건강을 위한 바른 소리, 의료를 위한 곧은 소리
updated. 2024-03-29 21:36 (금)
실로스타졸의 임상적 유용성과 맞춤 항혈소판 전략
실로스타졸의 임상적 유용성과 맞춤 항혈소판 전략
  • Doctorsnews admin@doctorsnews.co.kr
  • 승인 2011.07.22 13:56
  • 댓글 1
  • 페이스북
  • 트위터
  • 네이버밴드
  • 카카오톡
이 기사를 공유합니다

 
최근 DES시술 이후의 Dual antiplatelet therapy와 Triple antiplatelet therapy를 비교한 CILON-T연구의 sub-study를 통해 실로스타졸의 유용성이 다양하게 검증되고 있다.

지난 2011년 5월25일 개최된 학술좌담회에서는 CILON-T sub-study를 토대로 본 실로스타졸의 임상적 유용성과 맞춤 항혈소판 전략에 대해 논의되었다.

 
▶좌장 : CILON-T연구는 Dual antiplatelet therapy와 Triple antiplatelet therapy를 비교한 randomized controlled trial이다. Main paper는 발표되었으며, post analysis가 한창 진행 중이다.

이 부분은 좋은 결과가 있어서 곧 Publish될 예정에 있다. 오늘의 주제는 CILON-T의 post hoc analysis sub-study를 통해 본 실로스타졸의 임상적 유용성이며, 이를 CILON-T연구자들과 함께 논의해보고자 한다.

먼저, Clopidogrel 저항성의 유전적 원인과 3제요법의 효용성에 대해 들어보도록 하겠다.

Genetic Risk of Clopidogrel Response Variability:
Cilostazol as a possible solution

발표 : 박경우 교수(서울의대 순환기내과)

 
Clopidogrel response variability의 유전적 위험인자로 무엇이 있는지와 이를 극복할 수 있는 해결책으로서의 cilostazol에 대해 말씀드리고자 한다.

Gurbel group이 시행한 GWAS study에서는 aspirin과 clopidogrel을 병용투여했을 때 clopidogrel에 대한 반응이 감소하는 사람이 있으며, 유전적 분석에서 CYP2C19*2 mutation이 가장 중요한 역할을 한다고 보고하였다.

이의 임상적 유용성은 TRITON TIMI 38의 subgroup analysis에서 밝혀진 바 있는데, CYP2C19 LOF allele가 있으면 ischemic events의 유전적 위험성이 있는 것으로 나타났다.

이 연구에서는 clopidogrel을 투여한 환자를 CYP2C19 LOF allele의 carrier와 non-carrier로 나누어 분석했는데, carrier에서 non-carrier에 비해 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중의 발생률이 더 높았으며, 스텐트 혈전증의 발생률도 유의하게 더 높았다(그림1).

(그림 1) 허혈성 이벤트 발생의 유전적 위험인자로서의 CYP2C19 LOF allele

이 연구를 통해 CYP2C19 LOF allele가 유전적 위험인자로서 상당히 중요한 것으로 제시되었다.

과거 HOPR (high on-treatment platelet reactivity)의 위험인자로 여러 가지가 보고되었는데, Circulation 2009에서는 non-Caucasian ethnicity을 가진 사람은 높은 PRU (residual platelet reactivity)를 가지고 있으며, non-Caucasian ethnicity이 HOPR의 독립적 예측인자라고 보고되었다.

CYP2C19*2 allele frequency는 인종에 따라서 다른 것으로 알려져 있다. 멕시코인이나 백인은 20-25% 정도에서 CYP2C19*2 allele를 가지며, 아시아인에서는 50%를 상회할 수 있다는 보고가 있었다.

실제 일본과 중국에서 발표한 데이터를 보면, 일본은 46%의 환자, 중국은 51%의 환자가 CYP2C19 LOF carrier라고 보고되었다. 우리나라의 경우 CROSS VERIFY cohort data에 따르면, CYP2C19*2 allele frequency가 약 47%이고, 서양인에서 거의 보고되지 않는 CYP2C19*3의 allele frequency도 약 18%인 것으로 나타났다.

또한 CYP2C19*2 & *3의 allele frequency는 약 61%인 것으로 보고되었다. 그리고 LOF allele의 수가 많을수록 순차적으로 PRU가 증가하는 것으로 나타났다.

