셀트리온 학술 지상중계
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  • 승인 2012.11.23 11:08
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Remsima Launching Symposium

 
세계 최초 항체 바이오시밀러 '램시마(Remsima)'가 지난 7월 식품의약품안전청으로부터 허가를 받으면서 우리나라 바이오시밀러 시장의 문을 열었다.

지난 11월 2일 오후 서울 밀레니엄힐튼호텔에서는 류마티스 내과 전문의를 대상으로 류마티스 관절염 등 자가면역질환 치료에 사용되는 '램시마' 발매를 기념하는 학술심포지엄이 열렸는데, 이날 심포지엄에서 발표된 임상 1·3상 시험 결과와 생물학적동등성시험 결과를 소개한다.<편집자 주>


▶Session 1. Physicochemical, Structural and Functional Comparabilities of Remsima
▶Session 2. Equivalence study comparing Remsima(CT-P13) with Reference drug(Remicade) in AS
▶Session 3. Equivalence study comparing Remsima(CT-P13) with Reference drug(Remicade) in active rheumatoid arthritis

 

 

 Session 1. Physicochemical, Structural and Functional Comparabilities of Remsima

▲ 좌장 : 김호연 가톨릭의대 교수(서울성모병원 류마티스내과)
단일클론항체(monoclonal antibody, mAb) 바이오시밀러를 개발할때 heavy chain, light chain의 염기서열은 동일하게 만들 수 있다. 그런데 post translational modified moiety는 염기서열이 동일해도 당단백질 사슬구조가 조금씩 달라지며 이 차이가 여러 가지 기능이나 물리적인 특성을 결정짓는데 중요한 부분이 된다.

셀트리온은 이에 대한 기술력이 축적돼 있기 때문에 품질 차이에 대한 걱정 없이 사용할 수 있도록 했다.

램시마의 동등성을 구조 측면에서 보면 primary sequence는 정확히 동일하고, carbohydrate structure는 규제기관과 합의한 동등성 범위 안에 있도록 했다. 또 in vitro/in vivo에서 기능적 유사성을 입증하였다.

셀트리온은 대조약(레미케이드)과 똑같은 동물세포주를 사용했고, 질적인 동일함을 보여 주기 위해 30개 이상의 분석법을 개발하여 이를 입증했다.

▲ 연자 : 홍승서 사장(셀트리온)
또 1차·2차 및 3차 구조·post-translational form·생물학적 활성·순도·함량 등을 비교해 동등함을 입증했다.
그리고 전임상 연구를 통해 약물동력학 프로파일(receptor-binding affinity, tissue-reactivity studies), 약력학 프로파일(PK profile), 독성에 대한 데이터를 보여줬다.

그리고 비임상 및 임상시험에서 대조약과 head to head로 비교해 통계적으로 유의하게 유사함을 확인했다. 바이오시밀러는 오리지널 약제와 품질 면에서는 동등하지만 약값이 더 싸기 때문에 약값이 비싸서 사용하지 못한 환자나 보험재정으로 인해 부담을 안고 있는 정부에게 많은 혜택을 주리라 기대된다.

셀트리온은 전 세계의 가이드라인을 다 만족시킬 수 있는 제품을 개발하려고 노력하고 있고, 전 세계 130여 개국에 바이오시밀러를 출시하는 것을 목표로 삼고 있다.

Q & A

Q : 세포주에 대해 구체적으로 설명해주기 바란다.

A : 지금 연구에서 가장 많이 사용되는 세포주는 CHO(Chinese Hamster Ovary cell)인데, 역시 오리지널 약제와 같은 세포(murine hybridoma cells)를 사용하는 것이 carbohydrate structure를 동일하게 맞추는데 가장 좋았다. 효율 및 비용 측면에서 약간 희생하더라도 가능하면 같은 세포를 사용하려고 했다.

