최근 DPP-4(디펩티딜 펩티다아제-4) 억제제가 당뇨병 치료제 시장에서 각광을 받고 있다.
대표적으로 MSD의 '자누비아(성분명:시타글립틴)'·노바티스의 '가브스(성분명:빌다글립틴)가 있으며, BMS의 '온글라이자(성분명:삭사글립틴)', 베링거인겔하임의 '트라젠타(성분명:리나글립틴)', LG생명과학의 '제미글로(성분명:제미글립틴)' 등 동종 계열의 신약이 발매되면서 경쟁이 점점 커지고 있다.
특히, 당뇨병 환자의 비만도(BMI)가 낮을수록 DPP-4 억제제 치료 후 당화혈색소 수치 감소가 더욱 효과적이라는 연구 결과가 밝혀지면서, 서양인보다 비만도가 낮게 나타나는 동양인에게 적합한 당뇨병 치료제라는 평가를 받은 DPP-4 억제제에 대한 관심이 더욱 커질 전망이다．
이러한 가운데 가장 늦게 한국시장에 출시된 다케다제약의 알로글립틴 성분의 '네시나'가 기존 DPP-4 억제제에 비해 선택적 억제 효과가 높은 것으로 알려짐에 따라 당뇨병 치료제 시장에 새로운 화두로 떠오르고 있다.
▶국내 당뇨병 환자 지속 증가…치료제 관심도 높아져
당뇨병은 크게 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병으로 구분된다. 인슐린이 전혀 생산되지 않는 제1형 당뇨병과 달리, 제2형 당뇨병은 인슐린이 분비 되긴 하지만 제 기능을 하지 못해 혈당 수치를 조절하기 어렵다.
대체로 한국인을 포함한 아시아인은 인슐린을 충분히 생산하지 못하거나, 생산한 인슐린을 효과적으로 사용하지 못하는 제2형 당뇨병 환자가 대부분이다. 이는 평균수명과 비만인구의 증가, 운동부족, 식생활의 서구화 등을 원인으로 들 수 있다.
2012년 국내통계자료에 따르면, 국내 만 30세 이상 성인의 10.5%가 당뇨병을 앓고 있으며 공복혈당장애 유병률은 전체의 19.3%로, 전체 성인의 30% 정도가 당뇨병이거나 잠재적인 당뇨병 환자인 것으로 나타났다.
2001년에 비해 만 30세 이상 성인의 당뇨병 유병률도 최근 10년간 꾸준히 증가 추세를 보이고 있다. 2050년도에는 국내 당뇨병 환자수가 약 600만명으로 추정됨에 따라 당뇨병 치료제에 대한 관심도 지속적으로 증가할 것으로 예측되고 있다.
▶새로운 당뇨병 치료제, DPP-4 억제제의 등장
제2형 당뇨병의 경우, 규칙적인 생활 습관과 식단 조절 이외에도 약물 투여를 통해 혈당 수치를 관리해야 한다. 기존의 경구 혈당강하제들은 효과가 신속하기는 하지만 일시적이고, 유병 기간이 길어짐에 따라 약물 사용량도 늘어나 이로 인한 저혈당 및 체중증가 등의 부작용에 대한 우려의 목소리가 제기돼 왔다.
이에 부작용을 최소화하고, 신장과 간에 무리가 가지 않으면서 체내에서 인슐린의 작용을 효율적으로 도울 수 있는 치료제에 대한 연구가 진행됐고, DPP-4 억제제라는 새로운 당뇨병 치료제가 등장하게 됐다．
DPP-4는 소장·신장·간·췌장 등에 광범위하게 자리하면서 GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1)을 불활성화시키는 효소이다.
GLP-1은 대표적인 인크레틴 호르몬으로, 혈당 의존적으로 인슐린 분비 및 생합성과 글루카곤 분비를 조절하고 베타세포 기능을 향상시킴은 물론, 높은 농도에서는 식욕을 조절해 음식섭취 및 체중을 감소시키는 다양한 기능을 담당한다.
DPP-4 억제제 계열 치료제들은 전반적으로 혈당 강하 효과가 좋고 저혈당 위험이 적어 노인환자들에게도 사용할 수 있는 장점이 있다.
▶DPP-4 억제제의 수퍼 루키, '네시나'
'액토스'·'베이슨' 등의 굵직한 치료제들로 당뇨병 분야의 전문성을 보유하고 있는 다케다제약은 지난 5월 31일 알로글립틴이라는 성분으로 이루어진 새로운 DPP-4 억제제인 '네시나'를 식품의약품안전처로부터 허가를 받았다.
