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New paradigm in stroke prevention - Pradaxa® Focus on AF
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  • 승인 2012.04.20 10:27
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주제 1 와파린 대비 우월성을 입증한 최초의 임상, 프라닥사® RE-LY 연구의 시사점

주제 2 다비가트란(상품명:프라닥사®)의 효과를 극대화 하는 올바른 임상적 사용 방안

주제 3 혁신적인 신약 다비가트란(상품명:프라닥사®), 새로운 항응고제 치료 패러다임 열다

 

 

주제 1 와파린 대비 우월성을 입증한 최초의 임상, 프라닥사® RE-LY 연구의 시사점

기존 표준요법의 한계

▲ 마이클 D 에제코위츠(미국 란케나우 의학연구소)
잘 조절된 비타민K길항제(VKA) 치료(와파린)는 임상 연구 조건에서 볼 때, 심방세동(AF) 환자의 뇌졸중 위험을 약 2/3(64%)정도 감소시키는 데 효과적이다.

그러나 정기적인 모니터링이 필요하고, 다양한 음식 간, 약물 간 상호작용이 발생하는 등의 한계점이 존재해, 환자의 절반 정도(51%)만이 와파린을 복용할 수 있으며, 이러한 와파린 복용 가능 환자의 절반 미만의 환자들만이 계획된 치료 범위 내에서 조절되고 있었다.

이 때문에, 임상 현장에서는 그간 표준요법이 되어왔던 와파린의 한계를 극복할 수 있는 차세대 항응고제의 등장을 기다려 왔으며, 많은 치료제들의 도전이 지속 되었다. 하지만 아스피린이나 아스피린-클로피도그렐 병용 요법의 경우 와파린과 동등한 효과를 입증하지 못했다.

지멜라가트란의 경우 와파린과 동등한 효과를 입증하기는 했으나 치명적인 간 독성으로 인해 출시되지 못했다.

이와 같은 한계를 뛰어넘고 개발된 혁신적 신약인 다비가트란 에텍실레이트 150mg은 와파린 대비 우월한 효과를 입증한 최초의 경구용 항응고제이다.

다비가트란의 약리적 우수성

RE-LY 연구결과를 통해, 다비가트란 에텍실레이트는 잘 조절된 와파린에 대비해 우수한 항응고 효과를 나타낼 뿐 아니라, 출혈 위험이 통계적으로 유의하게 낮다는 것이 밝혀졌다. 특히 다비가트란 150mg은 새로운 경구용 항응고제 가운데 유일하게 잘 조절된 와파린 대비 허혈성 뇌졸중 위험을 통계적으로 유의하게 감소시켰다.

다른 항응고제와 달리, 다비가트란 에텍실레이트와 같은 직접 트롬빈 억제제는 특이적으로 트롬빈을 목표로 한다. 트롬빈은 혈액 내 효소로, 단백질 피브리노겐이 피브린으로 바뀌는 것을 촉진해 혈액이 응고되게 한다. 트롬빈은 큰 단백질인 피브리노겐을 작게 잘라 큰 섬유망으로 만들고, 수용성인 피브리노겐을 불용성인 피브린으로 전환시킨다.

이러한 피브린망은 혈구 세포를 묶고 가두게 되어 혈전을 만들며, 정맥혈전증과 뇌졸중을 일으킨다. 다비가트란 에텍실레이트는 특이적, 선택적으로 트롬빈 수용물질과 결합해 활성을 차단하며, 기존의 트롬빈과 결합하고, 추가적인 트롬빈 생성과 관련된 응고인자의 상향조절 시작점을 조절해 준다.

다비가트란 에텍실레이트 경구 투여 시 1~2시간 내에 항응고 효과가 나타나고, 신장기능에 따라 차이는 있지만 반감기는 대개 14~17시간이다(BID:1일 2회 투여). 또 항응고 효과가 예측가능하고 일관되기 때문에 와파린과 달리 정기적인 모니터링이 필요하지 않다는 것이 특징이다. 약물간의 상호작용도 적다.

