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2008 심혈관계 임상연구 정리Ⅲ-당뇨병 진료패턴
2008 심혈관계 임상연구 정리Ⅲ-당뇨병 진료패턴
  • 김은아 기자 eak@kma.org
  • 승인 2008.12.24 10:45
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   ▶ 주 최 : 의협신문
   ▶ 일 시 : 2008년 12월 11일(목)
   ▶ 장 소 : 대한의사협회(사석홀)

올해는 그 어느때 보다 주목을 끈 심혈관계 임상연구들이 많이 쏟아졌다.
고혈압치료제 중 ARB제제가 최초로 ACE억제제와 비슷한 효과를 입증했고, 콜레스테롤이 높지 않아도 스타틴을 먹었을 때 심혈관 질환 발생이 줄어들기도 했다. 그런가하면 공격적으로 혈당을 낮췄더니 오히려 사망률이 올라가 의문을 남겼고, 비타민E·C는 심혈관 질환을 예방하지 못해 실망스럽게 했다. 

하지만 임상연구 결과는 어디까지나 데이터일 뿐, 이 데이터를 분석하고 현실에 적용하는 일은 전문가들의 몫이다. <의협신문>은 심혈관질환 전문가 5명과 내분비 전문가 1명을 초대, 올해 발표된 20개 심혈관계 임상연구 결과를 임상에 어떻게 적용할 것인지에 대해 학자의 양심을 건 심층토론을 진행했다.

토론회 전문은 KMAtimes.com에 22일(월)부터 26일(금)까지 매일 한 분야씩 차례대로 게재된다.

   1. 고혈압
   2. 고지혈증
   3. 당뇨
   4. 관상동맥질환
   5. 심부전

Ⅲ. 당뇨병

발표 : 유순집 교수(가톨릭의대)
<ADVANCE>

당뇨병약제 중 설폰요소제(SU)를 주로 사용해서 공격적으로 혈당을 낮춘 집중 혈당조절군과 표준치료를 실시한 군으로 나눠 대혈관 및 미세혈관 이벤트 발생을 비교했다. 두 군 모두 기타 약제는 허용하되, 집중 혈당조절군은 대부분 글리클라자이드MR을 사용해 당화혈색소(HbA1c)를 6.5% 이하로 조절하고, 표준치료군은 글리클라자이드MR을 제외한 다른 설폰요소제를 사용하도록 했다.

연구 결과 집중 혈당조절군의 당화혈색소가 6.5%, 표준치료군이 7.3%로 두 군의 절대적인 당화혈색소의 차이는 0.8% 정도였다. 당화혈색소 수치 기준 6.5% 이하로 유지된 환자의 비율은 집중 혈당조절군이 64.9%, 표준치료군이 28.8%였다.

대혈관 이벤트와 미세혈관 이벤트를 합친 1차 연구 목표에서는 집중 혈당조절군이 표준치료군에 비해 통계적으로 의미있게 상대위험도를 10% 줄였다. 그러나 집중적인 혈당조절로 미세혈관 이벤트를 유의하게 줄인데 비해(상대위험도 14% 감소) 대혈관 이벤트는 통계적인 유의성을 확보하지 못했다. 미세혈관 이벤트의 감소는 주로 신증과 연관되었으며(상대위험도 21% 감소), 망막증에서는 유의한 차이가 없었다.

ADVANCE연구의 1차 연구 목표.

<ACCORD>
미국국립과학원(NIH)이 지원한 대규모 연구로, 지금까지의 연구들이 혈당 조절을 어디까지 해야 하는 지에 관심이 있었다면, 이번 연구는 당뇨병 환자에서 공격적으로 혈당을 낮출수록 심혈관 질환이 덜 발생하지 않겠느냐는 의문점을 풀기 위해 진행됐다.

즉 기존에 존재하는 심혈관 질환 혹은 추가적인 심혈관 질환의 위험 인자로 인하여 심혈관 질환의 고위험군인 중년 이상 연령의 제2형 당뇨병환자에서 당화혈색소를 6% 미만으로 낮추는 치료전략이 목표 당화혈색소를 7.0~7.9%로 조절하는 전략에 비해 심혈관 질환 발생률을 낮출 수 있을지에 대한 의문에 대한 답을 찾고자하는 연구였다.

하지만 집중 치료군에서 발생한 사망이 257건으로, 표준치료군 203명 보다 많아서 3.5년만에 연구가 조기 중단됐다. 집중 치료군의 당화혈색소는 6.4%, 표준치료군은 7.5%를 기준으로 오르락내리락했다. 집중 치료군의 77%가 인슐린을, 92%가 티아졸리디네디온(TZD) 계열을, 78%가 설폰요소제를, 95%가 메트포르민을 사용했으며, 표준치료군에 비해 경구용 당뇨치료제·인슐린·복합제 등을 더 많이 사용했다.

