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updated. 2024-03-29 15:21 (금)
CV Healthcare 2012
CV Healthcare 2012
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  • 승인 2012.08.24 11:21
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2012년 5월 29일 대구그랜드호텔에서는 'CV Healthcare 2012'를 주제로 심포지엄이 열렸다. 이날 심포지엄에서는 'Effect of Intensive statin on Progression of Coronary Disease'에 대한 이진배 교수(대구 가톨릭병원)의 강연과 'Dissection & Digestion: JUPITER meets SATURN'에 대한 이철환 교수(서울 아산병원)의 강연이 있었다.

좌장은 박종선 교수(영남대병원)와 최지용 교수(대구 가톨릭병원)가 맡았다. 이날 강연 및 질의 응답을 요약 정리한다.

주제 1 ▶Effect of Intensive Statin on Progression of Coronary Disease

 이진배 교수
가톨릭의대(대구 가톨릭병원 순환기내과 )
심혈관질환의 중요한 예측인자, 경동맥 경화반

2011년 NEJM에 발표된 자료에 의하면 Framingham Offspring Study cohort 참가자 2965명을 대상으로 7.2년 동안 추적 조사한 결과, 경화반(plaque)이 없는 환자군에 비해 있는 환자군에서 시간이 경과할수록 심혈관질환 발생률이 높아졌으며, 약 20%의 차이를 나타낸 것으로 확인됐다. 따라서 경동맥 내중막 두께(Carotid intima media thickness, Carotid IMT)는 심혈관질환의 중요한 예측인자임을 알 수 있다.

고령인구에서 경동맥 경화반의 수가 증가할수록 피험자의 위험률과 심혈관질환의 발생이 증가함을 확인할 수 있으며, 경화반이 있는 피험자는 경화반이 없는 피험자에 비해 위험률(HR, 95% CI)이 최대 4.9배까지 증가했고, 평균 3.5배의 위험률을 나타내는 것으로 보고됐다.

다양한 혈관내 초음파(intravascular ultrasound, IVUS) 연구를 통해 PAV(percent atheroma volume)의 변화와 LDL-C 간의 상관관계를 조사한 결과, LDL-C 수치를 약 76mg/dL 미만으로 유지해야 죽종 체적률의 중앙값 변화가 0 이하로 나타나 퇴행이 진행되는 것으로 나타났다.

SATURN (Study of Coronary Atheroma by InTravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin) Study 고찰

연구 배경

SATURN study는 관상동맥질환 환자에 로수바스타틴과 아토바스타틴을 각각 투여해 IVUS로 단일 관상동맥에서 죽종 용적(atheroma volume)의 변화를 평가했다. 이 연구는 고용량의 로수바스타틴 40mg과 아토바스타틴 80mg을 직접적으로 비교한 것이 특징이다.

SATURN study를 진행하게 된 이론적 배경으로는 적절한 측정도구와 선행연구의 분석결과가 존재한다. IVUS는 관상동맥질환의 진행을 측정하는 민감한 측정 방법으로, 지질감소에 따른 죽상동맥경화증의 진행·퇴행을 평가하는데 적절하다. 기존 ASTERIOD study의 결과에 따르면 강력한 지질 조절 시 IVUS로 관상동맥의 죽상동맥경화증 퇴행이 관찰됐다.

한편, IVUS 연구의 후향적 분석 결과에서는 LDL-C의 감소와 7.5% 이상 HDL-C 증가가 발생했을 때 관상동맥의 죽상동맥경화증 퇴행이 관찰됐다.

로수바스타틴 40mg과 아토바스타틴 80mg은 LDL-C 저하 효과는 유사하지만 HDL-C에 미치는 효과에는 차이가 있다. 아토바스타틴은 증량할수록 HDL-C 증가 효과가 감소하는 반면, 로수바스타틴은 증량에 따른 HDL-C 증가 효과가 유지된다. SATURN study는 관상동맥의 죽상동맥경화증 진행에 있어 강력한 스타틴 치료가 LDL-C의 강하 효과뿐만 아니라 HDL-C의 증가 효과에 영향을 줄 것이라는 가정 하에 진행됐다.