한국에서는 일본·미국에 이어 3번째 승인이지만 한국다케다제약이 법인 설립 이후 국내 시장에 최초로 소개하는 당뇨병 신약이어서 기대가 크다． 물론 네시나가 일본시장에서 출시 2년만에 동일 기전 치료제 가운데 매출 1위를 기록했던 것도 무시할 수 없는 부분이다．
알로글립틴은 그동안 진행한 임상시험을 통해 다른 약물보다 뛰어난 혈당수치 조절 효능 및 안전성을 입증받았다. 2011년 일본에서 제2형 당뇨병으로 진단 받은 환자들에게 실행된 무작위 임상시험에서, 대조군(위약을 복용한 그룹)에 비해 알로글립틴을 복용한 그룹이 우월한 효과를 보였다.
같은해 인슐린 감수성 개선제에 해당하는 메트포르민과 피오글리타존의 복용량을 늘리는 것보다 알로글립틴을 이 두 약물과 병용하는 것이 당화혈색소를 조절하는데 훨씬 효과적이라는 연구 결과도 발표됐다．
▶메트포르민과의 병용요법, 저혈당·체중에 효과
최근 제73회 미국당뇨병학회(ADA)에서 새롭게 발표된 'ENDURE 연구'에 따르면(제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민과 병용 요법으로 치료시 글리피지드 대비 알로글립틴의 효능 및 안전성연구) 알로글립틴은 메트포르민과의 병용요법에서도 좋은 결과를 보였다．
제2형 당뇨병 환자에서 메토포르민과의 병용요법으로 104주간 치료한 결과, 알로글립틴군에서 혈당강화 효과가 약 2년 동안 지속됐으며, 글리피지드와 비교했을 때 저혈당 증상이 더 적었을 뿐만 아니라, 체중에 부정적인 영향을 미치지 않은 것으로 나타났다.
특히, 104주차에 알로글립틴 25mg에서 글리피지드 대비, 통계적으로 유의하게 더 높은 혈당강화 효과를 보인 것으로 나타났으며, 이 결과는 DPP4 억제제 중에서는 처음 입증한 데이터라는 점에서 주목할 만하다.
▶당뇨치료에서 '맞춤화된 접근방식' 제공 기대
제2형 당뇨병은 시간이 경과 되면서 진행하는 복잡한 질환이기 때문에 다양한 치료법으로 관리를 하고 있는 환자들 사이에서도 여전히 혈당 목표치를 달성하지 못하거나, 수용 가능한 수준을 넘어서는 저혈당 증상을 경험하는 경우가 많다.
이런 측면에서 알로글립틴이 저혈당 위험을 가중시키지 않고 혈당목표치를 달성했다는 점에서 네시나는 '맞춤화된 접근방식'을 제공할 것이라는 기대가 높아지고 있다.
알로글립틴 복합제는 현재 국내에서 승인 절차가 진행중이며, 미국 FDA에서는 올해 1월 25일 네시나(알로글립틴) 뿐만 아니라 알로글립틴 복합제인 오세니(알로글립틴과 피오글리타존 복합제)·카자노(알로글립틴과 염산 메트포르민 복합제) 를 동시에 허가한 바 있다.
▶다른 치료제보다 DPP-4 억제 효과 탁월
DPP-4 억제제들은 분자 구조 설계 방식에 따라 디펩타이드 모방형과 비펩타이드 모방형으로 구분할 수 있다. 디펩타이드 모방형 DPP-4 억제제는 DPP-4 입체구조가 해명되기 전에 디펩타이드를 단서로 약제를 설계한 형태로, 시타글립틴·삭사글립틴·빌다글립틴이 이에 속한다.
이와 다르게 DPP-4 입체 구조가 해명된 후 활성 부위에 확실히 결합하는 분자 구조를 갖는 약제로 설계된 비펩타이드 모방형 DPP-4 억제제로는 알로글립틴과 리나글립틴이 있다.
그 중에서도 알로글립틴은 DPP-4와 4중 결합(Quattro binding)을 함으로써, 다른 제품에 비해 DPP-4 선택적 억제 효과가 탁월해 혈당 조절에 용이하다.
단백질 분해 효소인 DPP-4와 유사한 기질을 가지는 DPP-8이나 DPP-9는 세포 면역에 주된 역할을 하는 T세포의 활성이나 증식에 관여하는데, DPP-4 억제제의 선택적 효과가 높지 못할 경우 DPP-8이나 DPP-9와 잘못 결합함으로써 이와 관련된 독성이나 잠재적 부작용이 존재할 수 있다.
한국다케다제약 관계자는 "DPP-4 억제제들의 생체외 연구 결과를 비교해 봤을 때, 알로글립틴은 여러 DPP-4 억제제들 중에서 DPP-4 선택적 억제효과가 높은 약물인 것으로 나타났다"고 말했다．
또 "빌다글립틴과 삭사글립틴 등이 간대사가 이루어지는 반면, 알로글립틴은 이러한 과정이 필요하지 않아 간에 미치는 부담이 적으며, 반감기가 최소 12시간에서 최대 21시간 정도로 DPP-4 억제제들 중에서 상대적으로 긴 반감기를 갖고 있다"고 강조했다．
