BReakthrough antiplatelet strategy for ACS patients
BReakthrough antiplatelet strategy for ACS patients
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  • 승인 2012.03.05 11:22
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주제 1. Unmet needs in ACS patients - Disease burden & Treatment limitation

주제 2. Can we overcome challenges with high LD Clopidogrel and other alternatives?
 - CURRENT-OASIS 7, TRITON

주제 3. Breakthrough antiplatelet treatment - PLATO & Substudy

 

주제 1. Unmet needs in ACS patients - Disease burden & Treatment limitation

 ▶ 현재 사용 중인 항혈소판 제제의 종류 및 특징

 
현재 급성관상동맥증후군 환자에서 중요한 치료제 중 하나는 항혈소판 제제이다. 이러한 항혈소판 제제에는 COX-1 억제제인 아스피린, P2Y12 (ADP) 수용체 길항제인 티클로피딘·클로피도그렐·프라수그렐·티카그렐러·PDE 억제제인 실로스타졸·디피리다몰이 있다.

아스피린과 티클로피딘·클로피도그렐·프라수그렐은 비가역적인 결합을 통해 작용하지만 티카그렐러 및 실로스타졸·디피리다몰은 가역적으로 결합하거나 억제함으로써 작용하는 차이점이 있다.

티에노피리딘(thienopyridine) 계열 약물 1세대 티클로피딘은 P2Y12(ADP) 수용체 길항제로 사용됐으나 호중구 감소증·혈소판 감소증·발진·설사 등의 부작용과 약물의 최대 발현 효과를 얻기 위해 시간이 지연된다는 단점으로 인해 사용에 어려움이 있었다. 이후 1세대 약물의 단점을 보완한 2세대 티에노피리딘 계열 약물인 클로피도그렐이 개발됐다.

티클로피딘보다 안전성 프로파일이 개선되어 부작용 발생률이 티클로피딘이 발생시키는 부작용을 50% 미만으로 감소했고, 속효성을 확보해 단 시간 내에 효과를 볼 수 있게 됐다. 뿐만 아니라 2002년 발표된 메타분석에서는 티클로피딘군보다 클로피도그렐군의 임상 결과가 우월한 것으로 나타났다(Bhatt DL etal.J Am Coll Cardio, 2002;39:9-14.).

이를 바탕으로 현재는 잘 알려져 있듯이 급성관상동맥증후군 환자에서 특히 스텐트 삽입 후에 항혈소판제 이제요법을 시행하는 것이 표준치료(standard treatment)로 여겨지고 있다.

▶ 항혈소판제 이제요법의 초석이 된 CURE 연구 결과

이처럼 티에노피리딘 계열 약물의 세대교체가 이루어진 배경에는 여러 가지 연구 결과가 있는데 그 중 하나가 CURE 연구다.

CURE 연구에서 급성관상동맥증후군 환자를 대상으로 아스피린 단독투여군과 아스피린+클로피도그렐 병용투여군으로 나누어 비교한 결과, 심근경색, 뇌졸중 및 심혈관 질환에 의한 사망과 같은 심혈관 사건의 위험도가 병용투여군에서 20% 감소한 것으로 나타났다(p=0.00009,n=12,562). 그러나 아스피린과 클로피도그렐을 병용투여할 경우 출혈 위험이 증가하게 된다.

아스피린을 100mg 미만으로 투여 시 주요 출혈의 발생률은 1.9%이지만 아스피린을 100mg 미만으로 투여하면서 클로피도그렐을 병용투여할 경우 3.0%로 발생률이 증가하고, 아스피린을 200mg보다 고용량 투여하게 되면 주요 출혈의 발생률은 3.7%이지만, 아스피린을 200mg보다 고용량 투여하면서 클로피도그렐을 병용투여하면 주요 출혈의 발생률이 4.9%로 증가한다.

그럼에도 불구하고 아스피린을 200mg보다 고용량으로 투여하는 것보다는 아스피린을 100mg 미만으로 투여하고 클로피도그렐을 병용투여하는 것이 출혈 상대위험률(RRR)을 19% 감소시키기 때문에 항혈소판제 이제요법이 표준치료로 자리잡고 있다고 볼 수 있다.