연구 디자인

▶연구 대상: SATURN study는 관상동맥질환의 임상적 증거를 가지며, 고콜레스테롤혈증 및 좌주간부 관상동맥(left main coronary artery)의 내강 직경 감소가 50% 이하이고, 4주 이내 스타틴 치료를 받지 않은 경우 LDL-C 100mg/dL 초과, 스타틴 치료를 받은 경우 LDL-C이 80mg/dL를 초과한 18-75세의 성인을 대상으로 했다.

▶연구 방법: 이 환자들에게 2주간 로수바스타틴 20mg 또는 아토바스타틴 40mg을 투여한 후 스크리닝을 걸쳐 LDL-C이 116mg/dL 미만, 중성지방이 500mg/dL 미만인 1385명의 환자들을 무작위로 재배정해 진행했다.

로수바스타틴 40mg 투여군(n=520)과 아토바스타틴 80mg 투여군(n=519)의 치료 전 특징을 비교한 결과, 다양한 특징에서 큰 차이를 보이지 않았다.

1차 종료점은 목표 관상동맥의 40mm 이상 분절에서 IVUS로 관찰된 PAV의 변화로 설정했다. 2차 종료점은 IVUS로 관찰한 목표 관상동맥에서 정상화된 TAV(total atheroma volume)의 변화와 시간에 따른 지질 및 지단백의 치료 중 수치 평균 및 안전성과 내약성으로 설정했다.

연구 결과

▶PAV의 변화 비교: 1차 종료점인 PAV의 변화는 로수바스타틴 투여군에서 -1.22%, 아토바스타틴 투여군에서 -0.99%로(p=0.17), 두 군 모두 죽종의 크기를 감소시켰으며, 두 군 간에 유의한 차이는 없었다. 2차 종료점인 정상화된 TAV의 변화는 로수바스타틴 투여군에서 -6.39%, 아토바스타틴 투여군에서 -4.42%로 나타났으며(p=0.01), 죽종의 총 부피를 감소시키는 효과는 로수바스타틴이 아토바스타틴보다 우월한 것으로 나타났다<그림 1>.

<그림 1> TAV의 변화

경화반 부피가 감소된 환자들에서 PAV 변화에 따른 퇴행이 발생한 환자는 로수바스타틴 투여군에서 68.5%, 아토바스타틴 투여군에서 63.2%였고(p=0.07), TAV 변화에 따른 퇴행이 발생한 환자는 로수바스타틴 투여군에서 71.3%, 아토바스타틴 투여군에서 64.7%로(p=0.02), 양 군 간 유의한 차이를 보였다.

하위군 분석 결과에 따르면, PAV의 변화는 나이가 평균 연령보다 많은 환자군일 경우 로수바스타틴의 효과가 더 크게 나타났으며(-1.35 vs. -0.84, p=0.07), 특히 여성에서 로수바스타틴이 아토바스타틴보다 PAV을 더 많이 감소시켰다(-1.76 vs. -0.71, p=0.01).

▶지단백 수치 변화: 또한, 치료 전 평균보다 HDL-C 및 LDL-C이 높았던 군에서는 로수바스타틴의 PAV의 감소 효과가 더 크게 나타났다(-1.41 vs. -0.61, p=0.02 & -1.47 vs. -1.00, p=0.02).

치료 전 LDL-C은 로수바스타틴 투여군과 아토바스타틴 투여군에서 유의한 차이를 보이지 않았으나 치료 중 지질과 지단백 수치를 비교한 결과에 따르면, 로수바스타틴 투여군은 62.6±1.0mg/dL, 아토바스타틴 투여군은 70.2±1.0mg/dL로 유의한 차이를 나타냈다(p<0.01).

또한, HDL-C도 로수바스타틴 투여군은 50.4±0.5mg/dL, 아토바스타틴 투여군은 48.6±0.5mg/dL로 증가했다(p=0.01). 기존 연구에서는 로수바스타틴의 경우 용량 의존적으로 HDL-C 수치를 증가시켰으나 아토바스타틴의 경우 오히려 증량에 따라 HDL-C 수치가 감소하는 효과를 나타냈는데, SATURN study에서는 HDL-C이 예상보다 많이 증가해 두 군 간 PAV 변화가 유사한 것에 영향을 미친 것으로 생각된다.