RE-LY 주요 결과: 유일하게 허혈성뇌졸중 위험을 유의하게 감소(150mg)

RE-LY는 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어 신규 항응고제의 효과를 살펴 본 가장 최초의 연구이다. 44개국 951센터에서 1만 8113명의 환자가 참여했다. 연구는 뇌졸중에 대한 위험인자가 하나 이상인 심방세동 환자를 대상으로 실시됐으며, 금기사항은 없었다.

RE-LY 참여 환자군은 각 뇌졸중 위험군에서 동등하게 나뉘어졌으며, 실제 진료현장에서 접할 수 있는 대표적인 환자군들이다. 전체 환자 중 와파린 투여군(INR 2.0-3.0)은 6022명, 다비가트란 110mg BID 투여군은 6015명, 150mg BID 투여군은 6076명이었다.

RE-LY 연구의 특징은 PROBE설계라는 점이다. 이 설계의 이점은 VKA 치료 관리에서의 차별점을 확실히 강조해 주며, 다비가트란 1일 2회 용법이 어떻게 적용될지를 더욱 면밀히 분석해 줄 수 있다는 것이다. 연구결과는 ITT분석(Intention-to-treat analysis)에 의해 도출돼, 비열등 연구에서 다비가트란의 와파린 대비 우월성을 효과적으로 측정할 수 있었다.

RE-LY 연구의 주요 결과를 정리해 보도록 하겠다.

다비가트란 150mg 1일 2회 용법은 잘 조절된 와파린에 비해 모든 종류의 뇌졸중 및 전신색전증 위험성을 35% 감소시키는 것으로 나타났다. 안전 용량으로 설정한 다비가트란 110mg 1일 2회 용법의 효과는 잘 조절된 와파린과 거의 동일했다.

다비가트란 110mg 및 150mg 1일 2회 용법 모두 출혈성 뇌졸중 위험을 감소시켰다. 특히 150mg의 경우 출혈성 뇌졸중 발생 위험을 74%까지 감소시켰으며, 신규 항응고제 가운데 유일하게 잘 조절된 와파린 대비 허혈성 뇌졸중 위험을 통계적으로 유의하게 감소시켰다.

다비가트란의 안전성은 와파린 대비 출혈위험성 감소를 통해 설명할 수 있다. 다비가트란 150mg, 110mg 1일 2회 용법은 와파린에 비해 전체 출혈(150mg -9%, 110mg -22%) 및 생명을 위협하는 출혈(150mg -20%, 110mg -33%)의 발생률이 더 낮았다.

두개내 출혈 위험은 다비가트란 두 용량 모두 유의한 감소 효과를 나타냈으며.(150mg -59%, 110mg -70%), 이는 와파린이 두개내 출혈 발생위험이 높은 것에 비하면 혁신적인 결과다.

내약성 및 이상반응 측면에선, 다비가트란 150mg, 110mg 모두 잘 조절된 와파린과 비교해 유사한 내약성 및 이상반응을 갖는 것으로 나타났다. 두 용량의 두개내 출혈 및 주요출혈, 생명을 위협하는 출혈 발생률 모두 와파린에 비해 유의하게 감소했으며, 이 감소율은 RE-LY연구 전반적으로 일관되게 나타났다.

RE-LY sub analysis 분석

RE-LY 연구는 규모도 크고 결과도 우수했지만, 약 2년간 sub analysis가 풍부하게 이뤄져 임상의들에게 다양한 처방정보를 제공할 수 있다.

지금까지 이뤄진 sub analysis는 다비가트란이 연령, 성별, 뇌졸중 위험성, 심방세동의 형태, 뇌졸중 병력, 비교군에서의 INR조절수준, 그리고 고혈압과 당뇨 같은 동반질환 여부에 상관없이 다양한 범위의 심방세동 환자에서 지속적으로 뇌졸중 및 전신색전증 예방에 효과가 있다는 것을 입증했다.