비치명적 심근경색과 뇌졸중 및 심혈관 원인으로 인한 사망 등 1차 연구 목표는 집중 치료군에서 발생이 적었으며 3년 이후에 두 군간의 차이를 보이기 시작하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다.

세부그룹 분석 결과 중 연구 개시 전 심혈관 질환 존재 유무와 연구 초기 당화혈색소 8%를 기준으로 비교분석하였을 때 연구 개시 전 심혈관 질환이 존재하지 않았던 군과 당화혈색소 8% 미만인 군에서 집중치료는 표준치료에 비해 1차 연구목표의 상대 위험도가 유의하게 낮은 결과를 보였다.

집중 치료군에서 저혈당 빈도가 유의하게 높았으며, 저혈당이 집중 치료군의 사망률 증가에 중요한 역할을 했을 것으로 추정된다.

<UKPDS-혈당조절 10년 추적관찰>
영국의 대규모 전향적 당뇨병 연구인 UKPDS는 1977~1997년까지 20여년동안 5102명을 대상으로 진행됐다. 이번 연구는 그 이후 10년동안 추가로 환자들을 추적관찰한 결과이다. 1997~2002년까지 5년동안은 임상적 추적관찰을 실시했고, 그 이후 2007년까지는 설문지를 이용해 자료를 얻었다. 1997년 연구 시작 당시 집중 치료군에는 설폰요소제·인슐린을 투여했던 환자가 2118명, 메트포르민 투여 환자가 279명이 포함돼 일반적인 경우보다 메트포르민이 덜 사용됐다.

연구 결과 심근경색의 상대 위험도는 메트포르민을 투여한 환자들을 포함한 집중 치료군에서 표준치료군 보다 33% 낮았으며, 전체 사망률도 27% 낮았다.

이같은 결과를 두고 '조기 혈당 조절의 유산(legacy) 효과'로 설명하고 있다. 처음 UKPDS에서 초기에 철저한 혈당 조절을 했던 환자군의 경우 이후 10년간의 추적관찰에서도 1차 연구 목표인 모든 당뇨병 관련 최종목표·미세혈관질환·심근경색·모든 원인에 의한 사망률 등이 모두 유의하게 낮았다.

이러한 효과는 추적 관찰 기간동안에 두 군간 혈당 조절의 차이가 없어지는 양상이 나타났음에도 계속됐다. 과체중 환자에서 초기에 메트포르민 투여에 의한 유익한 효과가 지속적으로 유지됐다. 이러한 효과는 '대사성 기억'(metabolic memory)이란 개념으로 설명되고 있다.

UKPSD의 후속 연구에서 나타난 혈당 조절의 '유산' 효과.

<UKPDS-혈압조절 10년 추적관찰>
연구 설계는 혈당조절 추적관찰과 비슷하다. 혈압 조절 목표치는 신장·눈·심혈관 손상이 있는 경우는 130/80mmHg 이하로, 그 외의 경우에는 14/80mmHg 이하로 낮췄다.

혈압은 두 군 모두 수축기·이완기 혈압의 큰 차이 없이 유지됐다. 그러나 혈당 조절의 경우와 달리, 혈압 조절의 경우 집중 치료군에서 '유산 효과'가 나타나지 않았다. 즉, 추적관찰 기간 동안 혈압 차이가 없어지면 혈압 조절로 인한 이익이 유지되지 않았다는 것이다.

UKPSD의 후속 연구에서 혈압 조절의 유산효과는 나타나지 않았다.

<JPAD>
제2형 당뇨병 환자에게 저용량 아스피린을 썼을 때 위약 대비 동맥경화성 이벤트 발생을 줄일 수 있는 지를 관찰한 일본 연구다.

1차 연구목표에는 급사·심혈관 및 뇌혈관으로 인한 사망·비치명적 급성 심근경색·불안전성 협심증 등이 포함됐다. 아스피린군은 비-아스피린군에 상대위험도가 20% 감소했지만, 통계적인 의미를 확보하지 못했다. 하지만 치명적 심·뇌혈관 이벤트 발생률은 아스피린군에서 통계적으로 매우 유의하게 낮았다.

세부그룹 분석에서는 아스피린군이 65세 이상 환자에서 동맥경화성 이벤트 발생을 줄였다(p=0.047).

이번 연구는 아스피린의 1차 예방 효과에 대해 일본인을 대상으로 진행된 최대 규모의 연구였다. 비록 통계적인 유의성은 확보하지 못했지만, 치명적인 심·뇌혈관 질환 예방에 있어서는 중요한 효과를 보였기 때문에 특히 노인 환자에서는 저용량 아스피린이 역할을 해줄 수 있지 않을까 하는 가능성을 제시했다.