▶ 항혈소판 제제 치료에 따른 문제점

그러나 위험률이 감소했다 하더라도 출혈 사건의 발생이 상당부분 남아있다는 것이 문제점으로 꼽힌다. 급성관상동맥증후군 환자들을 추적조사 해보면 1년째 사망률이 약 15%에 이르는 것을 볼 수 있고, 국내 건강보험심사평가원 자료에 따르면 2008년 급성심근경색 환자의 퇴원 1년 내 사망률이 8.2%로 나타나 무시할 수 없는 수준인 것으로 나타났다.

물론 이러한 사망률 등이 모두 항혈소판 제제 치료로 인해 나타나는 것은 아니지만 상당 부분 영향을 미치고 있고, 그 중에서도 특히 클로피도그렐 투여 시 나타나는 반응의 가변성이 중요한 역할을 하는 것으로 추측되고 있다.

투여 전(baseline) 혈소판 응집 억제능에서 특정 시점의 혈소판 응집 억제능의 차를 이용해 클로피도그렐 300mg에 대한 반응의 가변성을 살펴본 연구 결과에 따르면, 혈소판 응집 억제능에 대한 환자의 비율은 정규분포곡선을 나타내었고, 투여 2시간째 클로피도그렐에 저항성을 보인 환자의 비율은 63%, 24시간째 31%, 5일째 31%, 30일째 15%로 나타났다(Gurbel PA et al. Circulation,2003;107:2908-2913.).

이는 많은 환자에서 클로피도그렐 투여 후 상당 시간이 경과했음에도 불구하고 혈소판 응집 억제에 대하여 저항성의 문제를 갖는다는 것을 의미한다.

이러한 저항성 외에 더 중요한 문제는 바로 허혈성 위험과 출혈 위험이다. 24시간째 클로피도그렐을 부하했을 경우 5 μM ADP에 의한 혈소판응집능을 살펴보면, 혈소판억제능이 낮은 정규분포곡선의 왼쪽 영역에서는 허혈성 위험이, 혈소판억제능이 높은 오른쪽 영역에서는 출혈 위험이 증가할 우려가 있다<그림 1>.

그림 1

따라서 클로피도그렐 투여 시 나타나는 반응에 대한 가변성이 심혈관 사건의 발생과 관계가 있을 것으로 추측하고 있다.

이러한 저항성을 감소시키기 위해 부하 용량(loading dose)를 증량하는 방안이 제시됐고, 이와 관련된 연구가 진행됐다.

24시간째 클로피도그렐을 부하했을 경우 클로피도그렐 300mg 투여 시 저항성을 보인 환자의 비율이 28%, 600mg 투여 시 8%로 나타나 클로피도그렐에 대한 저항성은 감소했으나 여전히 상당수의 환자에서 저항성을 보이는 것으로 나타났다(Gurbel et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1392-1396.). 뿐만 아니라 정규분포곡선이 오른쪽으로 이동함에 따라 출혈 위험의 증가에 대한 우려가 제기됐고, 클로피도그렐에 대한 반응의 가변성에 있어서는 증량의 효과가 미비하다는 의견도 제시됐다.

▶ 클로피도그렐의 반응 가변성의 원인

클로피도그렐에 대한 반응의 가변성이 나타나는 기전은 명확히 밝혀지지 않았으나 클로피도그렐의 작용기전을 추적하는 과정에서 여러 가지 의견이 제시되고 있다.

클로피도그렐은 전구약물(prodrug)로서, 소장에서 흡수되어 85% 가량이 비활성 대사체로 전환되고, 약 15%만이 간 대사를 거쳐 활성 대사체로 전환되는 것으로 알려져 있다.

클로피도그렐은 소장 흡수 시 p-당단백질(p-glycoprotein)이라는 운반체(carrier)의 영향을 받고, p-당단백질은 ABCB1 유전자에 영향을 받게 되는데, 이 ABCB1 유전자가 클로피도그렐의 반응 가변성과 연관이 있을 것이라는 가설이 제기된 바 있다. 또는 간의 시토크롬 P450 효소의 유전적 다형성으로 인해 대사 활성에 차이가 남에 따라 약물의 대사량이 달라져 혈소판응집능에 차이가 나는 것으로 보는 가설도 있다.

