크론병 환자의 치료제 교체 후 임상결과
크론병 환자의 치료제 교체 후 임상결과
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  • 승인 2012.04.20 10:27
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인플릭시맵 치료에서 아달리무맵 치료로 교체(SWITCH trial)

올해 2월 소화기내과 전문 저널인 <Gut>을 통해 인플릭시맵 유지요법 중인 크론병 환자에서 아달리무맵으로 약제 변경 후 임상경과를 관찰한 연구논문이 발표됐다.

본 연구는 인플릭시맵에 대해 좋은 반응을 보이는 크론병 환자를 인플릭시맵으로 계속 치료한 경우와 아달리무맵으로 교체한 경우를 직접적으로 비교한 연구라는 점에서 의미가 있다.

연구 결과, 부작용이나 치료제에 대한 반응소실의 이유가 아니라면 크론병 환자에서 인플릭시맵으로 최대한 길게 치료하는 것이 효과적인 것으로 나타났다.

▲ 이강문(가톨릭의대 교수 성빈센트병원 소화기내과)
크론병은 구강에서 항문까지 위장관 전체를 침범할 수 있는 만성 염증성 장질환으로, 소화관 내의 정상 장내세균에 대한 우리 몸의 과도한 면역반응으로 인해 염증이 지속되어 장 점막에 대한 손상을 일으키는 것으로 알려져 있다.

대장의 점막과 점막하층에만 얕게 발병하는 궤양성 대장염과 달리 근육층까지 깊게 침범해 천공, 협착, 누공 등의 중증 증상을 동반하는 난치성 질환이다.

크론병은 전 연령대에서 발생할 수 있으나 주로 15∼30세 사이에 호발한다. 아직 정확한 원인이 밝혀지지 않았지만, 크론병 환자 10명 중 1∼2명은 가족 중에 같은 질환의 환자가 있을 만큼 유전적 요인에 영향을 받으며 서구화된 식생활 등의 환경적 요인도 영향을 주는 것으로 알려졌다.

크론병은 아직까지 약물이나 외과적으로 완치가 어렵다. 때문에 증상을 조절하고 합병증을 최소화해 환자의 삶의 질을 높이는 것을 목적으로 포괄적인 접근이 필요하다. 치료는 우선 임상반응이나 관해를 유도한 후 반응을 유지하는 것을 목표로 한다.

크론병의 치료에는 염증조절제(5-aminosalicylic acid)·스테로이드·면역조절제 등이 사용되며, 이들의 치료에 충분히 반응하지 않는 중등도~중증 크론병 환자에게는 염증의 원인이 되는 TNF-알파를 저해함으로써 장 염증을 막는 생물학제제가 사용되고 있다.

TNF-알파 억제제는 빠른 증상의 개선과 높은 점막치유 효과를 통해 크론병 환자의 입원 및 수술위험을 감소시키며 불응성 크론병의 기준적인 유지치료로 인정받고 있다.

현재까지 널리 사용되는 TNF-알파 억제제인 인플릭시맵(제품명 레미케이드)과 아달리무맵(제품명 휴미라)의 효과를 직접적으로 비교한 연구는 없다. 따라서 약제의 선택에 있어 임상적 효과보다는 환자의 선호도 등 다른 인자들이 영향을 미치는 경우가 많다.

실제로 병원에 와서 주사를 맞아야 하는 인플릭시맵보다 집에서 자가주사가 가능한 아달리무맵을 환자들이 더 선호하는 경향이 있다. 하지만 인플릭시맵에서 아달리무맵으로의 약제 변경이 질병 및 환자순응도에 어떠한 영향을 미치는지는 알려져 있지 않다.

이에 벨기에 루벤의대(University Hospitals Leuven)에서 인플릭시맵으로 6개월 이상 치료 받으며 좋은 효과를 보이던 크론병 환자를 무작위로 두 그룹으로 나눠, 인플릭시맵 치료를 유지한 그룹과 아달리무맵으로 치료제를 변경 투여한 그룹에 대해 장기간 효과 및 안전성에 대한 연구를 진행했다.

이 연구 논문을 통해 크론병 치료에서 생물학제제간의 변경 투여에서 나타나는 효과에 대해 검토해 보고자 한다.

시험 방법

이 연구는 인플릭시맵의 치료 후 아달리무맵으로 치료제 변경 시 환자 선호도와 효과를 알아보고자 시행된 연구이다. 최소 6개월간 인플릭시맵 치료를 받으며 지속적으로 징후와 증상에 대한 임상소견이 좋으며 크론병활성도(CDAI : Crohn's Disease Activity Index)가 200 미만인 성인 크론병 환자 73명을 대상으로 1년 동안 두 가지 치료제간의 변경 치료 결과를 분석했다.

기존의 아달리무맵 치료경험이 있거나, 5mg/kg 초과의 인플릭시맵 요법을 받고 있는 환자는 제외했다.

실험 참여자들은 무작위로 인플릭시맵 5mg/kg 유지치료를 지속하는 그룹 37명과 아달리무맵으로 변경하는 그룹 36명으로 나눴으며, 아달리무맵 그룹의 환자들은 처음 80mg을 포함해 1년 동안 격주로 40mg을 처방 받았다.