JPAD 연구에서 노이에 대한 아스피린의 효과.

<토 론>

혈당, 어디까지 낮출 것인가?

▲ 박정배 사회(관동의대)
사회자 : 올해 나온 연구들에서는 예상치 못했던 결과들이 많이 나왔기 때문에 당뇨병 전문가에게 던진 메시지가 클 것으로 본다. 왜 혈당을 낮출수록 임상 경과가 좋을 것이란 예상이 빗나간 걸까?

유순집 : 어코드 연구의 가장 큰 아킬레스건은 사망률이 증가해 연구를 3.5년만에 조기 중단한 것이다. 왜 'The Lower, The Bettter'를 증명해지 못했냐에 대해선 많은 분석이 있지만, 아직까지 뚜렷한 이유를 설명하고 있지 못하다.

한 가지 있다면 어코드·어드밴스 연구를 진행하면서 혈압을 조절하거나 지질 수치를 낮추는 등 다른 치료들이 병행됐다는 점이 영향을 미쳤다는 설명이다. 당화혈색소를 6~6.5%까지 낮추는 것이 과연 이익이 있냐는 질문을 제기했다고 볼 수 있다.

사회자 : 그동안 우리가 생각했던 것 보다 저혈당으로 인한 영향이 좀더 중요했던 것 아닐까?

▲ 유순집 교수(가톨릭의대)
유순집 : 그렇다. 어코드 연구에서 특히 저혈당이 많았는데, 역시 혈당을 일정한 프로토콜에 의해 진행한다는 게 아무래도 문제가 된다. 예를 들어 환자가 감기에 걸려 인슐린(RI)을 2단위 올렸을 경우 연구가 끝날 때까지 용량을 계속 유지해야만 했다. 이렇게되면 저혈당의 문제가 발생할 가능성이 높다.

이해영 : 인슐린을 많이 사용했던 것이 영향을 주지 않았을까? 세부그룹 분석에서 연구 시작 당시 당화혈색소가 8% 미만인 경우에는 동맥경화성 이벤트 발생률을 낮추는 이익이 있었다.

아무래도 당화혈색소가 8% 이상이었을 때는 인슐린을 많이 썼을 것이다. 집중 치료군과 표준치료군을 비교했을 때도 집중 치료군에서는 주로 인슐린을 사용했다. 어드밴스 연구에 비해 어코드 연구에서는 인슐린을 많이 사용했기 때문에 위험이 더 증폭됐던 것 아닐까?

유순집 : 연구가 끝나고 많은 사람들이 부정적인 결과의 이유를 찾기 위해 많은 노력을 했다. 특히 약제가 이슈화됐는데, 정작 문제가 된 것은 인슐린이 아니라 TZD였다.심지어 TZD가 연구 결과에 영향을 줬는지에 대한 분석 결과가 본 연구 결과보다 먼저 발표됐다. 하지만 결론은 없었다. 현재로선 왜 그런지 이유를 모르고, 적어도 약제 때문은 아니라는 생각이다.

혈당을 얼마까지 낮출 것인지는 여러 연구 결과들이 발표되고 나서도 여전히 찬반 의견이 분분하다. 많은 의사들이 마음의 결정을 내리지 못했다. 어린이·노인·심장 문제가 있는 고위험군에서의 집중 치료는 주의해야 한다는 의견들도 있다.

▲ 강석민 교수(연세의대)
강석민 : 내분비 전문가들은 혈당 조절 여부를 결정할 때 당화혈색소 수치를 가장 중요하게 생각하나? 최근에는 식후 혈당이 더 이상적이지 않냐는 의견도 있는데.

유순집 : 당화혈색소가 똑같이 7%라도 식후 혈당이 오르락내리락하는 양상을 보이는 환자와 7% 주변으로 약간씩 올라가는 사람을 비교했을 때, 식후 혈당 변화폭이 심한 사람에서 산화스트레스로 인한 손상이 더 많이 발생한다는 유명한 연구 결과가 있다.

당화혈색소를 중요한 목표로 생각하기는 하지만, 전부는 아니다. 그래서 식후 혈당을 적절히 조절하기 위해 많은 노력을 기울이고 있는데, 이에 대해 반대하는 사람도 여전히 있다.

사회자 : 당화혈색소 조절 목표치를 7% 전후로 하는 것이 적절하다고 생각하나?