약 2,000명의 환자를 포함한 SKY registry에서 유전적 위험인자와 outcome과의 상관관계를 살펴보았는데, 혈관재형성술(revascularization)을 포함한 MACE(major adverse cardiac events) 발생률에서는 carrier와 non-carrier간에 차이가 없었다.

하지만 hard outcome(심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중의 복합)의 발생에서는 carrier가 non-carrier에 비해 위험도가 더 높은 것으로 나타났다.

그렇다면 이에 대한 대안은 무엇인가? 그 동안 서양에서 많이 해왔던 것이 clopidogrel의 용량을 두 배로 증량하는 것이었다. OPTIMUS 연구에 따르면, clopidogrel 75mg에 적절한 반응을 보이지 않는 환자에서 clopidogrel을 150mg으로 증가시켰을 때 혈소판 응집 억제력이 증가하였다.

GRAVITAS 연구에서는 특정한 혈소판 반응성(platelet reactivity)을 보이는 환자를 clopidogrel 75mg 투여군과 clopidogrel 150mg 투여군으로 나누어 비교하였다. GRAVITAS의 하위연구인 GIFT 연구에서는 CYP2C19 LOF가 없는 경우에는 PRU가 198, LOF가 1개인 경우는 250, 2개인 경우는 272로 나타났다.

CYP2C19 LOF allele가 없는 경우에 비해 LOF allele가 많아질수록 high-OPR를 가질 것으로 예상할 수 있다.

이 연구에서는 clopidogrel 용량을 150mg으로 증가시키면 이러한 경향성을 극복할 수 있을 것이라 예상했는데 용량을 증가시킨다고 해서 clopidogrel response variability의 유전적 위험이 극복되지 않았다(그림2).

(그림 2) GIFT 연구결과

그렇다면 cilostazol을 3제로 추가하면 어떻게 될 것인가?

CILON-T (CILostazol-based triple anti-platelet therapy ON Ischemic Complication after drug-eluting stenT implantation)는 연구대상자를 무작위로 이중 항혈소판요법(dual antiplatelet therapy, DAT)군 혹은 삼중 항혈소판요법(triple antiplatelet therapy, TAT)군으로 무작위 배정하여 그 결과를 비교한 임상연구이다.

이중 서울대학교병원에서 등록한 571명의 환자를 대상으로 유전적 분석에 동의한 경우에 한해 CYP2C19 LOF allele carrier와 non-carrier로 나누어 CILON-T genetic sub-study를 실시하였다. 각 그룹에서 기본적인 환자특성에는 유의한 차이가 없었다.

DAT 그룹보다 TAT 그룹에서 평균 PRU 값이 더 낮았다. 유전타입의 분포를 보면, LOF allele가 없는 환자가 40.3%, LOF allele가 있는 환자가 59.7%로 나타났다. DAT 그룹에서는 carrier군에서 non-carrier군에 비해 OPR이 유의하게 증가하였다.

하지만 TAT 그룹에서는 carrier군에서 non-carrier군에 비해 OPR이 약간 증가하였지만 증가폭이 둔화되었고 통계적으로도 유의한 차이가 나지 않았다. 또한 DAT 그룹에서는 carrier군에서 non-carrier군에 비해 High-OPR의 빈도가 유의하게 증가하였다(43% vs 22%).

하지만 TAT 그룹에서는 carrier군과 non-carrier군 간에 차이가 없었다(27% vs 26%). Non-carrier군에서는 DAT나 TAT에 있어서 평균 OPR에 큰 차이가 없었다. 하지만 carrier군에서는 DAT에 cilostazol을 3제로 추가한 경우에 평균 OPR과 High-OPR의 빈도가 유의하게 감소하였다.

결국 DAT를 받은 carrier 환자에서 HOPR이 될 위험이 가장 높고, non-carrier 환자이든 carrier 환자든 TAT를 받은 경우에는 상대적으로 위험이 더 증가하지 않는 것으로 나타났다(그림3).

(그림 3) CILON-T genetic sub-study에서의 HOPR 발생빈도

HOPR의 독립적 예측인자는 높은 연령과 여성이다.

그리고 regimen과 유전 타입에 따라 나눠봤을 때, DAT를 받는 carrier 환자는 TAT를 받는 non-carrier보다 High-OPR의 위험이 3배 더 높은 것으로 보고되었다(그림4).