시험 결과 : 아달리무맵군, 부작용과 효과부족 등으로 치료중단률 높아

본 시험의 결과부터 이야기하면, 인플릭시맵군에 비해 아달리무맵군의 높은 치료 중단율로 인해 연구의 조기종료를 권고 받고 계획보다 일찍 종료됐다.

그 이유는 아달리무맵 그룹 환자의 1/4 이상이 부작용(6명), 약제에 대한 반응 소실(4명)을 이유로 치료를 멈추어야 했기 때문이다. 또한 아달리무맵으로 치료제를 변경한 5명의 환자들에게서 크론병 악화로 인한 심각한 부작용이 발생했다.

이러한 결과를 토대로 논문에서는 인플릭시맵에 잘 반응하는 크론병 환자들이 편의성을 이유로 치료제를 변경하는 것 보다는 부작용이나 반응 소실 때문이 아니라면 인플릭시맵 유지용법을 지속할 것을 권고하고 있다.

▲ <표 1> Design of the trial

▶아달리무맵으로 치료제 변경 후 두 그룹에서 나타나는 치료 반응

<표2>에서 볼 수 있듯이 아달리무맵 그룹 36명 중 10명의 환자들은 반응이 없거나(4명), 과민증(6명)으로 인해 치료를 중단했으며, 인플릭시맵 그룹 37명 중 1명의 환자가 치료를 조기 중단했다(28% VS. 2%, p<0.01).

아달리무맵을 중단한 10명 중 8명이 다시 인플릭시맵 치료로 회귀하였으며, 8명 모두에서 다시 치료에 반응했다. 인플릭시맵을 중단한 1명 역시 아달리무맵으로 성공적으로 치료됐다.

치료반응을 유지하기 위해 약제의 용량 증가가 필요했던 환자는 아달리무맵군에서 7명(19%), 인플릭시맵군에서는 5명(14%)이었다. 약제의 용량 증가가 필요했던 시기의 중간값은 아달리무맵 그룹은 투여시작 후 24주, 인플릭시맵 그룹은 32주(p<0.64)였다.

▲ <표 2> The need for dose adjustments and the proportion of patients discontinuing the assigned treatment throughout the trial

계획된 환자 수의 50% 이상이 모집된 후에 데이터안전검토위원회에서 중간 데이터를 분석한 결과, 두 그룹간에 치료 중단 비율에 큰 차이가 나므로 더 이상의 추가적인 환자 모집을 중단할 것을 권고했다.

치료 중 처음보다 CDAI 100 이상의 증가를 보인 경우는 인플릭시맵 그룹에서 7명(19%)이었고, 아달리무맵 그룹에서는 10명(28%)이었다.

항 TNF 치료제와 관련된 것으로 판단되는 부작용은 아달리무맵 그룹은 30명(83%), 인플릭시맵 그룹은 27명(72%)에서 발생하였는데, 상기도감염·피로감·피부병변·주사부위반응 등이 대부분을 차지했다.

크론병 악화로 인한 누공·천공 등으로 입원이나 수술이 필요했던 심각한 부작용은 5명 모두 아달리무맵 그룹으로 무작위 분류된 환자들에게서 발생했다. 그 중 2명은 부작용이나 무반응으로 인해 인플릭시맵으로 회귀한 후 유지치료 중 부작용이 발생한 경우다.

▶환자들의 치료제 선호도 (Patient preferences)

이번 연구 논문에서는 아달리무맵으로 변경 치료한 환자들의 대다수가 56주간의 치료 기간 동안 기존에 경험했던 정맥주사 투여방식인 인플릭시맵보다 가정에서 스스로 투여하는 아달리무맵을 선호하는 것으로 나타났다. 이는 최근 임상현장에서의 크론병 치료제에 대한 환자 선호도와 일맥상통하는 부분이다

논의 및 결론 : 환자 편의성보다 효과 높은 치료 전략을 우선하는 것이 중요

아달리무맵으로 치료제를 변경한 환자의 1/3은 집에서 직접 피하주사로 관리하는 아달리무맵 치료법을 분명하게 선호함에도 불구하고, 크론병을 조절하기 위해 1년 안에 다시 인플릭시맵으로 돌아가야 했다.

생물학제제의 선택에 있어서 환자들은 투여방법에 따른 자신의 편의성을 우선시하는 경향이 있으며, 임상현장에서는 이러한 환자들의 선호를 최우선으로 반영하고 있다.

하지만 생물학제제들은 중단했다가 재투여할 경우 약제에 대한 면역반응에 의해 부작용이나 약효의 소실 등의 문제가 발생할 가능성이 높다. 이번 연구에서 인플릭시맵으로 회귀한 대부분의 환자들이 다시 치료에 반응을 보였지만, 그 중 4명에선 인플릭시맵의 용량 증가가 필요했던 점은 시사하는 바가 크다.

따라서 약제에 대한 반응의 소실이나 부작용 외의 이유로 인플릭시맵 치료에서 아달리무맵 치료로 전환하는 것은 경계해야 한다.

따라서 류마티스질환 등에 비해 사용 가능한 생물학제제의 선택의 폭이 적은 크론병 환자의 치료에 있어 처음에 선택했던 TNF-알파 억제제를 지속적으로, 적절하게 사용하는 것이 더욱 중요할 것으로 생각한다.

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