치료 중 당화혈색소 수치는 두 군 모두 6.3±0.1%로 나타났으며(p=0.82), 수축기 및 이완기혈압 또한 유의한 차이를 보이지 않았다.

LDL-C 조절 시 치료 목표 수치인 70mg/dL 미만에 도달한 환자의 비율은 로수바스타틴 투여군에서 72.1%, 아토바스타틴 투여군에서 56.1%로 나타나 로수바스타틴 40mg의 LDL-C 강하 효과가 아토바스타틴 80mg보다 크다는 것을 확인할 수 있었다(p<0.001)<그림 2>.

 <그림 2> LDL-C 치료목표수치 70mg/dL 미만에 도달한 환자 비율

▶안전성 결과: 고용량 스타틴을 사용 할때 발생하는 부작용과 관련해 살펴보면, AST 및 ALT가 정상치 상한의 3배 이상으로 증가하는 비율은 로수바스타틴 투여군에서 각각 0.4%, 0.7%였고, 아토바스타틴 투여군에서는 각각 1.6%, 2.1%로 나타나 아토바스타틴 투여군에서의 발생률이 더 높았으나 우려할 만큼의 수치는 아니었다

Creatinine kinase가 상승하는 경우도 두 군에서 1% 미만으로 발생했다.

심혈관질환으로 인한 사망률은 0.3%로 두 군간 같았고, first MACE는 로수바스타틴 투여군이 7.5%, 아토바스타틴 투여군이 7.1%로 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.

▶요약: SATURN study의 결과는 기존의 ASTEROID study와 마찬가지로 LDL-C을 70mg/dL 이하로 조절함으로써 관상동맥의 죽상동맥경화증의 퇴행을 입증했다. 특히 로수바스타틴 40mg은 아토바스타틴 80mg보다 LDL-C 강하 효과와 Plaque volume의 변화가 더 크다는 것을 확인할 수 있었다.

결 론

정리하면, SATURN study에서는 로수바스타틴과 아토바스타틴을 고용량으로 투여했을 때 LDL-C 강하 효과와 HDL-C 증가 효과가 나타남이 증명됐고, 두 군 모두 치료 전 보다 치료 후 유의한 관상동맥의 죽상동맥경화증 퇴행이 발생하는 것으로 확인됐다.

1차 종료점인 PAV의 변화는 로수바스타틴 투여군과 아토바스타틴 투여군에서 큰 차이를 보이지 않았으며, 이는 10% 이상의 차이를 보일 것으로 기대했던 HDL-C 증가 효과에서 두 군 간 큰 차이가 없었기 때문으로 추측된다.

반면 2차 종료점인 정상화된 TAV의 변화는 로수바스타틴 투여군에서 유의하게 감소했다. 또한 하위 분석 결과에 따르면 로수바스타틴은 여성 및 치료 전 HDL-C이나 LDL-C이 높은 환자에서 LDL-C 감소 효과가 크게 나타남으로써 아토바스타틴에 비해 우월한 TAV의 변화를 보였다.

결론적으로 LDL-C을 70mg/dL 이하로 낮추고, HDL-C을 대략 50mg/dL로 증가시킬 경우 관상동맥의 죽상동맥경화증을 퇴행시킬 수 있으므로 경화반의 감소를 치료 목표로 할 경우에는 고용량의 스타틴 투여를 고려할 수 있다. 

 주제 2 ▶Dissection & Digestion: JUPITER meets SATURN

경화반 퇴행에 관한 근거

이철환 교수(울산의대 서울아산병원 심장내과)
▶REVERSAL study 고찰: 아토바스타틴 80mg과 프라바스타틴 40mg을 비교한 REVERSAL study에서는 654명의 환자를 무작위 배정해 18개월 후 죽종(atheroma)의 감소를 IVUS로 확인했고, 1차 종료점은 LDL-C 변화에 따른 죽종 부피의 변화로 설정했다.

아토바스타틴 80mg 투여군에서는 치료 전에 비해 LDL-C을 50% 이상 감소시켰을 때 죽종이 축적되지 않고, 퇴행하는 결과를 나타내었으나 프라바스타틴 40mg 투여군에서는 죽종의 부피가 늘어 났으며, 아토바스타틴 80mg 투여군과 동일한 효과를 얻기 위해서는 LDL-C을 약 30mg 더 감소시켜야 하는 것으로 나타났다.