건강한 지원자를 대상으로 Genome-wide association study (GWAS)를 실시한 후 7일 동안 클로피도그렐을 투여해 혈소판 반응을 조사했다. 그 결과 클로피도그렐에 대한 반응은 유전성과 높은 연관성을 보이고, 특히 염색체 10q24의 CYP2C18·CYP2C19·CYP2C8·CYP2C9 덩어리(cluster)에 위치하는 13 SNP이 발견됐는데 이 다형성이 클로피도그렐의 반응성 감소와 관련된 것으로 나타났다.

그 중에서도 CYP2C19에 유전자 소실 인자(loss-of-function allele)가 있을 경우 다형성에 주된 영향을 미치는 것으로 알려져 있으나 이마저도 클로피도그렐의 반응 가변성 중 12%만을 설명할 수 있는 것으로 확인돼 현재까지 클로피도그렐의 반응 가변성과 관련된 기전은 명확하게 설명이 불가능하다.

국내에서 114명의 급성관상동맥증후군 환자를 대상으로 혈소판 기능 검사와 GWAS를 시행한 결과, 전체 환자의 49%가 비반응군(non-responder)에 해당했고, 야생형보다 CYP2C19*2나 CYP2C19*3와 같이 유전자 소실이 있는 환자의 경우 비반응군에 많이 분포하는 것으로 보고됐다(KJ Park et al. KoreanJLabMed,2011;31:91-94).

따라서 유전자의 돌연변이 여부가 클로피도그렐의 반응성에 영향을 미치며 특히 한국인에서 그 빈도가 높음을 확인할 수 있다.

▶ 혈소판 반응성의 영향

실제로 혈소판의 반응성이 임상 결과에 영향을 미치는지 여부가 중요한 요소인데, 2003년 발표된 연구에 따르면 경피적 관상동맥중재술(PCI) 시술 전 혈소판 반응성을 평가하여 중앙값(median)을 기준으로 저반응군(low reactivity group)과 고반응군(high reactivity group)으로 나눈 뒤 추적조사를 시행했다(Kabbani SS et al. AmJCardiol.2003;91:876-878.).

그 결과 저반응군의 임상 결과(심근경색, 응급 혈관재형성, 혈관재형성이 발생하지 않을 확률)가 고반응군보다 좋은 것으로 나타났다(대략 0.85 vs. 0.55). 또한 CYP2C19 다형성과 혈소판 응집 억제 비율의 관계에 대한 메타분석에서는 CYP2C19에 유전자 소실 인자가 존재할 경우 심혈관질환에 의한 사건의 발생률이 30% 가량 증가했고, 사망률과 스텐트혈전증의 빈도도 증가했다고 보고된 바 있다(N=331 of 3,418[9.7%] vs. n=672 of 8,541[7.8%]; OR:1.29; 95% confidence interval:1.12 to 1.49; p<0.001).

이러한 보고를 바탕으로 FDA에서는 클로피도그렐 사용 시 고려해야 할 경고문(boxed warning)을 제시했다.

그 내용을 살펴보면, 클로피도그렐은 사이토크롬 P450 체계에 의해 전구약물이 활성 대사체로 전환되어 효과를 나타내게 돼 대사저하 환자(poor metabolizers)의 경우 정상 기능을 가진 환자에 비해 심혈관질환의 발생률이 높게 나타나므로 이와 같은 대사저하 환자를 가려내기 위해 CYP2C19 유전자형을 확인하는 검사가 이용가능하며 이러한 검사를 통해 대사저하 환자로 확인될 경우 대체 치료나 다른 치료 전략을 고려하도록 권고하고 있다.