(그림 4) HOPR의 독립적 예측인자

CYP2C19 LOF polymorphism은 Mean OPR이 높은 것과 관련이 있고 High-OPR 위험이 증가하는 것과도 관련성이 있다. 또한 PCI 후 hard outcome의 위험을 증가시키는 것과도 관련이 있다. CYP2C19 LOF allele frequency는 아시아인에서 유의하게 더 증가한다.

CYP2C19 LOF allele가 있는 환자에서 DAT에 cilostazol을 3제로 추가하는 것은 Mean-OPR과 High-OPR의 위험을 낮출 수 있다. 결론적으로 DAT에 cilostazol을 3제로 추가하는 것은 clopidogrel response variability의 유전적 위험을 가진 환자에서 좋은 대안이 될 수 있다.

좌장 : clopidogrel 저항성은 엄연히 존재하며, 이것이 Clinical event를 좌우하는 중요한 Factor이다. 중요한 것은 아시아인에게서 clopidogrel 저항성의 발생빈도가 높다는 것이다. 

그것은 clopidogrel double dosing을 통해서 극복할 수도 있으나, 이미 유전적 저항성을 갖고 있는 환자의 경우는 clopidogrel double dosing이 효과적이지 않을 수 있다. 그러나 Cilostazol을 추가하여 병용 투여하는 경우에는 유전적 저항성을 극복할 수 있다.

그럼, 두번째 연자의 강연을 듣고 전체적인 토의를 하도록 하겠다.

Widening the Therapeutic Efficacy of Cilostazol
- Drug-drug Interaction and Beyond… -

발표 : 이승표 교수 (서울의대 순환기내과)

 
CCB와 Clopidogrel의 약물상호작용에서 Cilostazol이 어떤 좋은 영향을 미칠 수 있는가?

Clopidogrel은 CYP3A에 의해 활성대사체로 변환되어 P2Y12 receptor를 억제한다. CYP3A에 의해 대사되는 약물은 스타틴, 칼슘차단제(CCB), 와파린 등 매우 다양하다.

이러한 약물들은 clopidogrel의 작용에 있어서 in vitro와 in vivo에서 모순되는 결과를 보인다. 스타틴의 경우, in vitro 연구에서는 clopidogrel과 스타틴을 같이 사용하면 혈소판 응집에 대한 clopidogrel의 작용이 떨어진다고 보고하였다.

하지만 이후 대규모 연구에서는 clopidogrel과 스타틴 간에 약물상호작용이 없다고 보고하였다. PPI의 경우도 초기의 연구에서는 clopidogrel과 PPI를 같이 사용하면 PPI를 사용하지 않은 그룹에 비해 위험이 더 높아진다고 보고했고 후속연구에서는 별다른 차이가 없다고 보고하였다.

CCB의 경우, in vitro 연구에서는 CCB를 같이 사용한 경우에 clopidogrel의 ADP-induced aggregation이 떨어진다고 보고하였다.

JACC 2008에 발표된 연구에서는 clopidogrel에 CCB를 병용하면 outcome이 더 나빠진다고 발표하였고, 덴마크 그룹에서 분석한 연구에서는 clopidogrel에 CCB를 같이 사용해도 별다른 차이가 없는 것으로 나타났다. 우리나라를 비롯한 아시아인에서는 genetic polymorphism의 비율이 다르고 PRU의 cut-off value도 서양인과 많이 다르다.

따라서 아시아인을 대상으로 clopidogrel과 CCB의 약물상호작용이 어떻게 나타나는지를 분석하는 것이 중요하다.

이에 CILON-T 연구의 총 960명의 환자중 총 900명의 환자가 CCB 사용여부에 따른 하위분석 연구(sub-study)에 등록하였다. CCB를 사용한 환자수가 CCB를 사용하지 않은 환자수의 약 2.5-3배 정도되었고 CCB 사용군에서 비사용군에 비해 평균 연령이 더 높고 혈압이 더 높았다.

급성관동맥증후군이 있는 환자 비율은 CCB 사용군에서 조금 더 낮았고 clopidogrel loading dose는 어떤 군이든지 별다른 차이가 없었다. Peri-procedural 특성은 모든 군에서 별다른 차이가 없었다.