▶ASTEROID study 고찰: 단일군으로 진행된 ASTEROID study는 치료 전 관상동맥의 죽종을 관찰한 뒤 로수바스타틴 40mg을 투여해 2년 후 동일 부위의 죽종부피 변화를 IVUS로 확인했다. 연구 결과, TAV이 감소한 환자의 비율은 78%였고, PAV이 감소한 환자의 비율은 64%였다. 이 연구를 통해 로수바스타틴 40mg과 같은 고용량의 스타틴을 사용해 LDL-C을 70mg/dL 이하로 감소시키면 죽종의 부피를 감소시킬 수 있으며 진행을 억제시킬 수 있다는 것이 입증됐다<그림 3>.

<그림 3> ASTEROID study 에서 관찰된 죽종 퇴행

위의 두 가지 연구 외에도 많은 연구를 통해 스타틴 치료는 경도에서 중등도의 죽상동맥경화 병변의 퇴행을 유도할 수 있음이 밝혀진 바 있다.

관상동맥질환에 영향을 미치는 예후 인자

관상동맥질환을 앓고 있는 환자의 사망 위험인자는 관상동맥질환의 심한 정도와 침범부위 즉, 죽종의 총량 (TAV)과 좌심실기능이 어느 정도 나쁜가 즉 좌심실기능으로 요약할 수 있다.

SATURN과 ARTMAP 연구 고찰

2008년 로수바스타틴은 아토바스타틴을 직접 겨냥해 SATURN study를 진행했으나 3년 경과된 2011년 미국심장학회에서 결과가 발표됐다. 그러나 죽종 감소에 있어서 비교우위를 입증하지 못했다는 해석과 죽종의 치료 효과가 로수바스타틴이 더 우수하며 LDL-C 수치 감소폭 또한 우수하다는 상반된 보도가 있어 왔다. 이처럼 같은 연구 결과를 두고, 다른 관점의 해석이 발표된 경위를 살펴보고자 한다.

1. SATURN study

▶연구 디자인: SATURN study는 관상동맥질환 환자 1385여 명을 대상으로 2년 동안 진행됐고, 스타틴 복용 경험이 없는 약 40%의 환자를 포함해 최대 허용 용량인 로수바스타틴 40mg과 아토바스타틴 80mg을 투여한 뒤 부작용, PAV 등을 확인 및 비교했다.

▶연구 결과: 죽종의 감소와 관련한 결과를 살펴보면, PAV의 변화는 로수바스타틴 40mg 투여군이 아토바스타틴 80mg 투여군보다 수치상 더욱 큰 감소를 보였지만, 두 군 간 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(-1.22% vs. -0.99%, p=0.17). 한편, TAV의 변화에서는 로수바스타틴 40mg이 아토바스타틴 80mg에 비해 통계적으로 유의한 감소를 보였다(-6.39 mm3 vs. -4.42mm3, p=0.01).

1차 종료점을 PAV의 변화량으로 설정했기 때문에 두 제제의 효과는 유사한 것으로 볼 수 있으나 TAV의 변화에서는 로수바스타틴이 아토바스타틴보다 우월한 효과를 입증했기 때문에 실제적인 죽종 퇴행 효과는 로수바스타틴이 더 뛰어날 것으로 생각된다.

▶고찰: SATURN study의 문제점은 실제 임상에서 거의 사용되지 않는 용량인 고용량의 스타틴을 치료에 사용했다는 점이다. 따라서 실제 임상에서 적용되는 용량인 로수바스타틴 10mg과 아토바스타틴 20mg을 투여해 비교한 ARTMAP study를 살펴보고자 한다.

2. ARTMAP study

▶연구 디자인: 2004년 시작된 ARTMAP study는 350명의 스타틴 복용 경험이 없는 환자를 대상으로 로수바스타틴 10mg 투여군(n=172)과 아토바스타틴 20mg 투여군(n=178)으로 나누어 5년 동안 진행했다. 연구 진행 기간 동안 환자들은 철저한 약물 복용이 이루어지도록 관리했다.

