는 에타너셉트 또는 인플릭시맙 그리고 강직성척추염)를 사용해 추출됐다. 선택된 논문 중 '이중맹검', 'ASAS'의 키워드를 포함한 10개의 논문을 선정 후, 최종적으로 기준을 만족시키는 3개의 논문을 통해 데이터를 추출했다.

연구를 통해 강직성 척추염 환자에서 TNF-알파 억제제 치료가 수행된 다양한 무작위대조시험 결과를 혼합치료비교로 분석해 효능을 비교하는 것을 목표했다.

혼합치료비교는 한 가지 치료 대 위약 혹은 표준치료의 효능을 평가하는 메타분석과 비교했을 때, 비슷한 비교를 한 다양한 연구로부터 다양한 지표로 평가할 수 있으며, 같은 주제에 대해 여러 개의 비슷한 연구의 자료를 모으고 분석함으로써 그 이상의 자료를 얻을 수 있는 특징이 있다.

이 연구의 주된 목적은 임상진료나 현실의 의학적 결정에 유용한 평가지표를 정하는 것으로, 이를 위해 이 연구는, 강직성 척추염 치료에 흔히 사용되는 생물학적 치료의 현재 허가된 용량의 상대적인 효능에 중점을 두었다.

분석의 주결과변수는 24주 째의 ASAS20(20%의 임상적 향상을 위한 ASAS 판단기준)이었으며, 이보다 더 짧은 추적 관찰 기간을 가진 연구들은 배제했다. 결과는 Bayesian 혼합치료비교법을 사용해 동시에 분석하였으며, ASAS20반응의 교차비(OR)와 95% 신뢰구간(Crls)을 통해 표현했고, 각 약물이 최선의 치료일 확률도 보고했다. 이 때, 교차비(OR)는 각각의 생물학적 제제와 위약 혹은 두개의 생물학적 제제들 사이의 값이다.

< 시험결과 >인플릭시맵이 가장 높은 치료 반응 및 최선의 치료제일 확률 나타내

자료 추출과정에서 3개의 무작위대조시험을 선정, 혼합치료비교를 통해 분석한 결과, 모든 TNF-알파 억제제는 위약대비 ASAS20 치료반응을 유도하는데 효과적이라는 결론을 얻었다.

인플릭시맵은 TNF-알파 억제제 중 위약 대비 가장 높은 치료반응 OR을 나타냈다. 위약 대비 치료 반응을 끌어올릴 확률은 인플릭시맵이 약 7배(OR=6.8), 아달리무맙이 약4배(OR=4.4), 에타너셉트는 약 5배(OR=4.9)를 기록했다.

이 가운데 가장 뛰어난 치료제일 확률은 인플릭시맵이 72%, 아달리무맙과 에타너셉트는 각각 13%, 15%를 보였다.

< 논의 및 결론 >
환자에게 최선의 치료를 제시하는데 있어 인플릭시맵의 혼합치료비교 결과 유용할 것

본 연구는 강직성 척추염 환자 치료에 사용하는 세 가지의 TNF-알파 억제제를 혼합치료비교를 통해 분석한 최초의 연구로, 연구의 주목적은 TNF-알파 억제제의 효능을 ASAS20치료반응 측면에서 비교하는 것이다.

강직성 척추염 치료에서 세 가지 약물을 직접 비교한 연구는 없기 때문에, 혼합치료비교는 새로운 상대적 증거를 얻는데 중요한 역할을 할 수 있다.

인플릭시맵, 아달리무맙, 에타너셉트의 혼합치료비교를 통해 위약 대비 인플릭시맵이 생물학적 치료를 시도하지 않았던 강직성 척추염 환자들에게 가장 높은 ASAS20 치료 반응을 유도했다는 사실을 알 수 있다. 위약 대비 최선의 치료제일 확률은 인플릭시맵이 72%, 아달리무맙은 13%, 에타너셉트는 15% 로 나타났다.

TNF-알파 억제제는 가격이 비싸고 비스테로이드성 항염제(NSAIDs) 치료가 실패한 후에만 쓰이기 때문에, 주치의와 환자 모두에게 가장 효과적인 치료제를 선택해야 하는 것은 매우 중요한 일이다.

단지 치료제 A 대 치료제 B를 비교하는 일련의 무작위 임상연구를 분석하는 대신에 혼합치료비교 분석은 시험A 대 시험B·시험A 대 시험C·시험A 대 시험D·시험B 대 시험C 등을 비교하는 것을 가능하게 한다.

이외에도 Bayesian 메타분석을 활용해서 얻을 수 있는 이점은 어떤 치료제가 최선인지에 대한 확률을 계산할 수도 있다는 것이다. 이 정보들은 주치의들이 환자에게 최선의 치료를 선택하는데 객관적인 기준을 제시할 수 있다.

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