Sub analysis 에서 임상의들이 주목할 만한 결과는 다음과 같다.

▲CHADS쐝 score(뇌졸중 위험 계층화 점수)에 기초한 뇌졸중의 저위험군, 중증도위험군, 고위험군 전반에서 다비가트란 1일 2회 용법 두 용량이 뇌졸중 및 전신색전증 위험을 와파린 대비 유의하게 감소시켰다는 것 (150mg : 저위험군 38%, 중증도위험군 39%, 고위험군 30%) (110mg : 와파린과 유사한 예방효과) ▲심방세동(AF)의 유형(발작성·지속성·영구성)에 관계 없이 모든 유형에서 다비가트란 150mg 1일 2회 용법이 와파린 대비 뇌졸중 위험 감소효과를 보였다는 것(발작성AF 발생률 1.09, 와파린 대비 -39%, 95% CI 0.42-0.90) (지속성AF 발생률 1.14, 와파린 대비 -36%, 95% CI 0.43-0.93) (영구성AF 발생률 1.11%, HR 0.70, 95% CI 0.48-1.01) ▲INR 조절수준과 무관하게 다비가트란 150mg 1일 2회 용법이 와파린 대비 뇌졸중 및 전신색전증 감소효과를 보였다는 것(110mg은 와파린과 유사한 개선효과에 주요 출혈위험은 더 낮은 것으로 나타남) ▲과거에 뇌졸중 또는 TIA를 겅험했던 환자로 구성된 하위군에서 다비가트란 150mg 1일 2회 용법이 와파린 대비 뇌졸중 및 전신색전증 통합변수의 상대 위험도를 25%가량 감소시킨 효과를 보였다는 것이다.

Sub analysis가 시사하는 바는, RE-LY의 모든 주요 sub analysis에서 전체연구결과와 유효한 효과를 일관되게 입증하고 있다는 것이다. 또한 매우 폭넓은 범위의 심방세동으로 인한 뇌졸중 환자에게 다비가트란 사용이 유리하다는 것이다.

다비가트란의 처방 및 투약

다비가트란은 와파린을 투여하는 모든 환자에게 사용할 수 있다. 또한 sub analysis에서 밝혀졌듯 뇌졸중 위험군 전반에 사용이 가능하며, INR 조절 수준에 관계 없이 투약이 가능하다. 당연히 항응고제 치료를 받은 적이 없는 환자에게는 다비가트란 투약이 가능하다.

단, 다비가트란은 투여량의 80% 이상이 신장을 통해 배출되기 때문에 사구체 여과율이 처방 결정에 있어 매우 중요하며, 처방 전에 환자의 신장 상태를 반드시 확인한 뒤 적정용량을 결정하는 것이 좋다.

신장의 기능이 떨어진 환자에게 다비가트란을 처방하는 경우라면, 주기적인 모니터링이 필요하다. 혈청 크레아티닌 청소율 측정과 함께 Cockcroft-Gault(CG) 공식을 이용해 크레아티닌 여과율을 정기적으로 계산할 것을 권장한다.

또한 환자의 연령에 따라 용량 선택을 적절히 조절할 수 있다.

다비가트란 110mg과 150mg 모두 일관된 출혈성 뇌졸중 감소 효과를 보였지만, 다비가트란 150mg은 75세 이상 환자군에서 위장관 출혈 발생 가능성이 있으므로, 임상의로써 환자의 상황을 정확히 판단하고, 뇌졸중 예방효과 및 두개내출혈 감소 위험 등을 종합적으로 고려해 환자에게 다비가트란 처방 이유를 설명해 줄 것을 권한다.

또한 환자별로 상복부 통증, 하복부 통증, 항혈소판요법 병행으로 인한 과도 출혈이 있었는지 여부는 확인해 두는 것이 좋다. 또한 혈변 등 이상 증상이 있을 때 조치 방법을 알려주고 이런 증상으로 생명이 위협받는 경우는 거의 없다는 점을 주지시키는 것이 중요하다.