▶연구 결과: 1차 연구종료점인 TAV 변화에서 로수바스타틴 투여군은 아토바스타틴 투여군보다 통계적으로 유의한 감소를 보였다(-7.4% vs. -3.9%, p=0.018). 또한 죽종의 퇴행 효과를 보인 환자의 수 역시 로수바스타틴 투여군이 78.1%, 아토바스타틴 투여군이 65%로, 로수바스타틴 투여군이 유의하게 많았으며(p=0.01), 이는 로수바스타틴 20mg과 아토바스타틴 40mg을 비교한 Cheonnam study (85% vs. 70%, p=0.06) 및 로수바스타틴 40mg과 아토바스타틴 80mg을 비교한 SATURN study (71.3% vs. 64.7%, p=0.02)에서도 증명된 바 있다.

따라서 투여 가능한 범위의 다양한 용량 내에서 죽종의 퇴행 효과는 로수바스타틴이 아토바스타틴보다 뛰어남이 증명됐다<그림 4>.

<그림 4> ARTMAP study 에서 관찰된 TAV와 PAV의 변화

죽종 퇴행의 임상적 의미

그 동안의 연구 결과에서 확인할 수 있듯 스타틴 복용시 죽종의 퇴행이 일어나나 그 정도는 크지 않은 것으로 생각된다. 이러한 작은 퇴행이 임상적으로 의미가 있다고 볼 수 있을지 여부는 아직까지 명확하지 않다. 하지만 일부 연구 결과를 통해 간접적으로 추측해 볼 수 있다.

아토바스타틴 80mg과 프라바스타틴 40mg을 사용한 REVERSAL study에서 관찰된 죽종 감소 효과 차이가 같은 용량으로 임상경과를 비교한 PROVE-IT study의 임상결과의 차이와 대응하는 결과를 나타내 작은 죽종의 변화가 양호한 임상경과와 연결된다는 사실을 알 수 있다.

또한 아토바스타틴 80mg와 심바스타틴 40mg을 비교한 경동맥내막두께 비교연구인 ASAP study와 임상경과를 관찰한 IDEAL study의 결과에서도 경동맥내막두께 변화와 임상결과사이에 상응하는 것으로 나타났다. 이러한 사실들을 종합해 볼 때 미세한 죽종퇴행이 죽종의 안정화를 가져와서 좋은 임상경과를 가져오지 않나 판단된다.

JUPITER study

▶연구 디자인: JUPITER study를 통해 로수바스타틴의 효과가 명확하게 입증됐는데, 이를 살펴보고자 한다. 이 연구에서는 LDL-C이 130mg/dL 미만, CRP가 2.0mg/L 이상인 50세 이상의 남성과 60세 이상의 여성 1만 7802명을 대상으로, 로수바스타틴 20mg과 위약을 투여하여 1.9년 동안 추적 조사했다.

1차 종료점은 심혈관질환으로 인한 사망률·심근경색증·뇌졸중·불안정형협심증과 혈관재개통술으로 정의된 주요 심혈관질환이었다. 2차 종료점은 각각의 1차 종료점을 모두 포함했고, 그에 따른 총 사망률로 설정했다.

▶연구 결과: 로수바스타틴 20mg 투여군에서 위약군 대비 1차 종료점의 상대 위험 감소가 44%로 나타났다. 2차 종료점 중 총 사망률도 로수바스타틴 투여군에서 위약군 대비 20% 감소됐고(p=0.02), 심근경색의 발생은 54%, 뇌졸중의 발생은 48%, 혈관재개통술의 필요성 등도 약 50%의 감소를 보였다. 이는 대부분의 심혈관질환 관련 위험을 50% 이상 감소시켰기 때문에 스타틴 관련 연구 중에서도 획기적인 결과이며, 스타틴이 동맥경화증의 특효약임을 입증한 우수한 연구결과이다.