무작위 배정 후 첫째 날 사용한 약물에 대해 살펴봤을 때, 베타차단제, ACE 억제제, ARB 사용은 약간 차이가 있었지만 aspirin, clopidogrel, 스타틴 종류, PPI 사용에서는 차이가 없었다.

환자를 DAT 그룹과 TAT 그룹으로 나누고 다시 CCB 사용여부에 따라 총 네 군으로 나누었을 때 ARU는 모든 군에서 별다른 차이가 없었다. 하지만 PRU는 DAT+ CCB 사용군에서만 약 250으로 높았고 나머지 세 군에서는 약 210 정도로 거의 비슷하였다(그림5).

(그림 5) CCB의 사용과 PRU값의 분포

6개월 후에도 DAT+ CCB 사용군에서만 PRU가 가장 높았고 나머지 세 군에서는 비슷한 양상을 나타냈다. PRU 값의 determinant를 분석해 봤을 때, 여성, 고령, 만성신질환, DAT에 CCB를 병용하는 경우에 PRU 값이 상승하는 소견을 보였다(그림6). 

(그림 6) PRU값의 determinant

CILON-T 연구에서는 PRU 값이 252.5보다 높은 경우에 HOPR로 정의하였다. HOPR의 determinant 역시 여성, 고령, 만성신질환, DAT에 CCB를 병용하는 경우로 분석되었다.

Hard endpoint에 대한 결과를 보면(그림7), cardiac death는 DAT+CCB 군에서만 2.4% 발생하였고 나머지 세 군에서는 발생하지 않았다.

 (그림 7) Hard Endpoint에 대한 결과

스텐트혈전증도 DAT+CCB 군에서만 3.3%로 발생률이 높았고 나머지 세 군은 1% 미만이었다. TLR은 별다른 차이가 없었다.

종합해 보면, Cardiac event(cardiac death+비치명적 심근경색)의 발생률은 DAT+CCB 군에서만 유의하게 3.3%로 높았고 나머지 세 군은 1% 미만이었다. 여기에 허혈성 뇌졸중까지 합한 total thrombotic events의 발생률은 DAT+CCB 군이 4.9%, 나머지 세 군은 2% 미만이었다.

Thrombotic events의 예측인자뿐만 아니라 cardiac events와 early thrombotic events의 예측인자로도 DAT에 CCB를 병용하는 경우가 중요한 인자인 것으로 나타났다.

DES를 삽입한 환자에서는 clopidogrel을 당연히 사용하게 되는데, 이때 CCB를 병용하면 clopidogrel의 효과가 떨어지고 이로 인해 hard endpoint가 증가하며 특히 30일 이내의 early event가 증가하게 된다.

그러므로 DES로 PCI를 시술받은 환자에서 clopidogrel을 사용할 때는 CCB를 병용하는 것에 주의를 기울어야 한다. Cilostazol을 추가하면 CCB와 clopidogrel의 상호작용을 줄일 수 있기 때문에 CCB를 꼭 사용해야 하는 사람에서는 기존 DAT에 cilostazol을 3제로 추가하는 TAT를 실시하는 것이 좋겠다.

Cilostazol이 지질강하효과에 어떠한 영향을 미치는가?

Atorvastatin은 CYP3A4에 의해, rosuvastatin은 CYP2C19, CYP2C9에 의해 주로 대사된다. Clopidogrel은 CYP3A4에의해 대사된다. 따라서 atorvastatin과 clopidogrel간에 약물상호작용이 일어날 수 있다.

DAT를 하는 그룹과 TAT를 하는 그룹에서 atorvastatin 혹은 rosuvastatin을 병용투여하여 6개월 후 지질 프로파일을 분석하는 연구를 실시하였다. 스타틴 종류에 따라서 지질 프로파일에 차이가 있는지를 봤을 때, 총 콜레스테롤 수치, LDL-C 수치에는 atorvastatin군과 rosuvastatin군 간에 차이가 없었다.

TG와 HDL-C 수치는 atorvastatin군에서 rosuvastatin군 에 비해 약간 더 좋은 효과를 보였지만 유의한 차이는 없었다. DAT와 TAT에 따른 지질 프로파일의 차이를 봤을 때, 총 콜레스테롤 수치와 LDL-C 수치는 DAT군과 TAT군 간에 크게 차이가 없었다.

