차세대 DPP-4 억제제, 트라젠타의 심혈관계 안전성에 관한 메타 분석 결과 리뷰
차세대 DPP-4 억제제, 트라젠타의 심혈관계 안전성에 관한 메타 분석 결과 리뷰
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  • 승인 2013.03.04 10:03
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▲ 임수(서울의대 분당서울대병원 내과)
당뇨병에 대한 치료법이 빠르게 발전하고 있음에도 불구하고 제2형 당뇨병 환자들은 여전히 심혈관계 합병증이 많이 발생하고 이로 인해 조기에 사망하는 경우가 흔하다. 이러한 기저에는 여러 가지 원인이 있을 수 있다.

첫째는 아직도 혈당 조절이 목표치에 도달하지 못하는 경우가 많다는 점이다. 둘째는 당뇨병 치료 약제 대부분이 혈당 강하효과는 있지만 심혈관 질환에 대한 효과는 불분명하다는 점이다. 아울러 당뇨병 치료 약제 중 일부는 오히려 심혈관 시스템에 좋지 않은 영향을 줄 수 있다는 보고도 있다.

또한, 혈당 강하에 따른 부작용, 대표적으로 저혈당이 심혈관 질환의 발생 및 이로 인한 사망의 위험성을 높일 수 있다는 보고가 있다. 즉, 혈당을 관리하는 데 있어 혈당 개선에만 집중된 치료법의 부작용으로 혈당은 조절되지만 심혈관계 질환 증가가 부작용으로 수반되는 경우가 있다.

이러한 사실들을 기반으로 미국식품의약청(FDA)과 유럽의약청과 같은 규제당국은 새롭게 출시되는 혈당강하제는 치료제로 인해 심혈관계 위험도가 크게 증가하지 않는다는 점을 입증해야 한다는 지침을 발표한 바 있다.

이와 관련해 최근 국내에 출시된 새로운 DPP-4 억제제인 트라젠타는 혈당개선은 물론, 심혈관계 질환 위험 감소에도 좋은 효과를 가져올 수 있다는 보고가 있어 학계의 주목을 받고 있다. 독립적인 심혈관계 질환 전문위원회에서 사전 규정한 심혈관계 질환 위험 기준을 토대로 3상 임상시험 8개에 대해 메타 분석한 결과를 바탕으로, 트라젠타의 심혈관계 질환 위험 감소 효과를 살펴보자.

트라젠타, 주요 심혈관계 위험 감소 효과 입증

이번 메타 분석 연구에는 관찰기간이 12주가 넘는 무작위 배정, 이중맹검, 위약 혹은 활성 약물 대조 3상 임상시험 8개가 포함됐다. 8개 임상시험에는 5239명의 환자가 참여했으며, 3319명은 트라젠타를 1일 1회 투여 받았고, 1920명은 대조 약을 투여 받았다(위약 977명, 글리메피리드 781명, 보글리보스 162명). 환자 추적 관찰 기간의 중간 값은 트라젠타 투여그룹이 175일, 전체 대조 약 그룹은 179일이었다.

이번 임상시험의 1차 종료점(primary endpoint)은 심혈관계 질환에 의한 사망(치명적 뇌졸중 및 치명적 심근경색 포함)·비치명적 뇌졸중·비치명적 심근경색·불안정형 협심증으로 인한 입원 등의 총합(composite)이었다. 그 결과 대조 약 투여그룹에 비해 트라젠타 투여그룹에서 심혈관계 질환 발생 위험이 감소했다.

트라젠타 투여그룹에서는 11명(0.3%)이, 대조 약 투여그룹에서 23명이(위약 투여그룹 3명, 글리메피리드 투여그룹 20명, 보글리보스 투여그룹 0명) 심혈관계 질환을 경험했다. 통계적으로 트라젠타 투여그룹과 대조 약 투여그룹의 HR(Hazard ratio)를 비교한 결과 0.34로, 트라젠타 투여그룹에서 유의하게 적음을 알 수 있다(양측 95% 신뢰구간의 상관관계[CI] <1.0)<그림>.