Session 2. Equivalence study comparing Remsima(CT-P13) with Reference drug(Remicade) in AS

 ▶연구목적

▲ 좌장 : 송영욱 서울의대 교수(서울대병원 류마티스내과)
강직성 척추염(ankylosing spondylitis, AS) 환자를 대상으로 바이오시밀러인 램시마(CT-P13)의 약력학(pharmacokinetics, PK) 프로파일, 유효성 및 안전성이 오리지널 약제와 동등하다는 것을 증명하기 위해 무작위·이중맹검, 임상 1상 시험을 진행했다.

▶연구방법

스크리닝 전 3개월 이내에 Modified 1984 New York criteria에 의해 진단된 강직성 척추염 환자를 대상으로 했으며, 램시마(5mg/kg IV) 투여군과 대조약(레미케이드 5mg/kg IV) 투여군에 각각 125명씩 무작위 배정했고, 총 54주간 연구를 진행했다. 한국을 비롯한 10여 국의 환자가 이 연구에 참여했다.

일차평가지표(primary endpoint)는 22주와 30주 사이의 AUCτ,Cmax,ss로 했다. 22주와 30주 사이는 5번째 주입과 6번째 주입 사이의 기간으로, 램시마가 대조약인 레미케이드 농도의 90% CI (80-125%)를 맞추는지를 확인했다.

연구시작시점 두 군간 연령·성별·인종·키·체중·체질량지수(BMI)·BASDAI score에서 두 군간 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.

▶연구결과

▲ 연자 : 박원 인하의대 교수(인하대병원 류마티스내과)
약력학(PK) 연구로 22주와 30주 사이에 램시마 투여군과 대조군 간에 AUCτ(h?μg/mL)가 얼마나 유사한지를 봤을 때 90% Cl이 93.93~115.36%로 Equivalence Margine인 80~125%를 만족했다.

Anti drug Antibody 가 생기지 않은 환자만을 대상으로 AUCτ를 분석했을 때도 90% Cl이 94.62~113.21%로 두 군간 유사한 것으로 나타났다.

또 22주와 30주 사이에 램시마 투여군과 대조군 간에 Cmax,ss(μg/mL)가 얼마나 유사한지를 봤을 때 90% Cl이 94.57~108.86%로 동등성 범위 내에 들어와 있음을 알 수 있다.

이차평가지표(secondary endpoint)인 Cav, ss, Cmin, ss, Swing, Degree of Fluctuation, Mean residence time, T1/2, CLss, Vss도 두 군에서 거의 유사했다.

유효성 평가로는 14주, 30주째의 ASAS 20 반응률과 ASAS 40 반응률을 측정했는데, 두 군간 통계학적으로 유사함을 볼 수 있다. 30주째 ASAS 40 반응률은 램시마 투여군이 51.8%, 대조군이 47.4%로 통계학적으로 동등함을 보였다.

그 이외에 BASDAI, BASFI, BASMI, Chest expansion, SF-36을 비교했을 때도 두 군간 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.

안전성 평가를 보면, 치료 후 나타나는 이상반응은 64%의 환자에서 발생했고, 임상연구자에 의해 치료약과 관련됐다고 판단된 이상반응이든 치료약과 관련이 없다고 판단된 이상반응이든 모두 두 군간 유사했다.

이상반응 가운데 심각한 이상반응(SAE)의 발생률도 두 군간 유사했다. 면역원성(immunogenicity) 프로파일도 두 군간 유사했는데, 항체 양성률이 14주에는 램시마 투여군이 8.6%·대조군이 9.0%·30주에는 램시마 투여군이 23.4%·대조군이 20.5%로 통계학적으로 유의한 차이가 없었다. 

주사관련 이상반응의 발생률도 램시마 투여군이 3.9%·대조군이 4.9%로 유사했다. 54주간 임상 1상 이후 램시마 투여군은 램시마를 계속 투여하고, 대조군은 램시마로 교체해 투여하여 총 102주간 관찰하는 연구가 이어서 진행되고 있다.

