트라젠타 제 2형 당뇨병과 신기능 장애가 동반된 환자에서 신장 기능 개선 보여
트라젠타 제 2형 당뇨병과 신기능 장애가 동반된 환자에서 신장 기능 개선 보여
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  • 승인 2014.09.19 10:30
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-제 2형 당뇨병과 신기능 장애를 앓고 있는 환자에서 표준치료제와 트라젠타 투여 시 알부민뇨를 비교 평가한 4개 임상 시험 공동 분석을 중심으로

구본정 교수(충남의대 내분비대사내과)

당뇨병성 신장 질환은 말기 신질환의 주요 원인으로 전세계적으로 발생률과 유병률이 급격하게 증가하고 있다. 제 2형 당뇨병 환자들의 신장 질환 치료는 혈압을 낮추고, 혈당 및 지질 조절하며, 알부민뇨(소변의 알부민-크레아티닌 비 [UACR] 30 - 3,000mg/g)를 감소시키는 것과 같은 여러 위험 인자를 동시에 조절하는 것이 권고되고 있다.

신장이 손상되면 알부민이 신장에서 소변으로 새어 나오기 때문에 알부민뇨는 당뇨병성 신장 질환이 진행하는 주요 과정이며, 알부민뇨의 증가는 신장 질환이 악화됨을 예측할 수 있는 유의한 인자이다.

또한 알부민뇨는 제 2형 당뇨병 환자의 심혈관계 위험도를 예측할 수 있는 지표이다. 따라서 제 2형 당뇨병 환자들은 진단 시점부터 알부민뇨를 매 년 평가하라고 여러 지침에서 권고하고 있다.

제 2형 당뇨병 환자의 39%는 미세알부민뇨를, 10%는 거대알부민뇨를 보인다. 당뇨병성 신증 환자의 경우에는 잘 알려진 표준 치료법으로 치료하더라도 알부민뇨가 상당히 많이 남아 있고, 궁극적으로는 말기 신질환으로 진행된다. 따라서 기존의 치료를 보완해 줄 수 있는 추가 치료 옵션이 필요하며, 아직 충족되지 않은 중요한 의학적 요구로 남아 있다.  

DPP-4 억제제 리나글립틴(제품명: 트라젠타)은 다른 경구용 혈당강하제가 신장을 통해 배설되는 것과는 다르게 신장으로의 배설률이 매우 낮아 신기능 저하 여부와 관계 없이 복용이 가능하다. 또한 당뇨병 환자의 알부민뇨나 신장 기능의 개선에도 효과를 보인다는 메타 분석 결과가 발표된 바 있다. 

본 논문은 4개의 임상 연구 공동 분석을 통해 제 2형 당뇨병 및 신장 기능 장애가 있는 환자들의 알부민뇨 감소에 대한 리나글립틴의 안전성 및 유효성을 평가한 결과이다.

트라젠타, 위약 대비 소변 알부민-크레아티닌 청소율 감소 시켜 - 신장 기능 개선에 긍정적

이번 분석에는 무작위 배정·이중맹검·위약 대조 방법으로 연구한 4개의 3상 임상시험이 포함됐으며, 임상시험에 참여한 2472명(리나글립틴 1793명, 위약 679명) 중 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR, urinary albumin-to-creatinine ratio)이 30∼3000mg/g이고, 사구체여과율(estimated glomerular filtration rate)이 30mL/min/1.73㎡ 이상이며, 연구 시작 전 최소 4주부터 24주 간의 치료 기간 동안 안정적 용량의 RAAS 억제제(ACE 억제제나 ARB, 혹은 두 가지 모두)를 투여 받은 환자 217명을 분석했다. 217명 중에서 162명은 리나글립틴을 투여 받았고, 55명을 위약을 투여 받았다. 

이번 분석의 일차 유효성 평가기준은 베이스라인부터 24주까지 소변 알부민-크레아티닌 비율의 변화 비율 (%)이며, 이차 유효성 평가변수는 베이스라인부터 24주까지 당화혈색소 및 공복 혈당 수치의 변화였다.

베이스라인에서 소변 알부민-크레아티닌 비율의 중간 값은 리나글립틴 투여군에서 73.8(30.1∼2534.4)mg/g Cr, 위약군에서 80.5(30.9∼1538.2)mg/g Cr로 양 치료군 간에 비슷했으나, 24주간 치료 후 베이스라인 대비 조정된 소변 알부민-크레아티닌 비율의 변화 비율은 위약 투여 시 -6% [95% CI -27 ~ +23]에 비해 리나글립틴을 투여했을 때가 -32% [95% CI -42 ~ -21] (P <0.05)로 유의하게 더 높았다.

