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소아 크론병에서 인플릭시맵의 치료 효과 연구
소아 크론병에서 인플릭시맵의 치료 효과 연구
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  • 승인 2012.08.17 11:00
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본 연구는 소아 크론병 환자를 대상으로 TNF-알파 억제제 인플릭시맵의 치료 효과 평가와 더불어 성장 및 삶의 질의 향상도를 측정한 연구라는 점에서 의미가 있다.

연구 결과, 인플릭시맵은 중등도-중도의 활성 소아 크론병의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 8주 간격 투여 요법이 12주 간격보다 더 효과가 높은 것으로 나타났다.

치료 연구 결과 소아 크론병 환자의 성장 점수가 유의하게 향상 됐다는 점과 환자들의 삶의 질 평가가 높아졌다는 점 또한 이번 연구의 주목할만한 결과이다.

▲ 양혜란(서울의대 교수·분당서울대병원 소아청소년과)
크론병은 염증성 장 질환에 속하며 소화관 전체에 걸쳐 어느 부위에서든지 발생할 수 있는 만성 질환이다. 염증 부위는 소장과 대장의 연결 부위인 회맹부에서 가장 빈번하게 발생하지만 대장, 회장 말단부, 소장 등에서도 흔히 발생하고 여러 곳에 떨어져 발병 할 수 있다.

크론의 대표적 증상으로는 심한 설사·복통·열·식욕 감퇴·오심·구토·체중 감소가 있다. 또한 만성적 장의 염증으로 인한 누공(fistulas)이 생길 수 있다. 누공은 신체 내 장관끼리 혹은 장관과 피부, 배설관과 배뇨관을 연결하는 비정상적인 통로로, 환자의 30∼50%에서 나타난다.

이러한 누공과 농양이 심해지면 장 내벽을 관통하는 큰 구멍이 생기기도 하는데, 이로 인해 점액이나 고름, 대변이 누공을 통해 배출되기도 한다. 또한 환자의 약 30∼50%에서는 항문 주위에 치핵·치루가 동반되며, 증상의 정도는 다양하다.

소아의 크론병 유병률과 관련한 정확한 통계는 없지만, 염증성 장질환 진단 환자의 약 25%가 20세 미만인 것으로 추정되고 있다.

소아 크론병 치료에 있어 큰 문제점 중 하나는 스테로이드제 및 면역조절제를 포함하는 치료제의 대부분이 성장을 방해하거나, 골감소증 또는 병리학적 골절과 같은 장기적인 부작용을 일으킨다는 것이다. 따라서 소아 크론병 치료 시, 흔히 나타나는 코르티코스테로이드제에 대한 의존성 및 내성 문제를 극복 할 수 있는 치료 전략이 요구 되고 있는 상황이다.

2007년 공신력 높은 소화기내과 전문지 <Gastroenterology>에 게재 된 REACH 연구의 1차 목표는 중등도-중도 소아 크론병 환자들에 대한 인플릭시맵의 치료효과를 파악하는 것이다. 또한 시험 종료시점인 54주차에 8주 간격 투여 그룹과 12주 간격 투여 그룹에 어떤 임상적 반응과 임상적 관해가 나타나는지를 비교했다.

시험 방법

- 투약 간격(8주, 12주)에 따라 두 그룹으로 나눠 54주차까지 치료반응 관찰
- PCDAI 점수와 함께 소아 크론병 환자의 신장 변화 및 삶의 질을 평가

이 연구는 인플릭시맵을 투여 받은 중등도-중도의 소아 크론병 환자들의 증상 및 징후 감소 정도를 알아볼 목적으로 34개 시험기관의 무작위 배정, 개방표지 연구로 진행됐다.

연구 대상은 최소 3개월 전에 내시경 검사와 생검으로 크론병을 확진 받은 PCDAI(Pediatric Crohn뎺s Disease Activity Index, 소아 크론병 활성도) 30점 이상의, 6~17세 환자 112명으로 했으며, 기존에 인플릭시맵을 비롯한 TNF-알파 억제제 치료 경험이 있는 환자는 제외했다.

환자들은 0, 2, 6주째에 인플릭시맵 5mg/kg을 투약 받았다. 그리고 10주차에 나타나는 임상적 반응(PCDAI ≥15점 감소; 30점 만점 기준)을 보인 환자는 다음 46주에 걸쳐 인플릭시맵 5mg/kg를 8주 마다 투약 받는 그룹과 12주마다 투약 받는 그룹으로 나누어 배정됐다.

그리고 10주째에 나타나는 임상적 반응(PCDAI점수의 15점 이상 감소; 총 점수 30점 이하로 정의됨)을 평가, 반응을 보인 환자 103명(92.0%)은 46주에 걸쳐 8주 또는 12주마다 인플릭시맵 5mg/kg을 투약 받는 그룹에 무작위로 배정됐다(각각 52명 및 51명, 1:1 비율).

8주 간격 투여 그룹과 12주 간격 투여 그룹 모두 방문 투약 시마다 PCDAI 점수를 측정, 8주 안에 임상적 반응이 나타나지 않으면, 매 8주마다 인플릭시맵 10mg/kg 용법으로 전환했다.

그리고 12주 간격 투여 그룹에서 8주에서 12주 사이의 기간 내에 임상적 반응이 나타나지 않으면 매 8주마다 인플릭시맵 5mg/kg 용법으로 전환해 투여했다. 연구 기간 동안 아미노살리실레이트 및 면역조절제는 일정 용량으로 유지해 투여했다.

