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난치 삼중음성 유방암세포 치료가능 상태로 되돌린다
난치 삼중음성 유방암세포 치료가능 상태로 되돌린다
  • 이영재 기자 garden@kma.org
  • 승인 2021.11.30 10:39
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조광현 KAIST 교수팀, 암세포 리프로그래밍 기술 개발…신개념 치료원리 눈길
유전자 네트워크 시뮬에이션 분석 통해 핵심 인자 규명…새 치료기술 개발 기대
항암제 내성·정상세포 함께 죽이는 한계 극복…국제 저널 '캔서 리서치' 발표
■ 악성 삼중음성 유방암세포를 루미날-A 유방암세포로 리프로그래밍하기 위한유전체 발현패턴 분석
■ 악성 삼중음성 유방암세포를 루미날-A 유방암세포로 리프로그래밍하기 위한유전체 발현패턴 분석

치료가 힘든 악성 유방암세포를 치료 가능 상태로 되돌리는 암세포 리프로그래밍 기술이 개발됐다.

조광현 KAIST 바이오및뇌공학과 교수팀은 시스템생물학 연구를 통해 악성 유방암세포를 치료 가능한 상태로 되돌리는 암세포 리프로그래밍 기술을 개발하는 데 성공했다고 11월 30일 밝혔다.

조 교수팀은 유방암 아류 중에서 가장 악성으로 알려진 삼중음성 유방암(basal-like 혹은 triple negative) 환자들과 호르몬 치료가 가능한 루미날-A 유방암(luminal-A) 환자들의 유전자 네트워크를 컴퓨터시뮬레이션을 통해 분석함으로써 삼중음성 유방암세포를 루미날-A 유방암세포로 변환하는데 필요한 핵심 인자를 규명했다. 핵심 인자를 조절해 삼중음성 유방암세포를 루미날-A 유방암세포로 리프로그래밍한 뒤 호르몬 치료를 시행하는 새 치료 원리를 개발했다.

최새롬 박사과정, 황채영 박사, 이종훈 박사과정 등이 참여한 이번 연구결과는 미국암학회(AACR)에서 출간하는 국제저널 <캔서 리서치>(Cancer Research) 11월 30일자에 출판됐다(논문명: Network analysis identifies regulators of basal-like breast cancer reprogramming and endocrine therapy vulnerability).

현재 삼중음성 유방암 환자들에게 적용되는 항암 화학요법은 빠르게 분열해 전이를 일으키는 암세포를 공격해 죽임으로써 암세포의 증식을 억제하는 방식이다. 하지만 이런 치료는 신체 내 정상적으로 분열하고 있는 세포들까지도 함께 사멸시켜 구토·설사·탈모·골수 기능장애·무기력 등의 심각한 부작용을 일으킨다. 또 삼중음성 유방암세포들은 이와 같은 독성항암제에 처음부터 내성을 갖거나 새로운 내성을 획득하면서 결국 약물에 높은 저항성을 갖는 암세포로 진화하게 된다. 따라서 삼중음성 유방암에 대한 현재의 항암치료는 내성을 갖는 암세포를 없애기 위해 더 많은 정상세포의 사멸을 감수해야만 하는 한계를 지닌다.

이를 극복하기 위해 암세포만을 특이적으로 공격하는 표적 항암요법과 인체 면역시스템을 활용한 면역 항암요법이 주목을 받고 있으나 각각 효과와 적용대상이 매우 제한적이며 장기치료 시 여전히 내성 발생의 문제가 보고되고 있다. 

이처럼 현재 개발된 항암요법들은 암세포를 죽이는 공통 원리 때문에 근본적인 한계를 가진다. 

조 교수팀은 시스템생물학 연구기법을 통해 악성 유방암세포인 삼중음성 유방암세포를 호르몬 치료가 가능한 루미날-A 유방암세포로 변환시킨 뒤 치료하는 신개념 전략을 개발했다. 이를 위해 유전자 네트워크의 수학모델을 개발하고 대규모 컴퓨터시뮬레이션 분석과 복잡계 네트워크 제어기술을 적용한 결과 두 개의 핵심 분자 타깃인 'BCL11A'·'HDAC1/2' 등을 발굴했다.

이번 연구에서는 BCL11A·HDAC1/2 등을 억제함으로써 삼중음성 유방암세포를 효과적으로 루미날-A 유방암세포로 변환시킬 수 있음을 분자 세포실험을 통해 증명했다. 삼중음성 유방암세포에서 이 핵심 인자들을 억제했을 때 세포의 분열이 줄었으며, 삼중음성 유방암세포의 주요 세포성장 신호 흐름 경로인 'EGFR'과 관련된 인자들의 활동이 감소했으며, 루미날-A 유방암세포의 주요 세포성장 신호흐름 경로인 'ERa' 신호전달 경로 인자들의 활성이 회복되는 것을 확인했다. 

■ 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석과 복잡계 네트워크 제어기술 적용을 통한 리프로그래밍 분자타겟 발굴
■ 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석과 복잡계 네트워크 제어기술 적용을 통한 리프로그래밍 분자타깃 발굴

이번 연구에서 발굴된 분자 타깃 중 BCL11A 단백질의 활성을 억제할 수 있는 저분자화합물은 아직까지 개발되지 않았다. 

추후 신약개발과 임상실험을 통해 악성 유방암세포를 치료 가능한 세포상태로 리프로그래밍 함으로써 안전하고 효과적으로 치료하는 새 치료기술이 실현될 수 있을 것으로 보인다. 

특히 이처럼 암세포의 성질을 되돌리거나 변환하는 암세포 리프로그래밍 기반의 새 치료전략이 임상에서 실현된다면 현재 항암치료의 많은 부작용과 내성 발생을 근본적으로 해결함으로써 암 환자의 고통을 최소화하고 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다. 

조광현 교수는 "그동안 유방암 중에서도 가장 악성인 삼중음성 유방암은 독성이 강해 큰 부작용을 일으키는 화학 항암치료 외에는 방법이 없었으나 이를 호르몬 치료가 가능하며 덜 악성인 루미날-A 유방암세포로 리프로그래밍해 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 가능성을 열었다"라며 "이번 연구는 악성 암세포를 직접 없애려고 하기보다 치료가 수월한 세포 상태로 되돌린 뒤 치료하는 새로운 방식의 항암 치료전략을 제시했다"라고 말했다.

조 교수 연구팀은 2020년 1월에 대장암세포를 정상 대장 세포로 되돌리는 연구에 성공했으며, 이번 연구 결과는 암세포 리프로그래밍을 통한 가역화 기술 개발의 두 번째 성과다.

이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 한국전자통신연구소 공동연구사업, KAIST Grand Challenge 30 등의 지원으로 수행했다.

■ 삼중음성 유방암 세포주 실험을 통한 검증
■ 삼중음성 유방암 세포주 실험을 통한 검증

 


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