▶요약

PK 평가지표인 램시마의 AUCτ, Cmax, ss가 90% Cl 내에 들어와 있음을 알 수 있다. 유효성도 30주까지 양 군에서 아주 유사했고, 안전성 평가에서도 두 군간 임상적으로 동등한 결과를 얻었다.

Q & A

Q : 임상 1상 결과를 보면, 다른 생물학적 제제와 눈에 띄게 다른 점이 심각한 이상반응 중 감염이 하나도 없다는 것이다. 어떻게 생각하는가? 

A : 감염이 상당히 적은데, 류마티스 관절염 연구에서는 조금 있는 것으로 알고 있다.SNPC Pooled data에는 류마티스 관절염 뿐만 아니라 다른 질환이 다 포함돼 있기 때문에 그런 것이 아닌가 생각한다. 

거기서는 감염 발생률이 20% 정도 되는데 30세 후반의 젊은 환자들이 포함됐기 때문에 조금 적은 것이 아닌가 생각된다. 대조군에서도 감염률이 낮게 나왔다.

Session 3. Equivalence study comparing Remsima(CT-P13) with Reference drug(Remicade) in active rheumatoid arthritis

▶연구목적

▲ 좌장 : 이충기 영남대 교수(영남대병원 류마티스내과)
활동성 류마티스 관절염 환자에서 램시마와 대조약인 레미케이드의 유효성 및 안전성이 동등함을 증명하는 무작위· 이중맹검, 임상 3상 연구가 실시됐다.

▶연구방법

연구 표본수는 584명이었고, 일차평가지표(primary endpoint)는 30주째의 ACR 20 반응률로 했다. 동등성 범위를 ±15%로 했고 유럽인을 최소한 50% 이상 포함하도록 했다.

연구디자인을 보면, 1987년 ACR 분류기준에 따라 류마티스 관절염으로 진단된 환자를 대상으로 했는데, 부종관절수가 6개 이상, 압통관절수가 6개 이상이어야 하며, 아침강직이 45분 이상 지속, ESR이 28mm/h 이상, CRP가 2.0mg/dL 이상 가운데 적어도 2가지 이상을 만족하는 경우만을 대상에 포함시켰다.

대상환자를 각각 램시마+MTX+folic acid 투여군(n=302)과 대조약(레미케이드)+MTX+folic acid 투여군(n=304)으로 무작위 배정한 후 총 54주간 진행했다.

30주째에 일차평가지표를 측정했고, 용량 스케줄은 부하용량 투여기간(0·2·6주)과 유지용량 투여기간(14·22·30·38·46·54주)으로 나누었으며 유지용량 투여기간에는 8주 간격으로 약물을 투여했다.

606명의 환자가 램시마 투여군과 대조군에 각각 302명, 304명 무작위 배정됐다. 임상시작시점에서 환자특성을 보면, 연령·성별·인종·키·체중·체질량지수 뿐 아니라 증상심각도 도 두 군간 유의한 차이가 없었다.

▶연구결과

▲ 연자 : 유대현 한양대 교수(한양대류마티스병원 류마티스내과)
총 환자를 대상으로 30주째 ACR 20 반응률을 측정한 결과, 램시마 투여군은 60.9%, 대조군은 58.6%로 치료군간 2%의 차이를 보였지만 95% Cl은 -6%~10%로 동등성 범위인 ±15%를 만족했다.

또 14주, 30주에 측정한 DAS 28(Disease Activity Score 28)도 램시마 투여군과 대조군 간에 유사한 것으로 나타났다. EULAR response 역시 'No response'를 보인 환자는 14주와 30주에 각각 20% 내외였고 나머지 80%는 'moderate response, good response'를 보였으며, 두 군간 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.

관해와 낮은 질환활성도를 보이는 환자 비율 역시 두 군간 차이가 없었다.
PK 평가지표를 보면, 모든 환자를 대상으로 1번째 주입에서 6번째 주입까지 전 기간에 걸쳐서 평균 혈중 농도를 봤을 때 두 군 간에 유의한 차이는 없었다.

