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심방세동 환자들의 뇌졸중 예방의 최신 경향
심방세동 환자들의 뇌졸중 예방의 최신 경향
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  • 승인 2013.05.14 09:46
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[학술좌담회]
2013년 3월 6일 부산롯데호텔에서 의협신문 주최로 좌담회가 개최됐다.

이날 진행된 좌담회에서는 최근 신규 항응고제들이 출시돼 뇌졸중 시장에서 부각되고 있는 가운데 '심방세동 환자들의 뇌졸중 예방의 최신경향'을 살펴보고자 했으며 성상민 교수(부산대병원) 및 정요한 신경과 과장(창원파티마병원)의 강연이 진행됐다.

좌장은 차재관 교수(동아대병원)가 맡았다. 이날 강연 및 질의 응답을 요약 정리한다. <편집자 주>

심방세동 환자의 뇌졸중 예방전략
(Stroke Prevention in Patients with Atrial Fibrillation)

연자:성상철 교수(부산의대 부산대병원 신경과)
신규 경구용 항응고제(리바록사반 다비가트란 및 아픽사반) 등이 출시된 가운데, 심방세동 환자의 뇌졸중 예방 전략에 관하여 고찰해보고자 한다.

뇌졸중의 위험성

세계적으로 연간 500만명을 위협하는 뇌졸중은 세계적으로 많은 환자들이 장애를 겪게 할 뿐 아니라 유럽에서 해마다 1백 만명 이상이 뇌졸중으로 인해 사망하는 실정이다. 또한, 뇌졸중은 유럽의 보건의료 재정의 약 2%를 차지하는 간과할 수 없는 질병이다. 즉, 뇌졸중이 의료 재정에 미치는 부담은 적지 않은 셈이다.

뇌졸중의 위험요인인 심방세동

심방세동은 뇌졸중의 주요 위험요인 중 하나이다. 심방세동 환자에서 뇌졸중이 발병할 위험은 5배 정도이며 6명의 뇌졸중 환자 중 1명은 심방세동 환자로 알려져 있다. 심방세동과 연관된 허혈성 뇌졸중은 전형적으로 다른 병인에서 기인한 뇌졸중보다 임상양상이 심각한 편이다. 또한 증상이 없는 무증상 심방세동 환자에서도 뇌졸중 위험은 지속된다.

뇌졸중 위험이 증가하면 항응고제를 이용한 치료를 고려해야 하는데 이때 간과할 수 없는 부작용으로 꼽히는 것이 출혈이다. 그러므로 이때 약제가 미치는 효용성 대비 출혈 위험을 고려하여 치료를 선택해야 한다.

심방세동 환자의 치료 전략

심방세동 환자의 치료 전략은 크게 다음 세가지로 요약할 수 있다.
▶심박수 조절(Rate control): 비정상적으로 빠른 심박수의 조절
▶심박동 조절(Rhythm control): 동율동 장애(sinus rhythm disturbance)의 교정
▶혈전색전증(thromboembolism)의 예방

한편 심박수를 조절하거나 심박동을 조절하는 방향이 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에는 큰 유익이 되지 못할 수 있어서 항응고제 처방이 뒤따르게 된다. 심방세동 환자의 치료 전략에 있어서 뇌졸중 예방은 중요하다.

심방세동 환자에서 뇌졸중의 위험을 평가하는 도구

▶CHADS₂ score : 심방세동 환자의 뇌졸중 위험평가 기준으로 CHADS₂ score가 올라갈수록 뇌졸중 발병위험이 증가하며 CHADS₂ 2점 이상의 환자는 실제 임상에서 쉽게 볼 수 있는 환자들로 많은 심방세동 환자들에서 적극적인 항응고요법을 통한 뇌졸중 관리를 필요로 하는 환자군이다.

0점일 경우 항혈전요법을 적용하지 않으며, 2점 이상일 경우 반드시 항응고요법을 사용하되 신규 경구용 항응고제의 투여를 기본으로 하고, 와파린은 보조 약제로 사용하도록 권고한다. 1점인 환자에서는 환자의 출혈 위험과 선호도를 고려해 항응고제 사용이 이뤄지는 방향으로 치료를 진행한다<그림 1>. 