▲ < 그림 > 다양한 통계학적 모형에 근거하여 트라젠타와 대조 약 투여그룹 비교 시 나타나는 심혈관계 endpoint 에 대한 위험도 추정치

이러한 결과는 OR(odds ratio) 및 RR(Incidence-rate ratio)에서 거의 유사한 결과를 보였다.

특히 이번 결과에서 두 그룹 간의 전반적인 차이를 유발하는 주요 기여 요인은 트라젠타 투여그룹과 글리메피리드 투여그룹을 52주 간 비교한 head-to-head 연구에서 나타난 이상반응이었다.

위약만으로 치료받은 그룹과 트라젠타로 치료를 받은 환자 그룹의 1차 종료 점을 추가분석한 결과, 트라젠타 투여 시 주요 심혈관계 위험도가 유의하게 증가하지 않는다는 점이 확인 됐다. 통계적으로 트라젠타와 위약 비교 시 HR, OR, RR은 0.69-0.90의 범위로 낮은 위험도를 보였으나, 95% 신뢰구간의 상한 값이 1.0을 포함하여 통계적인 유의성을 확보하지는 못했다.

또한 남성·백인 인종·구급 약물을 사용하지 않은 사람들, 저혈당증을 보고하지 않은 사람들, 심혈관계 위험도가 더 높은 사람들과 (Framingham CV 위험도 점수 >15%) 같은 몇몇 하위군에서는 트라젠타를 투여한 그룹이 대조 약을 투여한 그룹에 비해 위험도가 유의하게 감소했다.

이차 종료점(secondary endpoint)은 (1) 심혈관계 질환 원인에 의한 사망·비치명적 뇌졸중·비치명적 심근경색 (2) 심혈관계 질환 원인에 의한 사망·비치명적 뇌졸중·비치명적 심근경색·입원 여부와 상관 없이 불안정형 협심증 (3) 뇌졸중·심근경색에 대해 34개 비 판정된 MedDRA 선호 용어로부터 뽑은 FDA에서 규정한 관례적 주요 심혈관계 부작용(MACE)의 총합이었다. 모든 이차 종료점에 대한 HR은 대조 약 투여그룹에 비해 트라젠타 투여그룹에서 유의하게 낮았음이 입증됐다.

3차 종료점(Tertiary endpoint)은 1차, 2차 종료점을 구성하는 개별 질환에 대한 발생 건수와 총 사망률이었다. 3차 종료점을 살펴보았을 때 대조 약 투여그룹 대비 트라젠타 투여그룹은 심혈관계 질환 원인에 의한 사망·비치명적 심근경색·불안정형 협심증·일과성 허혈성 발작에 관해서는 유의한 위험감소 경향을 보였으며 안정형 협심증 및 총 사망 위험에 있어서는 중립적인 결과를 보였다.

또한 예외적으로 비치명적 뇌졸중의 경우 대조 약 투여그룹에 비해 트라젠타 투여그룹에서 발생률이 유의하게 낮았다. 전체 대조 약 투여그룹에 비해 트라젠타 투여 그룹이 OR이나 RR에서도 비슷한 점이 관찰됐다.

고찰

트라젠타와 관련된 8개의 3상 임상시험을 메타분석한 본 연구에서 대조 약을 투여하는 것 보다 트라젠타를 투여할 때 제 2형 당뇨병 환자의 심혈관계 위험 질환을 낮추거나 중립적으로 유지할 수 있게 해준다는 것을 보여주었다. 뿐만 아니라 단독요법으로 투여하건 일반적인 경구용 혈당강하제인 글리메피리드와 보글리보스와 병용요법으로 투여하건 간에 동일한 결과가 도출됐다.

또한 이번 연구는 이전에 실시한 다른 DPP-4 억제제에 대한 임상시험 프로그램의 심혈관계질환 관련 메타분석에서 관찰된 발생률과 일치했다. 일차 심혈관계 질환 결과 변수에 대한 발생률(per 1000 patient-year)이 트라젠타 투여그룹에서 5.3이었던 것에 비해 전체 대조약 투여그룹의 경우 16.8건이 나타났다.

이에 비해, 다른 심혈관계 질환 관련 메타분석에서는 MACE의 발생률이 시타글립틴, 삭사글립틴 혹은 빌다글립틴 투여 시에 5.8-14.6(per 1000 patient-year) 범위였고 대조 약 투여 시에 9.0-14.1(per 1000 patient-year) 이었다고 보고됐다.

