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제2형 당뇨병 환자에서 리나글립틴의 효과 및 안전성 연구 리뷰
제2형 당뇨병 환자에서 리나글립틴의 효과 및 안전성 연구 리뷰
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  • 승인 2011.12.02 10:52
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메트포르민과 설폰요소제 병용요법으로 적절히 조절되지 않는
제2형 당뇨병 환자에서 리나글립틴의 효과 및 안전성 연구 리뷰

<논문리뷰>

▲ 정인경(경희의대 교수 강동경희대병원 내분비내과)
당뇨병일란, 인슐린의 분비나 작용의 문제로 음식으로 섭취한 포도당이 세포 내로 흡수되지 못하고 혈액에 고혈당을 일으켜 망막·신경·신장·뇌졸중·심혈관·말초혈관에 합병증을 일으키는 병이다.

인슐린은 췌장의 베타세포에서 분비되며 간·근육·지방세포에서 혈액의 포도당이 흡수되도록 할 때 중요한 역할을 한다.

당뇨병은 그 기전에 따라 분류하는데 베타세포의 파괴로 인슐린이 전혀 분비되지 않는 제1형 당뇨병과 인슐린 저항성으로 인해 인슐린의 작용이 감소되고 이를 극복할 만큼의 충분한 인슐린 분비가 되지 않는 제2형 당뇨병으로 나눌 수 있으며 당뇨병 환자의 약 95%는 제2형 당뇨병에 속한다.

제2형 당뇨병의 치료는 식사요법과 운동요법, 그리고 약물요법으로 구성되며 그 중 약물요법에는 인슐린이나 경구혈당강하제가 있다.

일반적으로 인슐린 저항성 개선제인 메트포르민이 당뇨병 초기에 사용 되며 이후 메트포르민 만으로 충분한 혈당 조절이 되지 않는 환자들에게는 설폰요소제나 비설폰요소제의 인슐린 분비촉진제, thiazolinedione, alpha-glucosidase 억제제, DPP-4 억제제 중 한 개가 메트포르민과 같이 병용 처방 되기도 한다.

이 두 가지 경구용 혈당강하제를 사용 했음에도 불구하고, 정상 혈당수치를 유지하지 못한 경우 세 개의 혈당 강하제를 같이 사용 하기도 한다.

최근에 제2형 당뇨병의 혈당강하제 중 새롭게 주목 받는 약제는 DPP-4 억제제(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor)이다.

DPP-4억제제는 제2형 당뇨병 환자들에게 단독요법, 혹은 기존 혈당강하제와의 병용요법으로 양호한 혈당 조절을 유도할 수 있는 당뇨병 치료제로서, 제2형 당뇨병의 발병 기전 중 하나인 GLP-1의 분비 감소를 효과적으로 조절해 GLP-1의 혈중 농도를 상승시켜 인슐린 분비를 촉진시키고, 글루카곤의 분비를 감소시키며 위 배출 속도를 지연시켜 준다고 알려져 있다.

2010년 영국의 란도우 의대(University Hospital Llandough)에서 메트포르민과 설폰요소제 병용요법으로 적절히 조절되지 못한 제2형 당뇨병 환자에서 리나글립틴의 효과 및 안전성(Efficacy and safety of linagliptin in persons with Type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulphonylurea) 연구가 진행됐다.

이 연구 논문을 통해 차세대 DDP-4억제제로 떠오르고 있는 리나글립틴(제품명 : Trajenta®(트라젠타 정))이 기존 치료제와의 병용요법에서 나타나는 효과에 대해 검토해 보고자 한다.

리나글립틴의 약동학에 따르면 기존의 DPP-4 억제제와는 달리 비선형의 양상을 띄면서 DPP-4에 강하게 결합하는 것으로 나타났다. 리나글립틴은 대부분이 대변으로 배설되며 신장으로 배설되는 양이 약 7% 미만으로, 이는 다른 DPP-4 억제제의 주 배설경로가 신장인 것과 큰 차이점이다.

따라서 리나글립틴은 신장으로 배출되지 않는 특징 때문에 신 기능에 문제가 있는 환자에게도 용량 조절이 필요 없다는 장점이 있다. 또한 대사에 있어서 cytochrome P450 이나 P-glycoprotein과 무관하기 때문에 약물 상호작용이 거의 없다.

이 연구는 리나글립틴의 효과 및 안전성을 알아보고자 시행된 위약 대조군 3상 연구로써, 한국을 포함한 전 세계 11개국의 제2형 당뇨병 환자 1598명을 대상으로 100여 개의 센터에서 24주간 진행됐다.

먼저 실험 참가자들은 약 2주간 사전 위약 복용기간을 가진 후 두 군으로 나뉘어서 메트포르민과 설폰요소제 병용을 기본으로 하고 리나글립틴(하루 5mg)군 또는 위약군으로 나뉘어 24주간 복용하도록 처방 받았다.

대상 환자의 평균 나이는 58.1세였고, 참가자의 57%는 정상 신기능을 가지고 있었으며 치료 시작 시점의 당화혈색소는 8.14%였고 환자의 73.3%는 당뇨병 유병기간이 5년 이상 된 경우였다.