그림 1. CHADS₂ score

▶CHA₂DS₂-VASc score: 저위험군과 적극적인 치료군을 세분화하기 위해 CHA₂DS₂-VASc를 사용할 수 있다. CHADS₂ score를 새롭게 개정한 CHA₂DS₂-VASc는 과거 CHADS₂score를 세부화해 점수가 부여되지 않았던 임상적 요인인 혈관질환을 보유한 환자 및 여성 환자인 경우 각각 1점을 추가했고, 환자의 연령을 구분해 65~74세인 경우에는 1점으로 해 총 9점 만점으로 했다. CHA₂DS₂-VASc score에서도 2점 이상이면 와파린 치료를 권장하고 있다<그림 2>.

그림 2. CHA₂DS₂-VASc score

▶HAS-BLED Score: 출혈 위험을 평가하는 도구이다. 3점 이상이면 출혈위험이 있는 것으로 간주한다. 3점 이상인 환자들은 교정가능한 위험요인들을 항응고제 및 다른 약제를 이용한 치료 등으로 조절해 출혈위험을 낮춘다<그림 3>.

그림 3. HAS-BLED Score

와파린과 신규 항응고제들의 약동학적 특징 비교

모니터링이 필요할 뿐 아니라 긴 반감기를 가진 와파린에 비해 새로운 약제들은 모니터링이 필요 없고 반감기가 짧은 장점이 있다. 또한 와파린이 작용 발현이 늦은 반면, 새로운 약제들은 작용발현이 빠른 장점을 가지고 있으며 와파린이 간에서 대사를 거치는 반면, 새로운 약제들은 약물상호작용의 면에서도 신규 항응고제들이 와파린에 비해 장점을 가진다.

신규 항응고제들에 대한 고찰

▶ 약동학적 특성
트롬빈을 억제하는 다비가트란과 Xa인자를 억제하는리바록사반과 아픽사반의 특성은 다음과 같다<그림 4>.

그림 4. 신규 항응고제들의 약동학적 특성

▶ 각 연구에서 사용된 신규 항응고제들의 용법
리바록사반은 다른 신규 항응고제에 비해 1일 1회의 편리한 복용법으로 차별화된다<그림 5>.

 

  리바록사반 다비가트란 아픽사반
표적 Factor Xa 트롬빈 Factor Xa
생체이용률 80∼100% 6.50% ~66%
혈청단백질 92∼95% 34∼35% 87%
용법
(SPAF indication)
1일 1회 1일 2회 1일 2회
반감기 5∼9(유소년층)
11∼13(중장년층)
12∼14 8∼13
모니터링 필요 없음 필요 없음 필요 없음

그림 5. 연구별로 살펴본 신규 항응고제들의 특성

 

한편 리바록사반의 효용성을 살펴본 ROCKET AF 연구의 환자군의 경우 RE-LY 연구의 환자군에 비해 허혈성 뇌졸중 환자를 더 많이 포함하고 있다. CHADS₂ score 비교에서 리바록사반의 환자군의 평균 점수가 다비가트란 및 아픽사반의 환자군보다 높은 것으로 보고돼 위험도가 높은 환자군에서 연구됐다는 점에 의의를 둘 수 있다.

ESC 2012 가이드라인 고찰

▶ 신규 항응고제 관련 지침
신규 항응고제(리바록사반·다비가트란·에픽사반)의 투여와 관련된 2012년 ESC 가이드라인을 살펴보면, CHA₂DS₂-VASc가 2점 이상인 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에서는 출혈 위험이 적은 이유로 와파린에 비해 신규 항응고제가 선호된다(Class I, Level A).
한편 중증 신장애(CrCl <30mL/min) 환자에서는 신규 경구용 항응고제의 사용이 권고되지 않는다(Class III, Level A).