응급 수술을 앞둔 경우라면, 약물 투여를 즉시 중단하고 가능하다면 최대한 오래 기다리는 것이 제일 좋은 방법이다. 수술을 지연시킬수록 수술 후 경과가 좋다.

그렇지 못할 경우 정맥으로 수분을 공급하고, 신장 기능을 검사하고, 신선냉동혈장 등을 사용한다. 선택적 수술을 앞둔 경우라면 크레아티닌 청소율이 가장 중요하다. 크레아티닌 청소율이 정상이면 1∼2일, 정상이 아니면 3∼5일 정도 약물 투여를 중단하는 것이 좋다.

다비가트란은 약물 간의 상호작용이 적기 때문에 이로 인해 용량을 조절해야 하는 경우는 거의 없다. 하지만 P-당단백질 억제제를 투약하고 심각한 신장 기능 장애가 있는 환자의 경우 한국에서는 110mg 1일 2회 용법을 권장한다. 다비가트란에서 관찰된 유일한 부작용은 위장관 출혈이었다.

발생기전은 아직 정확히 밝혀지지 않았으나 RE-LY 연구에서 살펴보면 위장관 출혈이 다비가트란 150mg 1일 2회 투여군에서는 연 1.5%, 와파린 투여군에서는 연 1.1%가 발생하는 것으로 확인됐다. 분명한 것은 두개내 출혈은 생명을 위협할 수 있지만 위장관 출혈은 상대적으로 그 위험도가 상당히 적다는 점이다.

위장관 출혈이 발생한다면 정확한 출혈 부위를 파악하는 것이 중요하다. 실제 위장관 출혈 사례를 보면 치핵처럼 크게 문제가 되지 않는 부위에서 발생하는 경우가 많고 이런 출혈은 아주 간단하게 치료할 수 있다.

한편, 다비가트란 투여군에서 심근경색이 발생할 수 있다는 우려가 있다. RE-LY의 객관적인 데이터를 놓고 볼 때 심근경색 발병률은 와파린군 0.64%, 다비가트란군 0.8%로 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

결국 RE-LY결과에서부터 심근경색 발병에 있어선 통계적 유의성이 없다는 결론이 나왔던 것이며, 미국과 한국의 허가사항 모두 심근경색 발병과 관련된 이상반응이나 경고가 없다는 점에서 전혀 우려할 필요가 없다.

결론

RE-LY 연구는 용량이 잘 조절된 와파린 대비 새로운 경구용 항응고제 다비가트란의 비열등성을 입증하기 위해 설계된 임상시험이었으나, 결과적으로는 다비가트란이 잘 조절된 와파린 대비 뇌졸중 및 전신색전증 발생 위험과 혈관질환 관련 사망률, 모든 유형의 출혈 발생률을 유의하게 감소시키는 등 뛰어난 통계적 우월성을 입증함으로써, 와파린 대비 경구용 항응고제의 혁신성을 입증한 최초의 임상시험이 됐다.

 

주제 2 다비가트란(상품명:프라닥사®)의 효과를 극대화 하는 올바른 임상적 사용 방안

▲ 존 에이켈붐(캐나다 맥마스터 대학교 항응고제 클리닉)
새로운 경구용 항응고제가 와파린 시대를 종식시킬 날이 머지 않은 시점에서, 임상의가 가장 고민해야 할 문제는 다비가트란을 비롯한 각종 경구용 항응고제를 안전하면서도 효과적으로 사용하는 방법이다.

아무리 좋은 약이라고 해도 부작용은 있다. 항응고제 역시 출혈이라는 문제점을 갖고 있다. 하지만 출혈이 발생한다는 것은 항응고제가 효능이 있다는 반증이기도 하다. 중요한 것은 약물을 얼마나 안전하게, 효과적으로, 적절하게 사용하는가 이다.

