캐롤린 데콘 박사(덴마크 코펜하겐대학 파눔연구소 바이오의학과 교수)
현재 당뇨병치료제는 DPP-4 억제제가 대세다． 이들 계열의 약들은 모두 혈당 조절 효과가 비슷하다． 또 당뇨병 환자들의 지속적인 혈당 강하 효과를 보여주고 있다． 제2형 당뇨치료제인 DPP-4 억제제의 최신 트렌드와 트라젠타(성분명:리나글립틴)의 특징은 무엇인지 캐롤린 데콘 박사(덴마크 코펜하겐대학 파눔연구소 바이오의학과 교수)를 통해 들어봤다． 캐롤린 데콘 박사는 DPP-4억제제 관련 최신 연구 데이터를 공유하기 위해 최근 한국을 방문했다．
DPP-4 억제제 계열의 치료 매커니즘을 설명하기 위해서는 GLP-1이라는 장 내 호르몬을 먼저 소개하는 것이 좋겠다. GLP-1(글루카곤 유사 펩타이드)은 인슐린 분비를 촉진하고, 글루카곤의 분비를 억제하는 기능을 하는 장 내의 호르몬이다.
이 GLP-1의 활성을 조절하는 것이 DPP-4 효소인데, 이 효소작용을 억제함으로써 GLP-1 혈중 농도를 상승시켜 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤 분비를 감소시키는 역할을 하는 것이 DPP-4억제제이다.
GLP-1농도가 증가하면 인슐린 분비를 자극해 혈당의 농도를 일정하게 조절할 수 있고, 궁극적으로 β-cell 생성을 돕고 파괴를 억제함으로써 인슐린 분비 기능을 유지하고, 췌장세포 보호기능에도 긍정적인 효과를 발휘하는 것이다.
이처럼 DPP-4 억제제는 인크레틴 호르몬인 GLP-1의 기능과 치료 타깃이 되는 DPP-4에 대한 이해를 바탕으로 개발된 생리학적 혈당 조절제이다.
Q. DPP-4 억제제와 다른 계열 약들과의 차이점은?
대부분의 경구 당뇨병 치료제와 비교했을 때 혈당강하 효과는 비슷하다． 그러나 DPP-4억제제나 GLP-1 유사체들의 경우 안전성 측면에서는 많은 이점을 제공한다. 즉, DPP-4 억제제는 저혈당 위험이 낮고 다른 당뇨 경구제제들(설포닐우레아·글리타존 등)과 비교해 체중 증가 위험이 없다. DPP-4 억제제들은 임상 데이터를 보면 심혈관 질환과 같은 다른 측면의 안전성 프로파일도 상당히 좋은 것으로 나타났다．
Q. 국내에서 허가된 DPP-4 억제제는 자누비아·가브스·온글라이자·트라젠타가 있다． 이들 네 가지 치료제들을 비교해달라．
DPP-4 억제제의 혈당 조절 효과는 네 가지 약제 모두 비슷하다. 당뇨병 환자들의 효과적인 혈당 관리를 위해 의미 있고 지속적인 혈당 강하 효과를 보여주고 있으며, 안전성도 입증된 상태다.
각 약제들의 효과 발현 시간과 관련해서는 트라젠타의 경우 혈장에서 오랫동안 효과를 발휘, 다른 약제에 비해 반감기가 길어 1일 1회만 복용해도 효과가 오래 지속된다. 반면, 온글라이자·가브스와 같은 경우 반감기가 짧은 편이다. 예를 들어, 반감기가 짧은 가브스의 경우 1일 2회 복용해야 한다.
대사 및 배출 경로에도 차이가 있다. 온글라이자의 경우 체내에서 활성 대사체로 변한다. 배설 경로에 있어서도 트라젠타를 제외한 다른 약제의 경우 약물이 모두 신장을 통해 배설되므로, 신장 기능에 따라 용량 조절이 필요하다. 반면, 트라젠타의 경우에는 신체 내에서 뚜렷한 대사를 거치지 않고 78%가량이 모화합물 상태 그대로 배출된다.
배설경로 역시 트라젠타는 다른 약제와는 다르게 담즙과 위장관을 통해 배설되므로, 환자의 신기능·간기능 여부에 관계 없이 성인 환자 모두에 5mg 용량 조절 없이 처방이 가능하다.