▶연구의 의의: 혈중 콜레스테롤이 정상이고 hs-CRP가 올라가 있는 남자 50, 여자 60세 이상의 건강인이 스타틴을 복용하였을 때 심혈관계사건을 예방하고 총사망률을 줄일 수 있다는 것을 증명한 최초의 연구이다. 즉 건강인을 대상으로 총사망률을 20%나 감소시켰으며 뇌졸중과 심근경색증을 각각 50%나 줄여주는 놀라운 약효를 나타내 죽상동맥경화증 치료제로서 스타틴의 위치를 확고하게 증명해준 연구라고 생각된다<그림 5>.

<그림 5> JUPITER study : 로수바스타틴의 총 사망률 감소 효과

스타틴의 작용 기전

스타틴은 지질합성경로(mevalonate pathway)에 작용하는 HMG-CoA 환원효소(hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase)의 억제제로, 콜레스테롤 합성의 중간 대사산물인 farnesyl PP와 염증을 폭발적으로 일으키는 isoprenoids 등의 합성도 억제해 치료 상 이익을 나타낸다. 즉 스타틴을 복용할 때 죽종으로 직접 침투해 죽종의 염증을 완화시킴으로써 죽종퇴행은 물론 죽종파열을 예방해 심근경색증의 발생을 예방해 주는 것으로 여겨진다.
 한편, 스타틴을 사용할 때 나타나는 약제간의 차이는 HMG-CoA reductase와 결합 친화력 (binding affinity)과 밀접한 관련이 있는 것으로 판단된다.

동맥경화증 치료제 개발의 향후 전망

 스타틴이후 새로운 동맥경화증 치료제의 치료 목표로 주목 받고 있는 PCSK9은 LDL 수용체의 핵심 조절인자이다. 따라서 동맥경화증 환자의 경우 혈중 LDL-C 농도를 감소시키기 위해 PCSK9 억제제를 이용할 수 있다.
 최근 미국심장학회(ACC) 및 유럽동맥경화학회(EAS)에 발표된 바에 따르면 REGN727/SAR236553 (REGN727)로 명명된 PCSK9 단일클론항체를 2주 1회 최대 용량으로 투여 후에 관찰한 결과, 용량 의존적으로 LDL-C이 40%에서 최대 72%까지 감소했다. 또한 스타틴을 복용한 후 PCSK9 단일클론항체를 투여할 경우 LDL-C이 80% 이상의 감소를 보였으며, 스타틴에 반응을 보이지 않는 환자에 투여 시에도 LDL-C을 70%까지 감소시켜 치료 목표에 도달할 수 있었다. 이러한 장점으로 인해 3상 임상의 결과가 나오지 않았음에도 수개월내 미국 FDA에서 예외적인 콜레스테롤 저하제로서 승인을 받을 수 있을 것으로 예측된다.
 한편, 동맥경화증은 염증성 질환이지만 염증 그 자체를 목표로 하는 치료제가 없는 상황이다. 현재 염증성 효소인 Lp-PLA2 억제제와 sPLA2 억제제에 대한 3상 임상이 진행되고 있으며, 향후 3∼4년 내에 동맥경화증의 치료 효과가 확인될 것으로 보고 있으나 PLA는 다양한 아형이 존재하기 때문에 그 효과가 나타날 수 있을지 여부는 명확하지 않다. 이외에 사이토카인을 치료 목표로 한 다양한 항염증 제제가 개발되고 있으나 이는 동맥경화증의 근본적인 원인을 치료하는 것이 아니기 때문에 좋은 결과를 기대하기 어려울 것으로 보인다.

 

Panel Discussion

▶류재근: 스타틴을 임상에 사용하는데 있어 스타틴을 투여할 때 특별히 치료 효과가 뚜렷하게 나타나는 환자군이 따로 있는지, 새로운 동맥경화증 치료 목표가 등장함에 따라 향후 가이드라인이 어떻게 개정될 지에 대해 개인적인 견해가 있으신지요?

▶이철환: 죽상동맥경화증이 보일 경우 스타틴을 사용하는 것은 옳다고 생각됩니다. 죽상동맥경화증이 있다고 반드시 심근경색증과 뇌졸증으로 이어지는 것은 아니지만 현재까지 연구 결과에 따르면 죽상동맥경화증이 있는 곳에서 심근경색증이 발생하며, 그 위험성은 죽종의 양에 비례해 증가하게 됩니다. 따라서 죽종이 있을 경우 콜레스테롤 수치와 관계없이 죽상동맥경화증 치료제인 스타틴을 처방하는 것이 바람직하다고 생각합니다

▶류재근: 스타틴의 선택에 있어 강력한 효능이 나타나는 약제를 고용량으로 사용하는 것에 대해 동의하시는지요?