지금부터 다비가트란 등 새로운 항응고제 처방 가이드라인을 설계 및 실행하는데 참여해 왔고, 현재 캐나다 맥마스터 대학의 항응고제 클리닉에서 수천 명의 환자를 치료한 경험을 바탕으로 ▲심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위해 다비가트란을 비롯한 새로운 경구용 항응고제를 처방해야 할 필요성 ▲심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위해 다비가트란을 임상적으로 사용하는 방법에 대해 논의하겠다.

새로운 경구용 항응고제 다비가트란의 필요성

1900년부터 1989년까지 인류는 아스피린(1900년)·헤파린(1936년)·와파린(1954년)에 의존해 왔다. 헤파린과 아스피린을 대체할 LMWH과 클로피도그렐이 등장한 것도 1990년대다. 와파린을 대체할 수 있는 다비가트란 등의 새로운 경구용 항응고제가 등장한 것은 불과 몇 년 전이다.

물론 와파린은 지난 60년간 사용돼 왔고 앞으로도 계속 사용될 것이다. 하지만 다음의 예를 보면 왜 새로운 치료법이 필요한지 알 수 있다. 한국인 심방세동 환자 100명이 있다고 가정하자. 이들이 한 가지 이상의 뇌졸중 발생 위험을 지니고 있다면 적어도 절반 가량의 환자들에겐 와파린과 같은 비타민K길항제(VKA)가 맞지 않는다.

나머지 절반의 환자는 VKA 치료가 가능하나 많은 환자들에게서 치료를 지속하기 어려운 징후들이 나타나게 된다. 결국 100명 중 1/4 가량의 환자만이 VKA로 치료가 가능하다. 심방세동 환자의 대다수가 뇌졸중 예방을 위해 보다 효과적인 치료제 보급을 필요로 하는 이유다.

새로운 경구용 항응고제와 와파린의 효능 및 안전성 비교

NEJM에 발표된 세 가지 연구 결과를 기초로 다비가트란 110mg과 150mg(BID), 리바록사반 20mg QD, 아픽사반 5mg BID의 효과와 안전성을 와파린과 비교해 보겠다. 다비가트란을 두 가지 용량으로 시험한 이유는 환자의 상태에 맞게 용량을 조절할 수 있게 하기 위함이다.캐나다의 경우 다비가트란 처방 중 40%가 110mg, 60%가 150mg으로 구성돼 있다.

결과를 살펴보면, 새로운 경구용 항응고제가 와파린보다 일관되게 뛰어난 뇌졸중 예방 효과를 나타냈다. 그 중 다비가트란 150mg 1일 2회 용법이 뇌졸중과 허혈성 뇌졸중 위험을 약 2/3까지 감소시켜 가장 효과적인 것으로 나타났다. 또한 사망률에 있어서도 새로운 경구용 항응고제가 일관되게 사망률이 감소되는 결과를 보였다.

항응고제가 효과적일수록 출혈의 확률도 높아지는 것이 당연하다. 하지만 실제 시험 결과 놀랍게도 새로운 경구용 항응고제는 와파린과 출혈 위험이 유사하거나 오히려 적은 것으로 나타났다. 모든 새로운 경구용 항응고제는 와파린보다 두개내 출혈 위험이 적은 것으로 나타났다. 또 ISTH 주요출혈 위험 역시 와파린과 유사하거나 와파린보다 20∼30% 정도 낮았다.

과거에는 약물 개발에만 신경 썼을 뿐 용량에 대한 체계적이고 과학적인 연구가 부족했다. 다비가트란의 경우 에제코위츠 박사 등이 110mg과 150mg의 차이를 집중 연구한 결과 효능과 출혈 위험을 고려해 임상의가 적정 용량을 선택할 수 있게 되었다.

새로운 경구용 항응고제는 특정 응고단백질에 작용하도록 만들어졌다. 비타민 K 종속적 단백질이 있어 여러 조직에 영향을 미치는 와파린과 달리 새로운 경구용 항응고제는 특정 응고단백질을 목표로 하기 때문에 안정된 항응고 효과를 얻을 수 있다. 약물과 음식 간 또는 약물 간 상호작용이 감소했다.