당뇨병의 합병증 빈도는 흔하게 동반돼 있었으며 대혈관 합병증의 경우 위약군대 리나글립틴군이 각각 80.2%, 81.2%였고 미세혈관 합병증의 경우 각각 65.4%, 69.1% 였다.

리나글립틴 복용군, 위약 복용군에 비해 월등한 HbA1c 감소 효과

24주 후 위약군에 비해 리나글립틴군에서 평균 당화혈색소 감소 효과가 유의하게 나타났다. 시험 전 환자들의 평균 당화혈색소 수치는 위약군이 8.14% 리나글립틴군이 8.15%였으나, 24주 후에 두 군간의 당화혈색소 차이는 0.62% 이었다(P<0.0001)<그림1>.

▲ 그림 1 리나글립틴 투여 후 24주간 당화혈색소의 변화

연구 시작 시점의 당화혈색소 수치가 7∼8%인 환자 가운데 연구 종료 후 리나글립틴군에서 46.3%가, 위약군에서 14.4%가 당화혈색소 7.0% 미만인 목표수치를 달성했다. 처음 당화혈색소가 8∼9% 사이의 환자군인 경우, 리나글립틴 복용군에서 22.2%, 위약 복용군에서 4.2% 가 목표 수치를 달성했다.

당화혈색소 수치가 9% 이상인 환자들은 리나글립틴 복용군의 5.9%, 위약 복용군의 2.1% 가 목표 HbA1c 를 달성했다. 또한 리나글립틴 복용 환자 중 당화혈색소 수치가 9.0% 이상인 환자군에서 당화혈색소 수치가 위약군에 비해 가장 감소폭이 큰 것으로 확인됐다<그림2>.

▲ 그림 2 24 주 후 평균HbA1c 변화(HbA1c 수치별 분류)

공복혈당수치(FPG) 도 현저히 감소…β-세포 기능 현저히 향상

공복 혈당 수치(FPG) 역시 리나글립틴 복용군에서 현저히 감소했다. 연구시작 시점의 FPG가 위약군과 리나글립틴군에서 각각 162 and 158.4 mg/dl였으나, 24주 후 리나글립틴 복용군이 위약군에 비해 12.7mg/dl가량 낮은 공복 혈당 수치를 기록했다(P<0.0001).

한편, HOMA 분석이 가능한 데이터를 가진 환자 715명을 대상으로 분석을 실시했는데, 인슐린 분비능의 지표인 HOMA-β수치는 24주 후 리나글립틴으로 치료 한 환자군에서 β-세포 기능이 월등히 향상된 것으로 나타났다.

위약군과 리나글립틴군의 HOMA-β수치는 치료시작 시점에서 각각 36.8(mU/l)/(mmol/l)과 45(mU/l)/(mmol/l)로 측정됐는데, 24주 이후 위약군의 경우 9.1(mU/l)/(mmol/l)가량 감소 했으나 리나글립틴군은 7.8(mU/l)/(mmol/l)가량 증가해 그 차이가 16.9(mU/l)/(mmol/l)로 리나글립틴군에서 유의하게 향상됨이 확인됐다(P=0.0008).

위약군에 비해 안전한 내약성 Profile, 중증저혈당 및 체중변화 위험 낮아

리나글립틴군과 위약군에서 각각 66.3%와 59.7%의 부작용이 보고 됐다. 이 중 저혈당이 가장 흔한 부작용이었으며, 각각 22.7% 와 14.8%로 보고돼 리나글립틴군에서 교차비(odd ratio) 1.64를 보였

(P=0.0083). 증상이 있는 저혈당은 리나글립틴군과 위약군에서 각각 16.7%, 10.3%였으나, 다른 사람의 도움을 필요로 하는 심각한 중증 저혈당은 각각 2.7%, 4.8%로 리나글립틴군에서 오히려 낮게 나왔다.

따라서 리나글립틴군은 위약군에 비해 다른 부작용이나 안전성 이슈가 드러나지 않아 전반적으로 안전한 프로파일을 보여줬으며, 체중변화의 위험성도 낮은 것으로 밝혀졌다.

이 연구는 메트포르민과 설폰요소제 병용요법만으로 혈당 조절이 어려운 제2형 당뇨병 환자에게 있어 리나글립틴을 추가로 투여하면 목표 당화혈색소 수치를 달성할 수 있을 뿐 아니라 공복 혈당 수치 또한 현저히 감소 시킬 수 있다는 것을 보여줬다. 또한 리나글립틴이 베타세포의 인슐린 분비능도 향상 시켜준다는 점이 입증됐다.

연구를 통해 그 효과와 내약성이 입증된 리나글립틴은 Trajenta®(트라젠타 정)라는 이름으로 올해 9월 한국 식품의약품안전청에서 단독요법, 메트포르민 또는 설폰요소제와의 병용요법, 메트포르민과 설폰요소제와의 삼제 병용요법으로 승인 받은 바 있다.

혈당 감소 효과와 우수한 내약성이 입증된 트라젠타가 기존 치료제로 효과를 보지 못한 환자들에게 새로운 치료 옵션으로 자리잡기를 기대한다.

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