하지만 TAT군에서 TG가 유의하게 감소하였고 HDL-C이 유의하게 증가하였다.

DAT 그룹과 TAT 그룹에서 atorvastatin 혹은 rosuvastatin을 사용할 때 약물상호작용이 있는지를 살펴보았다. 모든 군에서 총 콜레스테롤 수치와 LDL-C 수치는 차이가 없었다.

하지만 cilostazol을 투여한 TAT 그룹에서 TG 수치가 평균 10% 감소하였다. 이러한 효과는 통계적인 유의성은 없었지만 경향성은 뚜렷하였다.

HDL-C 수치는 TAT+atorvastatin군에서는 약 11%, TAT+ rosuvastatin군에서는 약 8.1% 증가하였고 DAT 그룹에서는 거의 차이가 없었다(그림8).

 (그림 8) Atorvastatin 및 Rosuvastatin과의 약물상호작용

결과적으로 cilostazol을 스타틴과 병용하면 TG 수치는 낮추고 HDL-C 수치는 상승시킬 수 있다.

< 토 의 >

좌장: Clopidogrel은 약물상호작용이 중요한데 스타틴과의 상호작용도 논쟁거리가 되었지만 대규모 연구에서 희석되어 이슈가 사라진 상태이고, 칼슘차단제도 대사경로가 겹치기 때문에 상호작용이 있을 것으로 제시되었는데 그 동안 증명이 안되다가 이번 CILON-T 연구에서 어느 정도 inhibitory interaction이 있는 것을 나타났다.

Cilostazol을 추가한 3제 요법에서 그러한 inhibitory interaction이 사라지는 것을 발견한 것이 의미가 있다고 생각된다. Cilostazol은 lipid modifying effect가 있는데 TG 낮추고 HDL-C을 올리는 효과는 분명히 있는 것 같고 스타틴과의 상호작용을 통해 스타틴의 지질강하효과를 억제하는 작용은 없는 것으로 증명되었다.

CILON-T 연구에서 그 동안 궁금했던 이슈가 증명되는 과실을 얻었고 cilostazol의 숨겨진 효과도 확인하는 업적을 이루었다고 생각한다.

채인호: 우리나라뿐 아니라 아시아인에서 LOF allele가 많다는 것은 잘 알려져 있다. 스텐트 혈전증이나 관동맥질환의 중증도, 중재술 이후의 late outcome에서 서양인보다 동양인에서 훨씬 나은 결과를 보였기 때문에 유전적으로 더 좋을 것이라 생각했는데 반대로 LOF allele가 더 많은 것으로 보고되었다.

유전적으로 나쁨에도 불구하고 결과가 그렇지 않은 것이 우리가 아스피린이나 clopidogrel의 용량을 서양인과 같이 고용량으로 사용해서 그런 것인지, 약물 이외에 생활습관이나 식이요법때문에 좋은 것인지, 아니면 정말 치료를 잘해 local factor를 다 조절했기 때문인지, 어떤 것이 우세하다고 생각하는가?

박경우: 혈소판 관련 연구를 많이 한 세계적으로 유명한 연구자들에게 비슷한 질문을 했는데 결국은 아무도 대답을 못했다. 우리 population base로 생각하면 유전적 위험성은 혈소판 기능과 관련이 있고 혈소판 기능은 outcome과 관계가 있다.

그리고 유전적 위험성은 outcome과 관련이 있다. 그러면 우리나라에서 유전적 위험성이 더 높은데 event 발생은 더 적은가? 혈소판 기능과 관련된 유전적 위험성은 우리나라가 훨씬 더 높다. *2, *3 allele의 빈도가 훨씬 더 높고 보호 효과가 있는 *17 allele의 비율은 한국인이 훨씬 더 적다.

혈소판 관련된 유전적 위험성은 한국인이 많은데, non-platelet related genetic factor에 대해서는 전혀 연구된 바가 없다. 우리나라가 치료를 더 잘하는 부분도 개연성이 있다고 생각된다. 외국에서는 중재술 후 일차진료의에게 가서 치료를 받는다.

무작위 연구를 보면 한국에서는 IVUS research가 50-60%를 넘어가는데 서양에서는 3-5% 정도 밖에 되지 않는다. IVUS를 많이 하는 것도 하나의 이유라고 생각된다.