기존의 와파린 시험, ACTIVE W, RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE 등 시험의 종류를 불문하고 모든 시험에서 새로운 경구용 항응고제들은 와파린 대비 두개내 출혈 위험을 약 1/3에서 2/3까지 줄이는 것으로 나타났다.

특히 다비가트란은 나이·성별·신장 기능·크레아티닌 청소율 및 아스피린 사용 여부, 고혈압 유무 등과 관계 없이 RE-LY 하위 연구군 모두에서 두개내 출혈 위험을 감소시켰다.

 

심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위한 임상적 사용방안

임상에서 다비가트란 처방 시 고려해야 할 부분에 대해 알아보겠다.

먼저 다비가트란은 기본적으로 와파린 처방이 가능한 모든 심방세동 환자들에게 처방이 가능하다. ACCP 가이드라인 역시 '항응고제를 사용해야 한다면 와파린보다 다비가트란을 권고한다'고 돼 있다.

다비가트란은 ①경구용 항응고제로 치료받지 않았던 환자들 ②와파린으로 치료받고 있지만 잘 조절 되지 않는 환자들 ③와파린으로 치료받고 있으며 잘 조절 되고 있는 환자들 가운데 더 효과적인 예방을 유도하고자 할 경우 우선순위를 두고 처방한다.

다비가트란 처방에 이상적인 환자군은 ▲일과성뇌허혈발작(TIA)이나 뇌졸중 병력이 있는 환자 ▲두개내 출혈 및 뇌내 출혈 위험이 높아진 환자 ▲와파린으로 항응고 효과가 잘 조절되지 않는 환자 ▲정기적인 응고 테스트(INR)를 받을 수 없거나 거부하는 환자이다.

또 와파린을 계속 처방해야 하는 환자군은 ▲와파린 치료를 받고 잘 조절되고 있으며, ICH 위험이 높음에도 불구하고 와파린 치료를 계속하고자 하는 환자 ▲심각한 신장 기능 장애가 있는 환자 ▲금기된 약물(케토코나졸 등) 치료를 필요로 하는 특이 환자 ▲와파린 치료가 지시된 환자(기계심장판막 등) ▲새로운 경구용 항응고제 치료 비용을 부담할 수 없는 환자이다.

다비가트란은 와파린 투약 경험이 없으면 즉시 처방하고, 와파린 투약 환자의 경우 INR이 2 미만이 되면 와파린 투약 중지 3일 후부터 처방을 시작한다.

다비가트란 110mg 저용량을 처방해야 하는 환자들은 다비가트란 150 mg 처방을 표준으로 하되, 출혈 위험을 반드시 고려해야 한다. 고령의 환자(예: 75세 또는 80세 이상)나 신장 기능 장애 수준이 적정한 환자(크레아티닌 청소율 30∼50 ml/min) 중 하나에 해당하는 환자에게는 다비가트란 110mg을 처방해야 한다.

또 P-당단백질 억제제(아미오다론, 베라파밀 등) 수준이 적정한 환자, 항혈소판제 병용 치료 환자, 저체중(50 kg 미만) 환자 중 하나 이상에 해당하는 환자에게는 다비가트란 110mg을 처방해야 한다.

다비가트란 처방 후에는 3∼6개월 내에 반드시 내원하도록 해 약물 순응도 점검, 상호작용하는 다른 약물의 투약 여부 확인, 크레아티닌 청소율을 측정해 신장 기능 점검, 기타 약물 효능 방해작용 점검을 한다.

처음 내원한 후 최소 6개월에서 최대 12개월 이내에 다시 내원하도록 해 추적검사를 실시한다. 이밖에 다비가트란 처방 시 정기적으로 특정 테스트를 실시할 필요가 없다. 보통의 경우 aPTT 모니터링으로 충분하다.

