생물학적 제제 치료 경험이 없는 류마티스 관절염 환자 및 치료제 전환 환자들을 대상으로 한 TNF-알파 억제제 비교 효과 연구
생물학적 제제 치료 경험이 없는 류마티스 관절염 환자 및 치료제 전환 환자들을 대상으로 한 TNF-알파 억제제 비교 효과 연구
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  • 승인 2012.09.27 09:33
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본 연구는 CORRONA에 등록된 생물학적 제제 치료 경험이 없는 류마티스 관절염 환자들과 치료제를 전환한 환자들을 대상으로 3가지 TNF-알파 억제제(인플릭시맵·에타너셉트·아달리무맙)의 효과를 비교 연구했다.

연구 결과 2242명의 환자들의 약물 반응과 관해율은 유사했으며, 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자들이 치료 전환 환자들 대비 반응과 관해 가능성이 지속적으로 높게 나타났다. 또한 3 가지 TNF-알파 억제제 중 인플릭시맵이 가장 높은 지속성을 보였다.

생물학적 제제 치료 경험 없는 환자들이 치료제 전환 환자 대비 반응과 관해 달성 가능성 높았으며, TNF-알파 억제제 중 인플릭시맵이 지속성 가장 높아

▲ 박성환 가톨릭의대 교수(서울성모병원 류마티스내과)
류마티스 관절염은 관절 활막의 지속적인 염증반응을 특징으로 하는 만성 염증성 전신질환이다. 활막의 지속적인 만성 염증반응으로 인하여 관절의 연골 손상·골 미란이 일어나며, 결국은 관절의 파괴가 일어나 기능의 장애를 초래하는 것이 주요한 임상적 특징이다.

류마티스 관절염은 골관절염에 이어 만성 관절염 중 두 번째로 많은 질병이며, 염증성 관절염 중에서는 가장 흔한 원인 질환이다.

류마티스 관절염의 특징적인 증상은 손과 발의 작은 관절에 좌우 대칭적으로 관절염이 발생하는 것이다. 류마티스 관절염은 발생 후 적어도 2년 내에 진단 받고 이에 대한 전문적인 치료를 해야 결과가 좋다.

대표적인 초기 증상은 손과 발의 관절이 붓고 아프며, 아침에 관절이 뻣뻣해서 펴지지 않는 증상이 1시간 이상 지속되는 것이다. 이러한 증상과 더불어 피곤하며, 열감이 느껴질 때는 더욱 더 류마티스 관절염을 의심해야 한다.

이 질병의 요인으로는 세균·바이러스 등으로 인한 감염과 흡연·silicate 노출·커피·비타민 D·차·임신과 같은 환경적 요인이 있다. 류마티스 관절염의 발병은 예방할 수 없지만, 전문의에 의한 조기 진단과 적절한 치료를 통해 증상을 완화하고 관절 변형을 줄일 수 있다.

현재 모든 환자에 적용할 수 있는 단일치료법은 없고 예방법이나 완치도 현재까지는 없기 때문에 각 개인의 질병 양상에 따라 적절한 영양 공급·휴식·부목고정·환자 교육·물리 치료·직업 치료·약물요법·수술 등의 종합적인 접근 방법이 요구된다.

류마티스 관절염 환자들 중 자연 관해율은 5% 미만이며 대부분의 관절 파괴는 초기 1∼2년 사이에 발생한다. 따라서 조기에 적극적으로 약물치료를 하는 것이 최근 경향이다. 국소 변형이 심해서 일상생활에 지장이 있거나 활막의 증식이 심해서 관절의 파괴를 피할 수 없는 경우에는 수술도 시행된다.

지난 10년간 미국과 유럽에서 류마티스 관절염 환자들에게 가장 자주 처방된 생물학적 제제는 TNF-알파 억제제이다. 현재 상이한 구조·복용량·약물역동성을 가진 5개의 TNF-알파 억제제가 유럽의약품청(EMA)과 미식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.