▶ 결론

현재 여러 연구 결과를 바탕으로 급성관상동맥증후군 환자의 치료를 위해 새롭게 갱신된 치료 전략을 적용하고 있으나 여전히 심혈관질환으로 인한 사망률은 무시할 수 없는 수준이다. 무작위 대조군 임상시험에서도 약 11%의 비율로 나타나고 있으며, 실제 임상에서는 이보다 더 높은 발생률을 보일 것으로 예상된다. 

급성관상동맥증후군 환자의 치료에 있어 클로피도그렐은 중요한 약물이지만 몇 가지 제한점으로 인해 약물의 사용에 어려움이 있다.

클로피도그렐은 최대 효과를 나타내기까지 상당한 시간이 소요되고, 가역적으로 결합하기 때문에 자극 속도(onset & offset)가 지연돼 출혈 위험이 증가하는 문제 및 클로피도그렐에 대한 환자간의 반응 가변성이 가장 큰 문제로 여겨지고 있다.

이러한 제한점은 유전적 측면과 관련이 있는데, 한국인의 경우 약 49% 환자가 비반응군으로 확인되기 때문에 클로피도그렐보다 강력하고 지속적인 항혈소판 제제가 요구되는 실정이다.

주제 2. Can we overcome challenges with high LD clopidogrel and other alternatives? - CURRENT-OASIS 7, TRITON

CURRENT-OASIS 7 연구( 클로피도그렐 고용량 치료의 유효성과 안전성 )

▶ CURRENT-OASIS 7 연구 디자인 및 배경

 
CURRENT-OASIS 7 연구는 급성 관상동맥증후군 환자에서의 클로피도그렐과 아스피린의 적정 용량을 알아보기 위해 표준용량 요법과 고용량 요법의 2x2 디자인으로 설계됐다. 이 연구의 진행배경은 이전의 일부 연구들에서 클로피도그렐 고용량 요법이 표준용량 요법(부하용량 300mg, 유지용량 75mg/day)에 비해 여러 심혈관질환의 발생을 감소시켰다는 보고가 있었으며 아스피린의 적정 용량에 대해서도 다소 상이한 소견을 보였기 때문이다.

▶ CURRENT-OASIS 7 연구 방법

다양한 급성관상동맥증후군 환자(UA/NSTEMI 70.8%, STEMI 29.2%)를 대상으로 한 대규모 임상시험으로, 조기 침습적 치료(early invasive strategy)를 시행할 예정이었던 환자 및 허혈성 심전도 변화(80.8%) 또는 심장의 생물학적 표지자(cardiac biomarker)의 변화(42%)를 경험했던 고위험군 환자를 포함해 총 2만 5087명이 참여했다.

환자들은 클로피도그렐 표준용량 요법과 고용량 요법(부하용량 600mg, 유지용량 150mg/day), 아스피린 저용량 요법(75-100mg/day)과 고용량 요법(300-325mg/day)군에 2x2 로 무작위 배정됐다.

PCI를 받은 환자는 전체의 70%(N=17,232)였고, 받지 않은 환자는 전체의 30%(N=7,855)였으며, 전체의 99.8%의 환자들이 연구 종료 후 추적조사까지 완료됐다.

▶ CURRENT-OASIS 7 연구 결과

 

연구 결과, 전체 환자군에 대하여 일차 평가변수(30일째 나타난 심혈관질환에 의한 사망, 심근 경색, 또는 뇌졸중)는 클로피도그렐 고용량 요법과 표준용량 요법 간에 통계학적으로 유의한 차이가 나타나지 않았다(4.2% vs. 4.4%, HR 0.95, p=0.37).

그러나 관상동맥 중재시술 시술 여부에 따라 분류한 하위 집단 분석에서는 두 군 간의 유의한 차이가 관찰되었는데 관상동맥 중재시술을 시행받은 환자군에서는 클로피도그렐 고용량 요법을 투약한 환자들에서 표준용량을 투약한 환자에 비해 스텐트 혈전증의 위험 및 이와 연관하여 심근경색의 발생률이 유의하게 감소해 급성 관상동맥 증후군에서 중재시술을 받은 고위험환자에서 클로피도그렐 고용량 요법의 유효성의 증가를 기대할 수 있었다.