중요한 점은 이런 모든 심혈관계 질환 관련 메타분석에서 DPP-4 억제제 투여 시에 나타나는 심혈관계 질환 결과에 대한 상대적 위험도가 대조 약에 비해 1.0이하라고 보고됐다는 점이다. 하지만 이런 위험도 추정치가 모두 통계학적 유의성에 도달한 것은 아니었다.

HR이 0.34로 심혈관계 질환 발생위험도가 적게 나타난 트라젠타에 대한 이번 결과는 HR이 0.43인 삭사글립틴 2.5-10mg에 대한 이전의 분석과 유사했다. 하지만 RR 0.68(95% CI 0.41-1.12)로 통계적인 유의성이 없었던 시타글립틴 100mg의 경우와 RR 0. 84(95% CI 0.64-1.14) 및 0.88(95% CI 0.37-2.11)로 역시 통계적인 유의성이 없었던 빌다글립틴 50mg 및 100mg의 경우와 다른 결과를 나타냈다.

한가지 주목할 점은, 다른 DPP-4 억제제에 대한 메타분석은 사실상 후향적 분석인 경우가 종종 있었다. 하지만 현 메타분석의 사전 규정된 설계로는 심혈관계 이상반응에 대해 전향적이고 맹검화된 판정을 내렸고 이는 현재 소견의 타당성을 강화시켜줬다.

또한 일관되게 설계된 대규모의 임상 개발 프로그램으로부터 얻은 개별적인 환자 데이터에 근거하여 분석이 진행됐다. 이로써 광범위한 하위 분석(subgroup analysis)을 실시할 수 있으며 각 연구간 기본적인 차이를 최소화할 수 있었다.

결론

트라젠타가 가지는 심혈관계 질환의 이점에 대한 기전을 살펴보면, 첫째, 트라젠타는 체중 증가 혹은 저혈당증 증가 등의 해로운 효과를 나타내지 않고 식후 혈당 조절을 향상시킨다. 둘째, 트라젠타는 심장 보호 작용을 보이는 GLP-1 및 GLP-2 수치를 증가시킨다. 현재까지 발표된 연구에 따르면, GLP-1 수치가 상승하면 지질 대사 상태를 조절하고 경색 부위의 크기를 줄이며 심장 기능을 향상시킬 수 있다.

셋째, DPP-4 기질에는 인크레틴 뿐 아니라 염증, 면역 및 심혈관계 기능에 관여하는 혈관작용성 펩티드도 들어 있다. 주로 전임상 연구에서 나온 일부 증거에서는 DPP-4 작용성이 감소하면 염증이 완화되고 내피 회복이 자극되며 허혈성 손상이 약화될 수 있다는 점을 보여준다. 마지막으로, 트라젠타는 본래 고유의 항산화 특징을 갖는데, 이는 아마도 이 약물이 잔틴(xanthine) 기반 분자 구조를 가지고 있어서일 것으로 생각된다.

이런 특징은 직접적으로는 활성 산소를 감소시키고 간접적으로는 염증성 매개물질 및 내피 기능에 이로운 영향을 미침으로써 죽상경화증에 대한 부담을 줄일 수 있다.

결론적으로 트라젠타는 일반적인 DPP-4 억제제가 가지는 혈당의존성 혈당강하 효과를 보이면서, 구조적인 특징상 심혈관계 질환의 발생에도 좋은 효과를 가져올 수 있어, 제2형당뇨병 환자의 치료에 매우 요긴한 치료 약제로 자리매김할 수 있을 것으로 본다.

▶참고문헌 ◀

▲Ban K, Hui S, Drucker DJ, Husain M: Cardiovascular consequences of drugs used for the treatment of diabetes: potential promise of incretin-based therapies. J Am Soc Hypertens 2009, 3:245-259

▲Fadini GP, Avogaro A: Cardiovascular effects of DPP-4 inhibition: Beyond GLP-1. Vasvul Pharmacol 2011, 55:10-16.

▲Brownlee M: The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 2005, 54:1615-1625.

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