두 치료군 간의 차이는 28%(95% CI -47 ~ -2; P = 0.0357)였으며, 특히, 리나글립틴의 알부민뇨 저하 효과는  12주 간의 치료 후부터 이미 나타났다(-29% [95% CI -40 ~ -17]; P<0.05; 치료군간 차이: -25% [95% CI -46 ~ +3]; P = 0.0750) <그림 1>.

▲ <그림 1. 리나글립틴군과 위약군의 베이스라인부터 12주 및 24주까지 UACR의 백분율 변화>

리나글립틴, 제 2형 당뇨병과 신기능 장애가 있는 환자에서 혈당 개선 효과 및 안전성 보여

리나글립틴의 투여 시 당화혈색소 수치 또한 유의하게 감소됐다. 베이스라인부터 24주까지 당화혈색소 평균 변화는 위약 투여 시에 -0.05%(-0.5mmol/mol)인데 비해 리나글립틴 투여 시에는 -0.66%(-7.2mmol/mol)로 치료 군간에 차이가 0.61%(-6.7mmol/mol)로 리나글립틴 투여 시 더 효과적이었다(95% CI -0.88 ~ -0.34% [-9.6 ~ -3.7mmol/mol]; P <0.0001).

또한 베이스라인부터 24주까지 공복혈당 수치도 유의한 결과가 나타났다. 리나글립틴 투여 시에 -8.88mg/dL 였으나, 위약 투여 시에는 +16.22mg/dL로 양 군간의 차이는 -25.1mg/dL로 나타났다[95% CI -38.55 ~ -11.65]; P = 0.0003).

리나글립틴은 안전하고 내약성이 우수했다. 임상적 이상반응의 전반적 발생률은 리나글립틴 투여군과 위약투여군 사이에 비슷했으며(63.0% vs. 63.6%), 신장 및 배뇨 장애에 대한 이상반응 발생률도 양 군 사이에 차이가 없었다(4.3% vs. 5.5%)

고찰 및 결론

4개의 임상 시험을 공동 분석해본 결과 24주 간의 치료 후에 트라젠타는 알부민뇨를 위약 대비 28% 더 유의하게 감소시켰다. 특히, 알부민뇨에 대한 리나글립틴의 효과는 12주 간의 치료 후에 이미 나타났으며, 또한 인종, 베이스라인 당화혈색소 수치 및 베이스라인의 수축기 혈압에 따라 나눈 하위군 추가 분석에서도 지속적으로 알부민뇨의 감소 효과가 나타났다.

이런 분석 결과를 통해 리나글립틴이 제 2형 당뇨병 환자의 신장에 직접적으로 작용하는 효과가 있음을 추정할 수 있었다. 

하지만 이번의 분석 결과를 확인하기 위해서는 향후 전향적·무작위 배정·대조 임상시험이 필요하다. 리나글립틴의 경우 신장 질환이 동반된 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 유효성과 안전성을 알아보고 알부민뇨의 변화를 확인하는 마리나(MARLINA) 임상 시험과 캐롤라이나(CAROLINA) 임상 시험이 진행 되고 있어, 결과가 나오면 리나글립틴의 신장에 대한 효과를 확실히 확인할 수 있을 것으로 생각된다. 

캐롤라이나 임상 시험은 리나글립틴과 글리메피리드를 직접 비교하는 방식으로 리나글립틴의 심혈관계질환 이환율 및 사망률에 미치는 장기적 효과를 평가하는 것이 목적이다.

혈당을 통한 차이와는 상관 없이 심혈관계 결과 (CV outcome)에 대한 중요한 식견을 제시할 것으로 보인다.  

뿐만 아니라, 제 2형 당뇨병 및 신장 기능장애가 있는 8000명의 환자를 대상으로 심혈관 및 신장의 미세혈관계 결과에 대해 리나글립틴과 위약의 유효성 및 안전성을 비교 조사할 것이며, 시간에 따른 알부민뇨 및 혹은 사구체 여과율의 변화를 비롯해 신장 질환의 진행 상태 또한 비교해 볼 수 있을 것이다.  

결론적으로 이 논문에서는 RAAS 억제제와 함께 리나글립틴을 24주간 투여했을 때 알부민뇨가 유의하게 감소하는 결과를 보여 RAAS와 DPP-4를 이중으로 차단하면 부가적인 알부민뇨 저하 효과가 있다는 새로운 가설을 제시했다.

이 가설을 입증하기 위해 캐롤라이나와 마리나같은 임상시험이 진행되고 있는 만큼 그 결과가 발표되면 리나글립틴이 2형 당뇨병과 신장 질환이 동반된 환자들의 치료에 중요한 자리를 차지할 것으로 생각된다.

< 본 페이지는 한국베링거인겔하임과 한국릴리의 후원으로 기획되었으나 기사 내용은 회사와
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