유순집 : 이번 연구 결과의 의미가 혈당 조절을 덜 열심히 해도 된다는 것은 아니다. 미국에서는 7%를 목표로 하고 있지만, 대한당뇨병학회와 유럽에서는 6.5%를 목표로 하고 있다. 어드밴스 연구 결과 집중적인 혈당 조절이 당뇨병성 미세혈관 합병증의 위험도를 낮추는 것으로 나타났음을 기억해야 한다. 특히 당뇨병성 신증을 줄여주는 효과는 상당히 신빙성있게 받아들여지고 있다.

혈당과 혈압의 차이…Legacy Effect
사회자 : UKPDS 결과가 처음 나왔을 때 막연하게 혈당을 조절하는 것 보다 혈압을 조절하는 게 더 중요하겠다는 생각을 했다. 그런데 UKPDS 연구가 끝나고 10년 뒤에 보니 이전에 혈당 조절이 잘 됐던 그룹은 이후 10년동안 심근경색 등의 발생이 적었던 반면에 혈압 조절에 있어서는 그런 잇점이 나타나지 않았다. 그래도 '유산(legacy) 효과'를 이해하기는 쉽지 않다. 혈당 조절과 혈압 조절의 차이를 설명하려다 보니 유산 효과란 개념이 등장한 걸까?

유순집 : 그런 것 같다. '대사성 기억'이나 '유산 효과'나 10년 전에 있었던 이벤트를 우리 몸이 계속 기억한다는 것이다. 그런데 기억의 주체가 무엇이고, 정확히 무엇을 기억하는지는 모른다. 다만 이번 10년동안의 장기 추적관찰 연구가 주는 메시지는 조기의 집중적인 혈당 조절이 중요하다는 것이다. 첫 단추를 잘 꿰는 게 중요하다. 당뇨병 초기 혈당 조절의 차이가 나중에는 합병증의 차이로 그대로 남기 때문에 당뇨병 진단 초기의 적극적인 혈당 조절이 매우 중요하다. 하지만 안타깝게도 혈압은 지속적으로 잘 조절해줘야만 임상경과가 좋다.

"아스피린은 여전히 좋은 약"
강석민 : 당뇨 환자에 대한 가이드라인은 저용량 아스피린을 1차 예방 목적으로 권유한다. JPAD 연구 결과와는 다른데?

유순집 : 대한당뇨병학회 가이드라인에는 아스피린 사용이 권고 사항에 포함돼있다. 제이패드 연구가 왜 저용량 아스피린의 효과를 입증하지 못했는지에 대해 논쟁이 많다. 당뇨병 환자에서는 프로스타글란딘 이외의 경로도 혈전 형성에 중요하다는 설명도 있고, 아스피린에 대한 저항성 개념을 설명하기도 한다. 좀더 논의가 필요하다.

▲ 이철환 교수(울산의대)
이철환 : 제이패드 연구는 1차 연구 목표를 잘못 정했다. 아스피린은 원래 심장·뇌 발작을 막기 위해 사용하는 것인데, 1차 연구 목표에 지나치게 다양한 지표들이 들어가서 실제 아스피린의 효과가 희석됐을 수 있다. 2000여명의 연구 대상자 규모도 부족한 편이다. 이 연구만으로 아스피린이 치명적인 심장·뇌 발작을 막는 데 효과가 없다고 하기는 어렵다고 본다.

사회자 : 개인적으로는 아스피린을 2차 예방 목적으로 쓰는 데 반대하지 않는다. 그런데 1차 예방 효과에 대해서는 늘 문제가 된다. 1차 예방 목적으로 쓸 경우 65세 이상 당뇨병 환자가 아니라면 굳이 쓰라고 얘기하고 싶지는 않다.

이철환 : 하지만 PHSⅠ 연구에서 보면 위험요소 여부와 관계없이 40세 이상 미국 남성 의사들에서 아스피린을 썼을 경우 심장 발작이 44%나 감소했다. 그래서 현재 권장 사항은 심장 발작 위험이 1.5% 이상인 경우에는 아스피린을 쓰라는 것이다. 여자들의 경우에는 심장 발작 위험을 줄이는 데 실패했으므로 적어도 65세 이상 쓰도록 하고 있다.

▲ 이해영 교수(서울의대)
이해영 : 1차 연구 목표 설정에 문제가 있다고 생각하기 때문에 각각의 이벤트에 대한 효과를 따로따로 봤을 때 저용량 아스피린이 효과적이지 않다는 증거가 확실히 나오지 않을 경우 계속 아스피린을 써야 할 것 같다.

강석민 : 아스피린은 출혈성 뇌졸중·위장관 출혈 등의 부작용이 문제가 되는데, 이번 연구 결과에 따르면 오히려 부작용에서 위약과 차이가 없었다.

사회자 : 1차 예방 목적으로 쓸 때는 이익과 위험을 잘 따져봐야 할 것이다. 아마 성별과 나이가 중요한 고려 대상이지 않나 생각한다.


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