종합적으로 약제치료도 좀 더 전문의가 지속하고 IVUS도 많이 실시하며 우리가 알지 못하는 non-platelet related genetic factor도 가능성이 있다고 생각된다.

채인호: Non-responder나 고위험군에서 clopidogrel을 두 배 용량으로 사용해도 전혀 효과가 없으며 cilostazol이 그런 것을 극복했다. Clopidogrel 저항성 환자에서 그것을 극복하는 방법은 여러 가지가 있는데 다른 class의 약을 사용하는 방법도 있다. Cilostazol과 비교해서 앞으로 어떻게 될 것이라고 생각하는가?

박경우: 실제 세 가지 방법이 있다. 첫 번째는 clopidogrel 용량을 두 배 혹은 세 배로 사용하는 것이고 두 번째는 cilostazol을 추가하는 3제 요법을 하는 것이다. 세 번째는 새로운 약제(prasugrel 또는 ticagrelor)를 사용하는 것이다. 세 가지 방법 모두 장단점이 있다.

첫 번째 방법에 대해서는 최근 연구결과가 많이 나오고 있는데, 결국은 clopidogrel에 잘 듣는 환자가 있고 안 듣는 환자가 있다. 두 번째 방법인 cilostazol의 추가한 3제 요법은 도움이 될 수 있다. 하지만 이런 환자에서 3제 요법이 outcome을 개선시키는지에 대해서는 증명되지 않은 한계점이 있다.

혈소판 기능을 너무 세게 억제하면 허혈사건을 줄이지만 출혈사건이 문제가 된다. 또한 혈소판 억제 기능이 너무 낮으면 출혈은 없지만 허혈사건이 많이 생기게 된다.

이에 두 가지 교차하는 sweet spot이 있을 것이라 생각하는데, 그런 면에서 cilostazol이 sweet spot에 좀 더 가까울 것이라 생각할 수 있다. 새로운 약제는 항혈소판 효과는 좋은데 출혈 증가를 어떻게 할 것인지에 대해서는 아직 규명되지 않았다.

두 번째와 세 번째가 전망이 밝은데 세 번째는 조금 더 규명되어야 할 부분이 남아 있다. 현재 할 수 있는 대안은 cilostazol이라고 생각한다.

채인호: 새로운 약제는 여러 연구에서 나왔듯이 gene variation에 관계없이 똑같이 잘 듣는데 출혈합병증이 생기는 문제가 있다. 유전연구를 하지 않은 상황에서는 새로운 약제가 칼의 양날을 다 가지고 있고, 어떻게 써야 할 지 잘 모르기 때문에 현시점에서는 cilostazol을 추가하는 것이 clopidogrel 저항성을 극복하는 가장 중요한 방법인 것 같다.

배장환: 언젠가는 clopidogrel이 퇴조하고 cilostazol을 사용하는 것으로 자연스럽게 넘어 갈 것 같다. 현재는 clopidogrel이 약물상호작용이 너무 많고 유전적 다양성이 너무 크기 때문에 결국에는 우리가 선호할 수 없는 부분이 분명히 생긴다.

혈소판 기능에 대해 좀 더 객관적인 증거를 가져야 한다고 생각된다. 환자에 맞는 맞춤치료를 해야 하며 제일 일차적인 것이 platelet function을 측정해 보는 것이다. 특히 위험도가 높은 환자나 multi-stenting을 한 환자에서는 더 필요하다.

최근 외국에서 나온 결과를 보면 유전자 분석을 모두 해볼 수 없고 모든 센터에서 가능하지도 않지만 몇 군데에서는 Point-of-care device를 만들고 있기 때문에 platelet function을 기본적으로 측정해 봐서 나아갈 바를 결정하는 것이 좋겠다. GRAVITAS에서 clopidogrel 2배 용량이 실패했고 유전적 문제를 극복할 수 없다고 나왔기 때문에 그 때는 약제를 추가해야 한다.

Clopidogrel은 최소한 1년 정도 사용하라고 되어 있고 cilostazol을 추가한 경우에는 어느 정도의 환자 프로파일에서 어느 정도 사용해야 하는가가 문제점이 된다.