연구 시작시점으로부터 54주까지 코르티코스테로이드제(스테로이드 제제의 종류)의 1일 사용량 및 환자의 신장 변화도 z-점수를 활용해 함께 측정했다. 신장 변화 평가 시 손목의 방사선 사진상에서 뼈 나이가 1년 정도 뒤떨어져 있는 환자들의 z-점수를 연구 시작시점과 30주 및 54주에 측정했다.

그리고 추가 평가 지표로써 0, 10, 30, 54주째에 IMPACT III 질문지를 통해 소아 크론병 환자들의 삶의 질을 측정, 평가했다.

시험 결과

- 인플릭시맵 투여 2주차부터 PCDAI 점수 크게 향상
- 실험기간 동안 유의미한 신장의 발달(z-점수) 보여

환자들의 평균 연령은 13.3세(표준편차 2.5세), PCDAI 점수의 평균은 41.2(표춘편차8.3)점 이었다. 10주차에 112명 중 99명(88.4%)의 환자들이 인플릭시맵 5mg/kg 용법에 임상적 반응을 보였고(95% CI: [82.5%, 94.3%]), 66명(58.9%)은 임상적 관해 상태에 도달한 것으로 나타났다(95% CI: [49.8%, 68.0%]). 54주차에 8주 간격의 투약 그룹(N=52)들 중 량을 조절할 필요 없이 각각 임상적 반응을 보였고 33명(63.5%), 29명(23.5%)이 임상적 관해 상태에 도달했다.

반면, 12주 간격의 투약 그룹(N=51)에서는 17명(33.3%)이 임상적 반응을 보였으며, 12명(23.5%)이 관해 상태에 도달했다(각각 P=0.002, P<0.001) <그림1>.

▲ <그림 1> 임상적반응 (A: 연구 시작시점부터 10주까지 PCDAI 총점이 최소 15점 감소하고, PCDAI 총점 ≥30) 및 임상적관해 (B: PCDAI 점수≤10). 10주에 반응을 보인 환자들에게서 30, 54주에 나타난 결과. 모든 환자들이 치료군에 무작위 배정됨.

PCDAI 점수는 연구 시작시점 평균 41.1점에서 10주차에는 31.3점으로 감소했고, 인플릭시맵 투여 2주차부터 PCDAI 점수의 향상이 두드러지게 나타났다. 30주와 54주에 나타난 PCDAI 점수의 유의한 향상 정도는 비슷했다.

소아 크론병 환자들의 삶의 질을 측정한 IMPACT III 점수도 연구 시작시점 대비해 유의하게 향상됐는데, 12주 간격의 투약 그룹 보다는 8주 그룹에서 약간 더 향상된 것으로 나타났다. 그러나 그 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다.

신장 변화를 알아보기 위해 계산했던 z-점수는 연구 시작시점에 평균 -1.5점이었는데, 이는 30주(평균 0.3점 향상; P<.001)와 54주(평균 0.5점 향상; P<.001)에 유의하게 향상됐다.

코르티코스테로이드제 1일 평균 사용량은 연구 시작시점으로부터 10주까지 유의하게 감소했으며(P <.001), 30주 및 54주에도 사용량이 유의하게 감소한 것으로 관찰됐다.

54주차에 시험을 완료한 105명을 대상으로 인플릭시맵 항체 유무를 평가, 3명(2.9%)에게서 항체가 생성됐음을 확인했다.

논의 및 결론

- 8주 간격 투여가 12주 간격 대비 더 높은 치료효과 기대
- 30주와 54주에 소아크론 환자의 성장(키) z-점수가 유의하게 향상

이번 REACH 연구 결과, 인플릭시맵(제품명 레미케이드)은 중등도-중도의 활성 소아 크론병의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 10주차에 임상적 반응을 보이고(88.4%) 임상적 관해에 도달한(58.9%) 소아 환자들의 비율은 이전에 성인 크론병 환자들을 대상으로 진행했던 ACCENT I 연구결과에서보다(각각 66.7%, 39.1%) 더 높게 나타났다.

인플릭시맵에 반응을 보인 소아 크론환자들이 치료 54주차에 임상적 반응을 보이고 임상적 관해에 도달할 가능성은 8주 간격으로 유지 요법을 투여하는 것이 12주 간격보다 높은 것으로 나타났다.

54주차에 8주 간격으로 투여하는 그룹의 63.5%와 55.8%가 용량을 조절하지 않고도 임상적 반응을 보였고 임상적 관해에 도달했다. 이 같은 결과를 보인 환자의 비율은 8주 간격 투여 그룹보다 12주 간격 투여 그룹에서 더 낮았다(33.3%, P =.002; 23.5%, P <.001). 치료 스케줄을 강화해야 하는 케이스는 12주 간격 투여 그룹이 8주 그룹보다 두 배 정도 많았다.

결론적으로, 8주마다 인플릭시맵을 투여 받는 환자들은 집중치료의 가능성이 낮을 뿐만 아니라, 54주에 임상적 관해 상태에 도달할 가능성도 더 높을 것으로 평가됐다.

이번 연구의 또 다른 중요한 결과는 연구 시작시점에 비해 30주와 54주에 소아 크론병 환자의 성장(키) z-점수가 유의하게 향상 됐다는 것으로, 인플릭시맵 요법으로 소아 환자들의 삶의 질을 향상 또한 기대할 수 있게 됐다.

REACH 연구 결과, 인플릭시맵이 소아 크론병 환자에서 치료효과가 우수한 것으로 나타났지만, 최근에 크론병에 대해 azathioprine과 인플릭시맵으로 치료를 받았던 소아들에게서 보고된 바 있는 간비장 T-세포 림프종과 같은 흔하지 않은 중대한 이상 반응이 발생하는지에 대해서는 세심한 관찰이 필요할 것으로 보인다.

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