하지만 출혈과 관련된 안전성 평가를 살펴보면, 비록 두 군 간에서 TIMI 주요 출혈의 발생 빈도의 차이는 유의하지 않았지만 중증 출혈(severe bleed) 및 장애를 유발(disabling)하거나 안구내(intraocular) 또는 2∼3unit의 수혈을 필요로 하는 출혈로 규정한 CURRENT 주요출혈에서 표준용량 요법에 비해 고용량 요법일 때 전체 환자군(2.0% vs. 2.5%, HR 1.25, p=0.01)에서 주요 출혈이 유의하게 증가했다<그림 2>.

그림 2

결론적으로 급성 관상동맥증후군 환자 전반에서는 클로피도그렐의 고용량 투여가 치료적 이익을 동반하지 않는 것으로 판단됐지만, 경피적 관상동맥 중재시술을 시행한 환자군에서는 스텐트혈전증 및 주요 심혈관질환(심근경색, 뇌졸중 또는 심혈관질환에 의한 사망)의 발생을 감소시켰다.

그러나 안전성 측면에서 고용량 요법의 시행으로 CURRENT 주요 출혈이 중등도의 증가를 보여 클로피도그렐 고용량 요법은 효능과 안전성 측면에서 여전히 논란의 여지를 남겼다.

GRAVITAS 연구 혈소판 반응성에 따른 개별화 치료전략의 유용성

▶ GRAVITAS 연구 배경 및 방법

GRAVITAS 연구는 경피적 관상동맥 중재시술 시행 이후 클로피도그렐에 대한 약물 반응의 저항성이 보이는 환자를 대상으로 클로피도그렐을 고용량으로 투여함으로써 혈소판 반응성이 감소한 환자에게서 예상되는 여러 심혈관 사건의 발생을 감소시킬 수 있을 것이라는 기대 하에 진행된 연구다.

약물용출스텐트(drug eluting stent, DES)를 삽입한 경피적 관상동맥 중재시술을 받은 환자 중 12-24시간 사이에 혈소판 반응검사(VerifyNow P2Y12TM)를 거쳐 PRU (platelet reactivity unit)가 230 이상인 환자를 혈소판 저항을 보이는 것으로 간주해 이 환자들을 대상으로 클로피도그렐 고용량군(부하용량 600mg, 유지용량 150mg/일)과 표준용량군(부하용량 600mg, 75mg/일)으로 나누어 6개월간 각각의 용량을 투여했다.

일차 평가변수는 심혈관질환에 의한 사망·비치명적 심근경색증·스텐트혈전증으로 설정했으며, 안전성 지표는 GUSTO 중증 또는 중등도 출혈로 설정했다.

▶ GRAVITAS 연구 결과

기대와는 달리 양군의 일차 평가변수의 위험률은 각각 2.3%로 유의한 차이를 보이지 못했는데, 고용량 클로피도그렐 요법은 표준요법에 비해 클로피도그렐 저항성 환자에게서 심혈관질환에 의한 사망·비치명적 심근경색증·스텐트혈전증의 발생률을 감소시키지 못했다(HR 1.01, p=0.98).

안전성 지표인 중증 또는 중등도 출혈은 고용량군이 1.4%, 표준용량군이 2.3%로, 이 연구에서는 고용량군에서 출혈 위험성은 증가하지 않는 것으로 나타났다(p=0.10).

약리학적 분석에서는 고용량군에서 통계적으로 유의하게 클로피도그렐 저항성을 보인 환자 비율이 감소되기는 했지만 효능 및 안전성에 있어 고용량군과 표준용량군의 차이가 나타나지 않아 이러한 결과가 임상적인 효과와 연결되지는 않았다.

따라서 현재로서는 혈소판반응성에 대한 검사상 고위험군으로 판단된다 하더라도 클로피도그렐의 고용량 처방의 일반적인 적용만으로 극복하기는 어려울 것으로 생각된다.