각각의 차이에도 불구하고 이들은 모든 TNF를 차단하며, 처방이 가장 많은 3개의 TNF-알파 억제제(인플릭시맵·아달리무맙·에타너셉트)를 관찰한 2건의 무작위 임상시험과 메타분석에서 이들 3개의 TNF-알파 억제제가 유사한 효능을 입증한 것으로 나타났다. 그러나 이들 메타 연구에 사용된 유럽 코호트는 미국과는 달리 생물학적제제의 처방과 사용 용량에 제한이 있다.

본 연구의 기반이 된 CORRONA 등록 시스템은 류마티스 전문의들을 통해 대학과 민간 진료소에서 등록된 관절염 환자들의 독립 전향 관찰 코호트이다. CORRONA는 미국 류마티스 전문의들로 구성된 위원회에 의해 운영되며, 제약업계와 운영이나 지분상의 관계가 없다.

미국 기반 코호트에 대한 비교 효과 데이터가 부족하다는 사실을 감안해 본 연구의 목적은 CORRONA를 활용해 대규모 미국 류마티스 관절염 환자 코호트를 대상으로 특정 TNF-알파 억제제들의 임상적 효과와 계열내 전환 전략을 비교하는 것이었다.

특히 본 연구진은 2년에 걸친 TNF-알파 억제제 치료의 지속성뿐만 아니라 약물 반응과 관해 결과의 복합 비율을 비교했다.

시험방법

CORRONA 데이터 수집은 2002년에 시작됐으며, 2008년까지 미국 33개 주에 걸쳐 83개 시설에서 등록된 1만 6696명의 류마티스 관절염 환자들 중 2242명의 환자들을 본 분석의 대상으로 삼았다. 이들 2242명 환자들 중 1475명은 생물학적 제제 치료 경험이 없었으며, 615명은 처음으로 치료제를 전환한 경우였고, 151명은 두 번 이상 다른 생물학적 제제로 전환한 경험이 있다.

인플릭시맵(728명)·아달리무맙(874명)·에타너셉트(640명)를 새롭게 처방 받은 환자들을 과거 TNF-알파 억제제 사용에 따라 층화했다. 비조정 및 조정 분석에서 수정된 미국 류마티스학회(American College of Rheumatology) 반응 기준(mACR20/50/70)과 관해(28개 관절 질환 활성지수 점수 [DAS28]과 임상질환활성지수 [CDAI]) 달성을 사용해 6, 12, 24개월 차에 임상적 효과를 관찰했다. 콕스 비례 위험 모형을 사용하여 TNF-알파 억제제 치료의 지속성을 관찰했다.

시험결과

2242명의 환자들 중에서 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자들에 비해 치료 전환 환자들의 경우 mACR20, 50, 70 반응과 관해 결과는 지속적으로 낮게 나타났다. mACR20 반응을 달성하는데 있어서 조정 OR은 6개월 차에 생물학적으로 치료 경험이 없는 환자들과 비교해 최초 치료제 전환 환자들 사이에서 0.54(95% 신뢰구간 0.38%∼0.76%)였으며, 두 번째로 치료제를 전환한 환자들 사이에서 0.42(95% 신뢰구간 0.23%∼0.78%)였다. DAS28 관해를 달성하는데 있어서 조정 OR은 최초 치료제 전환 환자들 사이에서 0.29(95% 신뢰구간 0.15%∼0.58%)였으며, 두 번째로 치료제를 전환한 환자들 사이에서 0.26(95% 신뢰구간 0.08%∼0.84%)였다.

지속성은 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자들 사이에서 더 높았으며, 인플릭시맵으로 치료받았을 때 가장 높았다.

기저선 특징의 차이에 맞춰 조정된 이후에 mACR20, 50, 70 반응을 달성할 가능성은 6, 12, 24개월 차에서 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자들에 비해 최초 전환 환자들 사이에서 일관성 있게 낮아졌다. 유사한 반응 양상이 임상적 관해에 대해서도 관찰됐다.