▶이철환: 죽상동맥경화증 하나만 놓고 보았을 때에는 강력한 스타틴을 고용량으로 사용할수록 좋다고 생각합니다. 그러나 부작용 또한 용량에 비례해 증가하므로 이를 고려해야 한다고 생각합니다. 고위험군의 환자에서는 스타틴을 고용량으로 사용하는 것이 좋은 치료 효과를 나타낼 수 있지만 중등도나 저위험군 환자에서 스타틴을 고용량을 사용하는 것은 그에 따른 부작용을 고려하지 않은 치료 방법이 될 수 있습니다.

따라서 스타틴 사용에 따른 치료적 이점과 동반될 수 있는 부작용을 고려해 스타틴의 용량을 선택하는 것이 가장 바람직하다고 생각됩니다.

▶정병천: 연구 결과를 보면 로수바스타틴이나 아토바스타틴 모두 고용량뿐만 아니라 저용량에서도 상당한 경화반 퇴행 효과를 가져오는 것을 볼 수 있는데, 이러한 효과가 나타나게 되는 원인 인자 및 효과를 볼 수 있는 환자군을 파악할 수 있다면, 이를 기반한 기초 연구를 통해 동맥경화증 치료제 개발에 도움이 될 수 있을 것이라는 생각이 듭니다.

50세 이상에서 아스피린만으로도 혈관질환을 예방 및 치료할 수 있다는 의견이 있는데, 이에 대해서는 어떻게 생각하시나요?

▶이철환: 로수바스타틴이나 아토바스타틴 모두 저용량에서 죽종의 퇴행 효과를 확인할 수 있는 환자군은 여성이면서 치료 전 HDL-C의 수치가 높은 환자였습니다. 이는 여성이 남성보다 HDL-C 수치가 높다는 사실 이면에 여성의 혈관에서 형성되는 죽종이 남성의 경화반보다 조금 더 경도가 낮다는 사실이 존재합니다. 따라서 죽종의 경도가 낮을 경우 스타틴에 의한 퇴행이 원활할 수 있습니다.

아스피린의 경우 죽상동맥경화증이 확립된 환자에서는 사용해야 하나 그렇지 않을 경우에는 적절한 선택이 아니라고 생각됩니다. 스타틴은 큰 부작용이 나타나지 않기 때문에 저용량 혹은 상용용량 사용시 위험 부담이 적습니다. 하지만 아스피린의 경우 수혈을 필요로 하는 부작용이 매년 0.8% 이상의 환자에서 발생합니다. 따라서 건강한 50세 이상 남자 혹은 60세 이상 여자에서 심근경색증과 뇌졸중의 예방약을 선택해야 한다면 큰 부작용이 없으면서 효과가 입증된 스타틴을 선택하는 것이 아스피린보다 바람직하다고 생각됩니다.

▶이봉렬: 스타틴을 복용할 때 당뇨병 발생에 대한 우려를 고려해야 할 것 같은데, 특히 당뇨병의 경우 심혈관질환 유병률이 나타나기까지 상당 시간을 요하는 질환이기에 이점을 유념해야 할 것 같습니다.

또한 급성 관상동맥 증후군의 경우 고용량의 스타틴을 사용하는 것이 가장 적절한 치료 방법이라 할 수 있지만 경도나 중등도의 환자에서 고용량의 스타틴을 사용하는 것은 임상연구 결과를 떠나 실제 임상에서 적용하기에는 부담스러운 측면이 있습니다. 이철환 교수님께서는 실제 임상에서 경도 및 중등도 환자에 어느 정도의 스타틴 용량을 어느 정도 기간 동안 사용하시는지 궁금합니다.