소규모 연구에서 초기 한 달이 좋다, 6개월이 좋다라고 제시되었는데, 데이터가 정립되지 못했고 잘 조절된 연구가 없기 때문에 cilostazol을 투여한 후 어느 정도까지 사용하고 중단할 것인지에 대한 추가 연구가 필요하다.

이승표: Cilostazol의 hard endpoint에 대한 효과는 한 달 정도에 극대화된다. 6개월 혹은 9개월 시점에서 late loss를 분석해보면 cilostazol 투여로 late loss가 감소한다. 무엇을 목적으로 해서 사용했는지에 따라서 cilostazol의 투여기간을 어떻게 가져갈 것인지를 개별화할 수 있지 않을까 한다.

좌장: 당뇨병, 만성신질환 환자 등 late loss가 확실하게 높은 그룹이 있다. 그런 환자에서 late loss를 감소시키는 목적이 같이 있다면 좀 더 길게 사용해야 하고 그렇지 않다면 급성기에 thrombotic risk를 잠재우는 목적으로 사용할 수 있다.

하지만 현실적으로 6개월이라는 보험기간에 묶여 있어 안타까운 점이 있다.

배장환: CCB와의 약물상호작용에 대한 연구를 보면 숫자가 작기는 하지만 baseline에서 증가하고 hard endpoint가 생기는 것이 late phase였던 것 같은데 그렇지 않은지?

이승표: Acute 내지 sub-acute phase였고 late event는 개수가 줄긴 했지만 별반 차이가 없었고 early event는 차이가 있었다.

권택근: 사용되는 DES에 따라서 후기 스텐트 혈전증에는 차이가 있을 것이라 생각되는데, cilostazol을 6개월까지만 쓸 수 없는 상황이라서 연구를 할 때도 그렇게 했다.

실제로 6개월 이후 cilostazol 투여를 중단하고 나서 genetic factor에 따라 나눈 고위험군에서 thrombotic event가 더 생기는 것이 있었는지 궁금하다.

이승표: 전체 그룹이 아주 over-powered study였으면 sub-group을 가지고 end point를 보는 것이 의미가 있는데 실질적으로 main study도 clinical outcome을 보기에는 under-powered였다.

그런 상황에서 일부 환자만 가지고 또 outcome을 분석한다는 것은 sub-group의 sub-group을 보는 것이기 때문에 그런 분석은 하지 않았다. 투여기간으로 1개월 이내가 좋다고 했는데, 어떤 연구에서도 보면 magnitude effect는 항상 magnitude risk에 비례한다. 결국은 relative risk reduction이 20% 즉, hazard ratio가 0.8이 나오는 치료라고 하면, 그런 치료가 효과가 있으려면 그 그룹 자체가 그것보다 훨씬 상회하는 risk를 가졌을 때 임상적으로 의미를 가지게 된다.

예를 들어 5년 동안 0.1이 생기는 것을 0.08로 줄이는 것은 별로 의미가 없는 상황이 된다.

또한 엄청 많은 환자를 대상으로 하면 genetic risk에 차이가 있는 것을 볼 수 있겠지만 한국 환자에서는 1년, 2년 시점에서 event rate가 굉장히 적으며, 그런 상황에서 genetic risk가 있는 그룹과 없는 그룹으로 나누어서 보는 것이 현실적으로 어려운 점이 있다.

좌장: 임상실제에서 어떤 환자에게 cilostazol을 사용할 것인지가 중요하다. CILON-T 연구를 배경으로 본다면 HOPR의 예측인자인 여성, 고령, 만성신질환, 이중 항혈소판요법과 함께 CCB를 병용하는 경우의 4가지에 해당하는 환자에서는 tolerable하면 cilostazol을 보험인정기간인 6개월까지 사용하려고 한다.

실제로 우리가 연구목적 이외에는 PRU 값을 측정하지 않는데, PRU 값을 모르기 때문에 그런 예측인자가 있다면 PRU가 높을 것이라 생각할 수 있고 그럴 때는 cilostazol을 사용해서 위험을 낮추는 것이 좋지 않을까 한다.

또한 cilostazol이 TG를 10% 낮추고 HDL-C을 10% 올리기 때문에 한국인에서 특히 대사증후군·당뇨병 환자 등 TG가 높고, HDL-C이 낮은 환자들에서는 cilostazol을 추가했을 때 무엇인가에 좋지 않을까 하는 추측을 해 볼 수 있다.