▶ 환자에 따른 항응고제 선택
2012년 ESC 가이드라인에서는 심방세동의 종류 및 연령과 성별, 세부적으로는 CHA₂DS₂-VASc score에 따른 분류로 치료방향이 달라지는데 CHA₂DS₂-VASc score 1점 이상인 환자의 경우 항응고제 치료를 선택하도록 한다. 이때 HAS-BLED score로 출혈위험을 고려해 와피린을 사용할지, 신규 항응고제를 사용할지 결정하도록 한다<그림 6>.

  ROCKET-AF RE-LY ARISTOTLE
연구약물 리바록사반 다비가트란 아픽사반
용량 20mg od
(15mg od)
150mg bid 5mg bid (2.5mg bid)
110mg bid
스터디 디자인 이중 맹검 공개 연구 이중 맹검
 환자군 뇌졸중 환자군
(Prior stroke, TIA) 55% 포함
뇌졸중 환자군
(Prior stroke, TIA) 20% 포함
뇌졸중 환자군(Prior stroke, TIA)
 각각 19% 및 14% 포함
CHADS2 score 평균 CHADS2 score 3.5 평균 CHADS2 score 2.1 평균 CHADS2 score 2.1

그림 6. 2012년 ESC 가이드라인의 신규 항응고제 권고사항

▶ 신규 항응고제로 인한 출혈 부작용에 대한 지침
출혈이 경미할 경우에는 치료를 중단하거나 다음 용량 투여를 좀 지연시킬 수 있다. 출혈이 심각할 경우 rFVIIa (activated recombinant human coagulation factor VII) 및 PCC (prothrombin complex concentrate)의 투여를 고려한다. 활성탄 여과(charcoal filtering)도 한 방법이다.

▶ 토 의 ◀

▶박경필: 다비가트란의 경우 프로트롬빈 시간(PT)이 연장되는데 리바록사반은 어떻습니까?

▶성상민: 리바록사반도 연장되는 것으로 알고 있습니다. 다만 PT 연장으로 약물의 효과를 판단하기 보다는 혈전용해를 결정하는데 있어서 참고할 만한 사항이 될 수 있을 것 같습니다.

▶차재관: 동의합니다. PT 연장은 약물의 모니터링보다는 혈전용해를 결정할 때 참고사항이라고 여길 수 있을 것 같습니다. 뇌졸중 발병의 경우 ROCKET AF 연구와 RE-LY 연구에서 환자군의 CHADS₂ score 등을 살펴보았을 때 모집인원의 특성이 미치는 영향이 있지 않겠습니까?

▶성상민: 네 그렇습니다. 더욱이 ROCKET AF 연구에서는 기존에 뇌졸중을 경험한 환자들(Prior stroke, TIA)을 55% 포함했다는 점도 고려해볼 수 있을 것 같습니다.

▶유봉구: 항응고제의 선택 시 CHADS₂ score가 높은 환자들을 대상으로 한 논문을 참고했을 때 개인적으로는 세 약물이 비슷한 경향을 보이는 것 같습니다. head-to-head 연구를 거치지 않은 바에는 한 약물이 우월하다고 언급하기가 약간 어려운 것 같습니다.

▶성상민: 네 그렇습니다. 그렇기에 약물을 선택할 때 출혈 경향을 고려해서 선택해야 할 것 같습니다. 세 약물의 항응고 효과가 비슷하다면, 출혈 경향을 고려해서 선택할 여지가 높은데, 주요 출혈 외에도 위장관 출혈 등을 고려해 볼 수 있을 것 같습니다.
▶박경필: 2012년 ESC 가이드라인에서는 HAS-BLED score가 높은 환자들은 어떻게 치료하는 것이 좋습니까?

▶성상민: 3점이면 신규 항응고제가 권고되고 있습니다. 와파린보다 출혈 경향이 낮기 때문입니다.

▶유봉구: 다만 환자의 경향을 조금 더 고려할 필요는 있을 것 같습니다. HAS-BLED score 외에도 고려할 수 있는 변수들이 있을 것 같습니다.