▶이철환: 위약 대조 임상시험 27개 연구결과를 보면, 스타틴 사용으로 연간 당뇨병의 위험률을 0.1% 증가시키는 것으로 나타났습니다. 하지만 스타틴 사용에 따른 혈관질환의 예방 및 치료적 이익이 약 50배 이상 높게 확인된 바 있습니다. 따라서 혈관질환의 예방 측면에서 스타틴 사용으로 인한 위험과 치료적 이익의 균형을 생각하는 것이 중요할 것입니다.

현재까지 진행된 메타분석 상에서 당뇨병과 관련된 위험은 모든 스타틴이 유사하고, 스타틴 사용 시 연령대가 높을수록, 고용량을 투여할수록, 대사증후군의 발생 위험이 높을수록 당뇨병 관련 위험률이 증가하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 혈관질환의 치료제로서 스타틴의 효과가 뛰어난 것은 이미 수 차례 증명됐고, 현재 이를 대체할 수 있는 약제가 없기 때문에 혈관질환의 예방 및 치료 측면에서는 적은 당뇨병의 위험률을 감수하더라도 스타틴을 사용하는 것이 적절한 치료 방법이 될 수 있다고 생각합니다. 또한 스타틴을 사용하다가 당뇨병이 발생했다 하더라도 혈관질환 합병증 예방을 위해 스타틴을 지속적으로 상용해야 합니다.

ARTMAP study를 통해 일반적으로 사용하는 스타틴 용량을 통해서 죽종의 경도가 높지 않은 환자에서 충분한 치료적 이익을 확인할 수 있었기 때문에 경도 및 중등도 위험군 환자에서 고용량 투여의 필요성은 크지 않다고 생각됩니다.

▶윤혁준: 죽종 용적을 임상연구의 종료점으로 설정하는 것이 적절한 것인지에 대한 견해를 듣고자 합니다. 실제 죽종 용적이 감소되는 것은 혈관 내강의 소실을 최소화하는 것이 동반돼야 하기 때문에 개인적으로 TAV의 변화량을 종료점으로 설정하는 것이 바람직하다고 생각합니다.

한가지 덧붙이자면, 경화반의 용적 확인에 있어 gray-scale IVUS의 사용이 두드러지는데, 더 다양한 측정 도구를 이용해 스타틴의 효과를 확인할 수 있다면 향후 스타틴의 종류에 따른 사용에 도움이 될 것으로 생각됩니다.

▶이현상: 3개월 전에 스텐트 시술을 하고 약물은 아스피린, 클로피도그렐, 아토바스타틴 40mg을 투여했습니다. 그런데 이후 혈관 상태가 다시 악화된 이 환자에게 투여하던 스타틴을 증량하는 것이 좋을지 또는 스타틴을 변경하는 것이 좋을지 의견을 부탁 드립니다.

▶이철환: 스타틴 실패라고 볼 수 있는데요, 이러한 경우 스타틴을 변경하는 것이 좋을 것 같습니다. 아스피린, 클로피도그렐까지 투여했는데 악화됐다면 로수바스타틴 10mg 또는 20mg으로 변경하는 것이 좋을 것 같습니다.

▶허승호: 로수바스타틴과 관련된 단백뇨의 안전성 이슈를 알고 싶습니다.

▶이철환: 로수바스타틴 투여 시 발생하는 단백뇨는 사구체의 문제로 나타나는 것이 아닙니다. 사구체에서 여과된 단백이 proximal tubule에서 재흡수돼야 하는데 고용량 스타틴 사용 시 재흡수가 감소해 mild tubular proteinuria가 나타날 수 있습니다. 따라서 콩팥기능 자체는 아무 문제가 없다고 생각하면 되겠습니다. 그리고 로수바스타틴 10mg 또는 20mg 투여시에는 이러한 현상이 관찰되지 않았습니다.

▶박종선: 간독성 관련해 아토바스타틴이 문제가 된 바 있는데, 이러한 점을 고려하면 장기간 사용 시 로수바스타틴이 더 유익한 면이 있을 것 같습니다.

▶최지용: 장시간 토론에 감사 드립니다. 동맥경화증에 대한 이해를 높이는 유익한 시간이었습니다.

▶박종선: 오늘 강연해주신 이진배 교수, 이철환 교수님과 장시간 토론에 참여해주신 교수님들께 감사의 말씀을 드리면서 오늘 심포지엄을 마치겠습니다. 감사합니다. 

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