TRITON TIMI-38 연구

▶ TRITON TIMI-38 연구 방법

TRITON TIMI-38 연구는 PCI가 예정된 급성관상동맥증후군 환자(STEMI or UA/NSTEMI)를 프라수그렐군(60mg부하용량/ 10mg 유지용량)과 클로피도그렐군(300mg 부하용량/ 75mg 유지용량)으로 분류한 뒤 평균 12개월의 기간 동안의 임상경과를 추적조사하여 비교했는데 이 연구에서의 일차 평가변수는 심혈관질환에 의한 사망·비치명적 심근경색 및 뇌졸중으로 설정했다.

▶ TRITON TIMI-38 연구 결과

연구 결과, 프라수그렐군의 일차 평가변수 발생 빈도가 9.9%로, 클로피도그렐군(12.1%)에 비해 유의하게 낮은 빈도를 보였다(HR 0.81, p=0.004). 반면에 안전성 지표인 TIMI 중증 비-관상동맥우회술(non-CABG) 출혈에서는 프라수그렐군이 2.4%로, 클로피도그렐군(1.8%)에 비해 높은 위험도를 보였다(HR 1.32, p=0.03).

하지만 일차 평가변수에서의 NNT가 46, TIMI 중증 출혈에서의 NNH가 167로 나타났기 때문에 프라수그렐 투여로 인한 치료적 이익이 더 크다는 의견이 제시된 바 있다. 또한, 프라수그렐은 Academic Research Consortium(ARC)으로 정의되거나 추측되는 스텐트혈전증의 위험이 클로피도그렐에 비해 48% 더 낮았다(HR 0.48, p<0.0001).

CYP2C19 대립인자를 돌연변이형(carrier)과 비돌연변이형(non-carrier)으로 나누어 분석한 결과에서도 프라수그렐은 돌연변이에 따른 영향이 적어 허혈성 사건의 발생 위험비가 클로피도그렐보다 낮은 것으로 나타났다.

한편, TRITON TIMI-38 연구의 출혈 사건 안전성 코호트(Bleeding Events Safety Cohort) 분석을 살펴보면, TIMI 중증 출혈에서는 프라수그렐군의 발생률(2.4%)이 클로피도그렐이군(1.8%)보다 높았으며(p=0.03),치명적인 출혈 사건 역시 프라수그렐군(1.4%)이 클로피도그렐군(0.9%)보다 높았다(p=0.01). 이외에 비치명적이거나 치명적인 출혈도 프라수그렐군에서 더 높게 나타났다.

특히 뇌졸중이나 일과성 뇌허혈 발작(Transient ischemic attack, TIA) 병력이 있을 경우 출혈사건의 발생이 프라수그렐군(2.3%)에서 클로피도그렐군(0%)에 비해 높은 것으로 나타났다(p=0.02). 여러 임상분석에서 출혈은 그 자체로도 위험요인이지만 주요 임상결과와 연관된 강력한 위험인자로 생각되기 때문에 그 중요성이 더욱 강조되고 있다.

▶ TRITON TIMI-38 연구의 하위분석 결과

TRITON TIMI-38 연구에서 출혈 위험성을 조금 더 자세히 살펴보면, 75세 이상,체중 60 kg 미만인 경우, 일과성 허혈 발작이나 뇌졸중 병력이 있는 환자들에서 프라수그렐의 출혈성 경향이 더욱 두드러져 이러한 경우에는 프라수그렐의 사용에 주의가 필요하며 이러한 이유로 FDA에서는 프라수그렐의 허가시에 출혈경향에 대한 경고문구을 추가했다.

특히 동양인에서는 출혈성 뇌혈관 질환의 위험이 더 높고, 상당수의 관상동맥질환자가 경미하거나 다소 심각한 뇌혈관 관련 병력을 동반할 위험 때문에 일반적으로 프라수그렐의 투여를 적용하기에는 다소 무리가 있다.

▶ 결론

현재까지 진행된 여러 연구 결과를 함께 고려했을 때 출혈의 위험을 증가시키지 않으면서도 혈소판 억제의 효과를 얻을 수 있는 안전 범위가 보다 더 넓은 약제가 요구되는 상황이다. 