▶박경필: 2012년 ESC 가이드라인에서는 HAS-BLED score가 가장 많이 고려되는 것 같습니다.

▶정요한: 임신한 여성의 경우 어떻습니까? 와파린을 복용하는 여성 환자가 임신할 경우 어떻게 처방하시는지요?

▶성상민: 저는 개인적으로 아스피린으로 변경합니다. 항응고제 치료에서 항혈전제 치료로 바꿉니다.

▶유봉구: 아직 데이터가 축적은 되지 않았지만 비교적 안전한 것으로 알려져 있습니다. 신규 항응고제들이 태아에게 위험한 약물들은 아닌 것으로 알고 있습니다.

ROCKET AF 연구 고찰
( Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation )

리바록사반의 특징

연자:정요한 과장(창원파티마병원 신경과)
트롬빈과 독립적으로 작용하는 리바록사반은 선택적, 직접적 Xa인자 억제제이며, 시판 중인 신규 경구용 항응고제 중 유일하게 1일 1회 복용으로 복용의 편리성을 제공한다. 또한, 다른 약제와의 상호작용이 적으며, 신속하게 작용이 발현될 뿐 아니라, 짧은 반감기와 높은 생체이용률(bioavailability)이 특징적이다.

리바록사반의 3상 임상 ROCKET AF study

▶ 리바록사반의 용량 결정
와파린 대비 직접 Xa인자 억제제인 리바록사반의 비열등성(non-inferiority)을 입증하고자 한 ROCKET AF study 연구에서는 기존의 EINSTEIN DVT 연구(20, 30, 40mg) 및 ODIXa DVT 연구(20, 40, 60mg 사용)에서 리바록사반의 효능과 안전성을 고려해 20mg을 복용하도록 용량을 결정했다. 또한, 조기 임상 약학연구에서 리바록사반이 24시간 이상 트롬빈 억제 효과가 있는 점을 반영해 1일 1회 복용하도록 했다

▶ 연구 디자인
이 연구는 이중 맹검 및 이중 위약을 반영한 무작위연구이다. 비판막성 심방세동 환자들을 리바록사반 (1일 1회, 20mg) 또는 와파린군에 무작위 배정해 월간 모니터링을 실시했다. 단, 중등도 신장애 환자(CrCl 30∼49ml/min)에게는 리바록사반의 용량을 15mg으로 조정해 투여했고, 와파린군의 INR 목표는 2.5(2.0∼3.0 범위)로 정했다.

일차 종료점은 뇌졸중 또는 전신색전증(sytemic embolism)의 복합변수로 설정했고, 이차 종료점은 뇌졸중, 전신색전증, 심근경색 및 심혈관질환에 의한 사망 등의 발생 위험을 복합변수로 설정했다. 안전성 평가는 주요 및 주요하지 않은 출혈의 임상적 유의성을 통해 이루어졌다.

1만 4264명의 대규모 환자가 참여해 리바록사반군 7131명, 와파린군 7133명으로 무작위 배정됐고, 치료의향(intent to treat, ITT) 환자군은 양 군에서 각각 7081명, 7090명을 대상으로 했다.

안전성 평가는 리바록사반군 7061명, 와파린군 7082명으로 진행됐고, 최종 계획서순응 환자군(per protocol population, PP)은 리바록사반군 6958명, 와파린군 7004명이었다. 효능면에서는 비열등성을 평가했고, 안전성면에서는 우월성을 평가했다. 또한 1차 종료점에서 중간에 약제 복용을 중단한 환자들에 대해 분석했다(on and off treatment).

▶ 참여한 환자들의 임상적 특징
연령은 평균 73세로 고령이었으며, 영구성 심방세동 환자가 80%, 발작성 심방세동 환자가 18%, 신규 진단된 심방세동 환자가 2% 미만으로 영구성 심방세동 환자의 비율이 높았다. 60% 이상의 환자가 와파린을 복용하고 있었으며 CHADS₂score의 평균은 약 3.5로, 3점인 환자가 43%로 가장 많았고, 뇌졸중 병력이 있는 환자가 55%, 고혈압 환자가 90%로 전반적으로 뇌졸중에 대해 고위험군이었다.