즉, 트라젠타는 신장을 거쳐 배출되지 않기 때문에 초기 단계의 신장 기능 감소 환자부터 신장 투석 환자에게 까지 모든 환자에게서 용량 조절 및 신장기능에 대한 모니터링이 전혀 필요 없이 처방이 가능하다는 것이 큰 장점이다.
Q. 트라젠타가 안전성·효과성·편의성을 강점으로 내세우고 있는데, 환자 중 5% 이상에서 부작용이 보고됐다． 이 수치가 갖는 의미는?
어떤 약제를 복용하더라도 소수의 환자들은 부작용을 보고할 수 밖에 없다． 이 환자들이 위약을 복용하더라도 비슷하게 두통이나 비인두염 등이 나타난다. 결국 트라젠타를 복용할 때 나타난 부작용은 위약을 복용할 때 보고되는 부작용과 비슷한 수준이라고 보면 된다.
DPP-4 억제제 관련 2000∼3000명 가량 임상 데이터를 모아 분석한 경우에도 대부분에 임상에서 부작용 보고율에 큰 차이가 없었다. 이는 결국 DPP-4 억제제가 안전성 면에서 위약과 비슷한 정도라고 얘기할 수 있는 근거가 된다.
Q. DPP-4 억제제가 심혈관 질환을 증가시키지 않는다는 데이터가 있다고 들었다.
이미 전임상과정(동물 실험)에서 DPP-4 억제제의 심혈관계 예방 효과는 나타나고 있다. 동물실험에서 DPP-4 억제제는 심근경색의 크기 감소, 심혈관계 보호, 동맥 경화의 개선 양상을 보이고 있다. 뿐만 아니라 다른 앤드포인트(End point)를 갖는 연구에서 혈압 강하, 지질 프로파일 개선 효과도 나타나고 있다.
또 현재까지 보고된 DPP-4 억제제의 심혈관계 임상 데이터는 전반적으로 안전한 경향을 보이고 있고, 심혈관계 위험을 증가시킨다는 데이터는 없다. 메타분석에서도 심혈관계와 관련해 보고된 이상반응이 위약 대조군이나 설포닌우레아군에 비해 더 낮은 것으로 나타나고 있다.
심혈관계 예방 효과를 명확히 입증하기 위해 대규모 CV outcome 임상이 진행 중이다. 트라젠타의 경우 전세계 43개 국가에서 6000명의 환자를 대상으로 6년간 리나글립틴과 설폰 요소제를 직접 비교하는 대규모 임상(CAROLINA)이 진행되고 있다.
다른 DPP-4 억제제들은 위약과 비교하고 있는데, 트라젠타가 진행하고 있는 CAROLINA 임상은 설폰 요소제와 직접 비교하고 있다는 것이 차이점이다．
Q. 연구자의 입장에서 DPP-4 억제제 처방 시 의사가 특별히 주의할 점은?
설포닐우레아 계열의 경우 저혈당 부작용이 심한 것이 단점인데, 트라젠타를 비롯한 DPP-4 억제제 계열 치료제들은 전반적으로 혈당 강하 효과가 좋고 저혈당 위험이 적어 노인환자들에게도 사용할 수 있는 장점이 있다.
DPP-4 억제제는 치료 타깃인 DPP-4에 대한 이해를 바탕으로 개발됐기 때문에 당뇨병에 대한 기본적인 매커니즘의 이해가 없이 발견되고 개발된 다른 계열 당뇨병 치료제들과는 크게 차별화된다.
Q. 인크레틴 호르몬 치료가 관심 분야인 것으로 알고 있다． 앞으로 어떤 기대를 할 수 있나?
최근에는 GLP-1의 분비자극 및 촉진, 특히 GLP-1의 분비자극을 도와줄 수 있는 형태의 약제 개발에 대해 관심을 갖고 있다. 이와 관련 내분비 세포에서 GLP-1과 관련된 수용체가 어떤 것이 있는지 어떻게 작용하는지 연구하고 있다.
이밖에 심혈관계 예방에 대한 연구, GLP-1 효과의 발현 기전 및 β-cell 보존에의 영향에 대한 연구가 활발히 진행되고 있는데, 이러한 것들이 규명된다면 당뇨병 잠재 인자를 가진 환자들의 당뇨병 진행을 예방할 수 있을 것이라고 본다.