채인호: 그 의견에 전적으로 동감한다. 중재술을 하고 나서 cilostazol을 포함한 3제 요법은 그러한 고위험군에서는 꼭 사용해야 할 것 같고 임상실제에서도 그렇게 하고 있다. 당뇨병과 만성신질환이 가장 큰 위험인자라고 생각한다.

관동맥질환이 중증일수록 말초혈관질환도 가지고 있기 마련인데, 두 가지 질환을 갖고 있는 환자에서는 cilostazol을 추가해서 사용하고 있다. 재협착이 있는 환자에서는 재발할 위험이 크다. 그런 환자에서는 cilostazol을 추가한 3제 요법을 실시한다.

좌장: 지금 논의된 sub-population 이외에 어떤 환자에게 cilostazol이 도움이 된다고 생각하는가?

배장환: Cilostazol은 중재술이 끝난 후 lesion specific하게 생각하게 된다. 급성관동맥증후군 환자가 혈전이 많았다든지 혈전이 완전하게 제거가 안되었든지 할 때 cilostazol의 사용을 생각한다.

권택근: Complex region일 때 cilostazol의 사용을 생각해 보게 된다.

좌장: 사실 PRU 값을 측정하는 것이나 genetic typing을 하는 것이 경제적으로 가능하다면 좀 더 과학적으로 cilostazol을 투여할 수 있다. PRU 값이 250이 넘는 경우 cilostazol을 추가하면 보통 220으로 떨어지는데, 200 정도가 되면 허혈 사건이 거의 없어진다.

PRU 값을 측정하는 것이 실질적으로 가능하다면 제일 좋은 방법이 아닌가 생각된다. 임상실제에서 보면 10-20%의 환자가 두통, 빈맥, 기립성 어지럼증 등 부작용을 호소한다. 이러한 부작용에 대해 어떻게 생각하고 어떤 방법으로 극복하는가?

채인호: 처음 그런 증상을 호소하는 환자에게는 우선 안심시키고 약의 효과에 대해 이야기하면 참고 지나간다. 아니면 환자가 적응할 때까지 용량을 줄여서 사용하고 나중에 증량하는 방법을 사용하기도 한다.

그래도 안 되면 어쩔 수 없이 투여를 중단한다. 부작용을 호소하는 환자 가운데 80%는 그런 방법으로 해결되는 편이다.

배장환: 5-10% 환자가 불편함을 호소하는 것 같다. 약의 효과를 설명하고 환자에게 이해시키는 방법밖에 없는 것 같다.

권택근: 약의 효과를 충분히 설명하고 환자가 따라오게 하는 방법 이외 현재로서는 두통을 극복하는 방법이 없는 것 같다.

이승표: 두통은 설명해주면 되는데 맥박수가 빨라지면 환자가 불안하게 된다. 저는 두통 예방 목적으로 타이레놀을 일주일 정도 같이 처방한다. 맥박수가 빨라지는 것을 막기 위해 저용량의 베타차단제도 같이 처방하는 편이다.

좌장: 첫번째 강연은 clopidogrel이 genetic resistance가 있으며 이는 clinical outcome에 영향을 미치고 cilostazol이 이를 극복할 수 있다는 내용이었고, 두 번째 강연은 clopidogrel이 CCB와 약물상호작용이 있으며 이것 역시 outcome을 나쁘게 한다는 것이 CILON-T 연구에서 증명되었고 cilostazol로 극복할 수 있다는 내용이었다.

또한 중성지방이 높고 HDL-C이 낮은 환자에서 cilostazol을 사용하면 HDL-C을 10% 정도 증가시킬 수 있다고 나왔다. 꼭 필요한 환자에서는 cilostazol이 추가되어야 하며, 부작용 극복 방안도 논의되었기 때문에 임상실제에서 cilostazol을 사용하는데 많은 도움이 되었으리라 생각한다.

개의 댓글

0 / 400
댓글 정렬
BEST댓글
BEST 댓글 답글과 추천수를 합산하여 자동으로 노출됩니다.
댓글삭제
삭제한 댓글은 다시 복구할 수 없습니다.
그래도 삭제하시겠습니까?
댓글수정
댓글 수정은 작성 후 1분내에만 가능합니다.
/ 400

내 댓글 모음