▶ 연구 결과:
와피린에 대한 리바록사반의 비열등한 효능
- 일차 종료점 분석 결과: PP군 분석에서 뇌졸중 및 전신색전증 발생률을 확인한 결과, 리바록사반군에서 연간 1.7%, 와파린군에서 2.2%로 와파린에 대한 리바록사반의 비열등성을 입증했다(p<0.001)<그림 7>.

그림 7. ROCKET AF study의 일차 종료점 결과

이러한 경향은 안전성에서도 동일하게 나타났다. ITT군 분석에서도 리바록사반군 2.1%, 와파린군 2.4%로 나타났다(p<0.001).

특히 뇌졸중에 대해 리바록사반군의 출혈성 뇌졸중은 리바록사반군이 더 적었고, 허혈성 뇌졸중군에서는 큰 차이가 없었다. 전신색전증 발생률은 리바록사반군이 와파린군보다 더 적어 우월한 것으로 나타났다<그림 8>.

그림 8. ROCKET AF study의 일차 종료점 구성요소별 결과

한편, ITT 군에서는 1차 종료점에 대해 리바록사반이 우월한 것으로 나타났으나 유의한 차이를 보이지는 않았다(HR=0.88 (0.75, 1.03), p<0.001 (비열등성), p=0.12 (우월성)).

중도에 약물을 중단한 환자군을 분석한 결과에서는 약제를 변경해도 큰 변화는 없는 것 외에 중도에 약물을 중단하기보다는 유지하는 것이 유리한 것으로 분석됐다.

와파린 대비 우월한 리바록사반의 안전성
안전성 측면에서 주요 출혈 및 주요하지 않은 임상 관련 출혈경향은 양 군 간에 큰 차이가 없었으나 리바록사반이 조금 더 안전한 것으로 보고됐다<그림 9>.

그림 9. ROCKET AF study의 출혈 경향

리바록사반군에서 헤모글로빈 농도 감소량이 2g/dL 이상 됐던 환자의 비율 및 전혈 또는 적혈구 농축액을 2단위 이상 수혈 받은 환자의 비율이 더 높았는데, 이는 리바록사반군은 주요 출혈 중 위장관 출혈이 발생한 환자의 비율이 와파린군보다 높았기 때문으로 여겨진다.

출혈 부위에 있어서 리바록사반군이 와파린군 대비 위장관 출혈이 더 높았으나, 두개내출혈은 와파린군에서 더 많이 발생했다. 모든 원인에 의한 사망률 및 혈관질환으로 인한 사망에 있어서도 양군은 큰 차이를 보이지 않았으나 와파린군의 사망률이 약간 더 높았다<그림 10>.

그림 10. ROCKET AF study의 사망률

한편 부작용 관련해서 다비가트란의 주요 부작용으로 부각되었던 소화불량이 적은 것으로 보고됐고 다른 부작용은 와파린 대비 큰 차이가 보고되지 않았다.

- 이차 종료점 분석 결과: 뇌졸중, 전신색전증 또는 심혈관계 사망의 복합평가변수의 발생률은 리바록사반군이 3.1%, 와파린군이 3.6%였고, 뇌졸중, 전신색전증, 심혈관질환에 의한 사망 또는 심근경색의 복합평가변수 발생률은 리바록사반군 3.9%, 와파린군 4.6%로 나타나 심근경색이 포함될 경우 더 감소되는 경향을 보였으나 환자수가 적어 이를 입증하기 위해서는 근거가 더 필요할 것으로 보인다<그림 11>.

그림 11. 이차 종료점 분석 결과

또한 모든 원인에 의한 뇌졸중·심근경색·심혈관계 사망률은 양 군간 유사했으나 전신색전증의 발생률에 있어 리바록사반군이 0.04%, 와파린군이 0.2%로, 유의한 차이를 나타냈으나 보다 대규모 연구가 필요하다.