모든 항응고제는 출혈 위험이 있다. 하지만 해독제가 있는 항응고제는 헤파린과 와파린 두 가지뿐이다. 새로운 경구용 항응고제는 해독제가 없지만 출혈 발생 시 약제 투여 중지, 출혈부위 측정 및 관리, 수혈 및 체액 투여, 이뇨제 투약 유지 등의 조치를 취해야 한다.

이 네 가지 방법으로 출혈의 95%를 치료할 수 있다. 게다가, 와파린이 출혈 위험이 가장 높은 항응고제라는 사실을 잊어서는 안 된다.

결론

새로운 경구용 항응고제 다비가트란(상품명:프라닥사®)는 뇌졸중 위험이 있는 심방세동 환자 대부분에게 와파린보다 휠씬 훌륭한 대안이 될 수 있다.

트롬빈억제제는 항응고제이므로 필연적으로 출혈 위험이 있을 수 밖에 없다. 임상의가 해야 할 일은 적절한 환자에게 적절한 용량을 선택해 처방하는 것이다.

또 지속적인 추적검사를 통해 환자의 상태를 관찰하고, 상호작용하는 다른 약물과 약물 효능 방해작용을 최소화 해 위험 요인을 관리해야 한다. 이를 통해 심방세동 환자의 뇌졸중을 방지할 수 있을 뿐 아니라 수명과 삶의 질도 향상시킬 수 있다.

주제 3 혁신적인 신약 다비가트란(상품명:프라닥사®), 새로운 항응고제 치료 패러다임 열다

지난 5년간 5만 여명의 환자를 대상으로 무작위 시험을 실시한 결과 프라닥사® 등 신규 경구용 항응고제가 새로운 표준 치료가 돼야 한다는 증거가 압도적으로 많았다.

먼저 기존 약제의 경우 아스피린은 20%, 아스피린과 클로피도그렐을 함께 사용하면 추가 30%, 와파린은 아스피린과 클로피도그렐을 함께 사용했을 때보다 뇌졸중 위험을 40% 추가적으로 감소시키는 효과가 있다.

이를 기준으로 프라닥사® 등 신규 경구용 신약의 뇌졸중 위험 감소 효과를 연구했다. 명심할 것은 이 연구들의 핵심이 경구용 신약이 와파린보다 더 효과적이고 안전하냐에 있는 것이 아니라 와파린만큼 효과적이고 안전한지 검증하는 데 궁극적인 목적이 있었다는 것이다. 동일한 효능과 안전성이라면 투약하기 편한 프라닥사®와 같은 경구용 신약이 와파린보다 나은 선택이 될 수 있기 때문이다.

RE-LY 연구 결과, 다비가트란이 와파린 대비 뇌졸중 위험을 1/3 추가적으로 감소시켰다. 리바록사반의 뇌졸중 위험 감소율은 12%, 아픽사반은 21%였다. 이 세 시험 모두 예상했던 것보다 훨씬 높은 뇌졸중 위험 감소율을 나타냈다. 특히, 다비가트란은 와파린 대비 허혈성 뇌졸중 예방 효과에 있어 유일하게 통계적으로 유의한 우월성을 입증했다.

프라닥사® 등 신규 경구용 항응고제가 심방세동 환자의 뇌졸중 예방의 표준 치료가 돼야 하는 이유는 세 가지로 요약할 수 있다.

첫째, 효능이 가장 뛰어나다. 둘째, 의사들이 가장 두려워하는 부작용인 심각한 출혈의 위험이 적고 따라서 사망률을 줄일 수 있다. 셋째, 환자들이 원하기 때문이다.

충분한 정보를 습득한 환자들이라면 효능이 뛰어난 반면 출혈과 사망률은 낮고 삶의 질을 향상시키는 경구용 신약을 선택할 수 밖에 없다. 신장기능, 위장관 출혈, 심근경색 등의 이상반응을 문제시할 수도 있지만 신규 경구용 항응고제의 효능과 그로 인해 환자들이 누릴 수 있는 혜택이 가장 우선시 돼야 한다.

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