마찬가지로 CDAI 관해 정의를 사용했을 때 최초 전환 환자들 (OR 0.57%, 95% 신뢰구간, 0.36∼0.90)과 두 번째 전환 환자들 (OR 0.09, 95% 신뢰구간, 0.01∼0.71)은 6개월 차에 생물학적으로 치료 경험이 없는 환자들과 비교했을 때 관해를 달성할 확률이 크게 낮았다

카플란-마이어 곡선 계산에 기초했을 때 생물학적 제제 치료 경험이 없으면서 12개월과 24개월까지 새로운 TNF-알파 억제제의 지속성을 갖는 환자들의 비율은 에타너셉트가 각각 72%와 53%, 아달리무맙이 68%와 53%였으며, 인플릭시맵은 76%와 63%였다.

조정 분석에서 인플릭시맵에 비해 아달리무맙이나 에타너셉트 치료를 받는 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자들 사이에서 중단 가능성이 더 높았다.

▲ TNF-알파 억제제로 전환한 환자들 대비 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자들 사이에서 약물 지속성

논의 및 결론

본 연구는 많은 장점을 가지고 있다. 본 연구는 의사로부터 나온 결과 측정을 갖추고 있는 대규모 미국 기반 류마티스 관절염 환자 등록시스템으로부터 도출돼 특정 TNF-알파 억제제들의 효과를 관찰한 가장 큰 규모의 비교 효과 연구들 중 하나이다.

본 연구진은 특정 TNF-알파 억제제들과 항TNF 전환의 약물 활용도와 효과에 대한 통합적 관찰을 위해 세 가지 다른 결과 영역인 약물 반응·관해 달성·약물 지속성을 관찰했다.

동반이환율과 류마티스 관절염 질환 활성도 측면에서 무작위 대조군 연구(RCT) 피험자들과 현저하게 다른 미국 환자들을 대상으로해 제제들의 '실제 환경' 효과에 중점을 뒀다. 본 연구는 질환 활성도가 낮고 생물학적 제제에 대해 더 높은 접근성을 갖고 있는 미국 기반 류마티스 관절염 환자들에 대한 일반화를 개선해 유럽 등록시스템으로 나온 보고들을 보완하고 있다.

CORRONA 등록시스템에서 도출된 비교 효과 결과는 2개의 대규모 유럽 등록시스템에서 보고된 결과와 달랐는데, 미국 기반 등록시스템과 유럽 등록시스템 용량 양상의 차이에서 기인한 것으로 보인다. 본 연구의 인플릭시맵 평균 용량이 약 5.5mg/kg였던 데 반해 덴마크 등록시스템에서 3.5mg/kg, 네덜란드 등록시스템에서 3mg/kg이었다.

이들 용량 차이는 유럽 기반 등록시스템의 결과를 미국에 있는 류마티스 관절염 환자들에게 적용하거나 그 반대의 경우에 있어서 잠재적인 한계점을 강조하고 있다.

결론적으로 미국 기반 연구 결과에 따르면 3 가지 TNF-알파 억제제에 걸쳐 유사한 비율의 약물 반응과 관해가 달성됐다. 그러나 mACR 반응과 관해 결과 모두를 달성하는 가능성은 TNF-알파 억제제 전환 환자들 보다 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자들에서 지속적으로 더 높았다.

지속성 또한 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자들에서 더 높은 것으로 나타났으며, 인플릭시맵으로 치료 받았을 때 가장 높았다. 다양한 유럽 국가와 비교해 미국에서 생물학 제제 치료를 시작한 환자들에 있어서 질환 활성도와 경중도의 현저한 차이를 감안할 때, 양쪽 모집단으로부터 나온 비교 효과 연구들을 통해 각각의 해당 환자 모집단에 정보를 제공할 필요가 있다고 보여진다.

* 참고자료 : Ann Rheum Dis. 2012 Jul;71(7):1134-42. Epub 2012 Jan 30. A comparative effectiveness study of adalimumab, etanercept and infliximab in biologically naive and switched rheumatoid arthritis patients: results from the US CORRONA registry. 본 연구결과는 유럽류마티스학회에서 발간하는 류마티스학 분야의 최고권위지인 annals of rheumatic diseases 의 최신호에 발표된 내용을 요약했다.

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