ROCKET AF study 하위분석 결과
일차 종료점의 하위분석 결과에서 성별·연령·체중·CrCl에 따른 리바록사반의 치료 효과는 와파린과 거의 차이가 없는 것으로 나타나 비열등성을 증명했다.

주목할만한 점은 CHADS₂ score 2점 이상의 고위험군·심부전·고혈압·뇌졸중/일과성 허혈발작/전신색전증 병력이 있는 환자에서의 치료 효과는 두 군이 유사했으나 기존에 뇌졸중 및 TIA 병력이 있는 환자군에서는 기존병력이 없었던 군에 비해 와파린군 대비 리바록사반군의 치료 효과가 유리한 것으로 나타났다.

인종 및 지역간 큰 차이는 보이지 않는 것으로 나타났다. INR을 살펴보았을 때에도 두 군은 비슷한 경향을 보였다. 기존에 뇌졸중 및 TIA 병력이 있는 환자군과 없었던 군의 전신색전증을 비교했을 때에도 리바록사반은 와파린에 열등하지 않은 효과를 보여줬다.

결 론

심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 예방과 관련해 리바록사반이 와파린과 비교해 비열등성이 입증됐고, ITT 분석에서는 일차 종료점의 위험도 감소에 대한 리바록사반의 비열등성이 확인됐다.

한편, 주요 출혈과 주요하지 않은 출혈은 두 군 간에 유의한 차이가 없었다. 위장관 출혈은 증가하는 경향을 보였으나 두개내 출혈과 치명적 출혈은 와파린군에 비해 리바록사반군이 유의하게 낮았다.

결론적으로 리바록사반은 정기적인 모니터링의 불편함 없이 1일 1회 사용으로 와파린과 대등한 효과를 거둘 수 있는 새로운 선택이 될 것이다. 주요 출혈 및 두개내 출혈이 적은 장점으로 항응고제 시장의 새로운 강자로 부상 중인 리바록사반의 귀추가 주목된다.

 

▶ 토 의 ◀

▶박경필 : 다른 연구에서 출혈 중 리바록사반이 위장관 출혈이 많다는 면에 대한 설명이 있습니까?

▶유봉구 : 위장관 출혈에 대한 메타분석을 시행한 결과가 있습니까?

▶정요한 : 메타분석 중 위장관 출혈에 대한 부분이 존재하는 것으로 알고 있습니다.

▶차재관 : 다비가트란의 경우 위장장애가 많은데 위장관 출혈이 그 연장선인가요?

▶바이엘 : 위장장애에 영향을 미치는 다양한 요인이 있을 것으로 여겨집니다. 다비가트란은 캡슐인 반면, 리바록사반은 정제입니다. 다비가트란은 캡슐로 되어 생체이용률을 높이기 위한 첨가제가 들어있는데요, 약제의 성상간 차이로 두 약제의 생체이용률이 다를 것 같습니다. 이러한 약제간 차이점이 위장장애에 대해 영향을 미칠 것이라는 가설이 제기되고 있습니다.

▶유봉구: 다비가트란을 처방하다가 리바록사반으로 변경할 때 리바록사반의 장점으로 내세울 수 있는 부분은 무엇입니까?

▶정요한 : 복용순응도를 보면 리바록사반의 1일 1회 복용법을 들 수 있을 것 같습니다.

▶유봉구 : 리바록사반의 1일 1회 용법은 고령의 환자들에게 편리할 것 같습니다. 뇌졸중 환자에게 적용할 수 있는 용량은 어떤지요?

▶정요한 : 적응증을 받은 20mg으로 투여하실 수 있습니다.

▶박경필 : 항응고제를 중단해야 할 경우 중단할 수 있는 기간은 얼마나 됩니까?

▶정요한 : 가이드라인상 2일을 권고합니다.

▶성상민 : 한번 정도 건너뛸 수 있을 것 같습니다.

▶정요한 : 약효가 2일까지는 가는 것으로 알고 있습니다.

▶차재관 : 좋은 발표 감사합니다.
 

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