1번째 주입부터 6번째 주입까지 Cmax의 geometric mean(%CV)을 봤을 때, 모든 환자를 대상으로 하든 Antidrug Antibody가 생기지 않은 환자만을 대상으로 하든 두 군간 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

약물동력학(PD)에서도 ESR·CRP·IgM RF가 14주, 30주에 두 군간 차이가 없었다.

안전성 평가를 보면, 치료 이후 나타나는 이상반응의 수는 램시마 투여군이 487건, 대조군이 490건으로 비슷했는데, 1개 이상의 이상반응이 발생한 환자수는 각각 181명, 183명으로 차이가 없었다.

면역원성 프로파일을 보면, 항체 양성률은 14주에 각각 약 22%, 23%, 30주에 각각 40.2%, 40%였다. 주입 관련 이상반응을 보인 환자 비율은 램시마 투여군이 5%(15명), 대조군이 5.6%(17명)로 차이가 없었다.

활동성 결핵의 경우, 램시마 투여군은 3명, 대조군은 1명에서 발견됐다. 감염 발생률도 두 군간 차이가 없었다. IGRA 검사에서 양전(positive conversion)된 경우는 30주까지 봤을 때 20% 내외로 나타났는데 30주까지는 몇 개국의 환자에서만 선택적으로 검사를 한 것이며, 1년 후에는 모든 환자에서 검사를 실시했다.

▶요약

ACR 20 반응률에 있어서 두 군간 동등함이 입증됐고, PK·PD 프로파일·안전성에 있어서도 두 군간에 유사한 결과를 보였다. 결론적으로 임상 3상 연구를 통해 램시마의 유효성 및 안전성은 대조약인 레미케이드와 동등한 것으로 입증됐다.

Q & A

Q : 연구 중간에 IGRA 검사가 있었는데 그 환자들에서 결핵이 생겼는지, 그 환자들은 잠복기에 어떻게 치료를 했는지 궁금하다.

A : IGRA 검사의 경우, 결핵 발생률이 낮다고 알려진 서유럽 국가는 제외하고 결핵 발생률이 높다고 알려진 국가의 환자를 대상으로 14·30·54·62주에 IGRA 검사를 실시했다. 예상한 바와 비슷하게 결핵발생률이 낮은 나라는 전환율이 낮았고, 결핵에 대한 위험 관리를 했기 때문에 이런 환자 중에는 결핵이 발생하지 않았다.

그리고 이번 연구에서 매우 짧은 기간 동안 환자를 모집했기 때문에 IGRA positive인 환자가 TB 사전검사를 하고 들어오기가 어려웠다.

강직성 척추염 연구에서는 IGRA negative인 환자가 95% 정도로 많았고, 이런 환자들은 결핵 사전검사를 받지 못하고 들어오기 때문에 결핵 유병률이 낮은 나라는 문제가 없지만 높은 나라는 undetected latent TB가 있을 가능성이 있다고 생각해서 검사를 했다.

IGRA 검사후 처지에 대해서는 gold standard가 없다. 우리는 IGRA 검사에서 positive 환자가 임상적 증상을 보이지 않고 평가에서 문제가 없다고 생각하면 TB 사전검사를 권고했고 모든 환자가 그것을 따랐다.
그런 환자 중에서 결핵이 발생하는 환자는 없었다.

IGRA negative 환자 가운데 사전검사를 하지 않았던 환자들에서 결핵이 발생했다. 그 중에는 IGRA 검사를 했던 환자도 있고 하지 않았던 환자도 있었다.

Q : 램시마 투여군에서 아나필락시스나 아나필락시스성 쇽이 극소수이지만 있었고 대조군에서는 없었는데 어떤 차이가 있는가?

A : 의료진의 표현의 차이가 아니었나 생각한다. 유사한 증상을 아나필락시스로 표기한 연구진이 있고 그렇지 않은 연구진이 있었던 것이다. 증상에 대한 구체적인 서술내용을 살펴보면 두 군간에 큰 차이는 없어보였다. 
 

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