기존의 클로피도그렐의 혈소판 억제에 대한 효능에 대한 의문이 있었으며 약제의 용량을 증량하거나 프라수그렐과 같은 다른 약제를 통해 이를 극복하려 하였으나 아직까지는 효용성이나 안전성 모두에서 한계를 보이고 있다.

또한 기존의 혈소판 반응 억제와 연관한 검사방법들에서 명확한 cut-off point에 대한 논란이 아직 계속되기 때문에 급성관상동맥증후군 환자들에 대한 항혈소판제제의 선택에는 기존 약제만으로는 여전히 어려움이 남아있다. 그러므로 기존에 사용되던 약제보다 더 우수한 혈소판 응집 억제능을 나타내면서도 출혈 및 허혈을 최소화할 수 있는 약제가 필요하다고 생각된다.
 

주제 3. Breakthrough antiplatelet treatment - PLATO & Substudy

▶ 기존 항혈소판 제제 대비 새로운 항혈소판 제제 티카그렐러의 기전상의 이점

 
현재 널리 사용 중인 클로피도그렐은 전구약물로, 2회의 간 대사를 거쳐 활성형 대사체로 전환된다. 이 과정에서 CYP-450 의존적 산화를 거치게 되는데, 특히 CYP2C19이 주된 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 프라수그렐은 1회의 간 대사를 거쳐 활성형 대사체로 전환되기 때문에 유전적 변이가 있는 환자에서 클로피도그렐 보다 더 좋은 효과를 나타낼 것으로 여겨지고 있다.

반면, 티카그렐러(브릴린타TM)는 CPTPs (cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidines) 계열의 약물로서 P2Y12 ADP-수용체에 작용하는 선택적인 ADP-수용체 길항제이다. 티카그렐러 활성을 위한 간대사 과정을 필요로 하지 않기 때문에 바로 P2Y12 ADP-수용체에 결합해 기능한다. 티카그렐러는 기존의 항혈소판 제제와 달리 가역적으로 결합하며, P2Y12 ADP-수용체의 결합 자리에도 차이가 있어 기존 약제와의 차이가 분명하다.

두 차례의 대사 과정을 거치는 클로피도그렐의 경우 투여 후 6∼8시간 가량이 지나야 평균 50%의 혈소판 억제 효과를 확인할 수 있고 개인별로 편차도 큰 반면, 티카그렐러는 투여 후 2시간 정도가 지나면 억제 효과가 최고치에 도달하고 환자간의 차이가 적은 일관된 효과를 보이기 때문에 급성관상동맥증후군 환자에서 치료적 이익이 크다고 할 수 있다(Husted S Eur Heart J. Supp,2007).

▶ 임상시험 결과로 확인된 티카그렐러의 우수한 효능

ONSET/OFFSET 연구에 따르면 약물 투여 직후부터 티카그렐러의 약물 효과 발현이 급격히 증가하여 투여 후 30분 만에 클로피도그렐과 5배 이상의 차이를 나타내었고, 혈소판 응집 억제율 또한 70∼90%로 클로피도그렐보다 20∼40% 가량 높게 유지됐으며, 가역적인 결합으로 인해 투여 중단 직후에는 약물 효과가 빠르게 떨어지는 것을 확인할 수 있었다(Gurbelet al. Circulation,2009;120:2577-2585). 

RESPOND 연구에서는 클로피도그렐 비반응군에 티카그렐러와 클로피도그렐의 약물 교차(crossover) 투여를 진행한 결과, 초기 2주 동안 티카그렐러를 투여한 환자의 억제율과 클로피도그렐을 투여한 환자의 억제율의 차이가 30∼50%로 컸고, 교차 투여한 후에도 티카그렐러를 투여한 환자군에서는 크고, 빠르게 혈소판 억제 효과가 나타났으나 클로피도그렐로 전환한 환자군에서는 억제 효과가 급격히 감소했다(Gurbel et al. Circulation,2010;121:1188-1199). 한편 클로피도그렐 반응군에서도 이와 유사한 효과가 나타났다.

▶ PLATO 연구 방법 및 의의

PLATO 연구는 43개국의 급성관상동맥증후군 환자(UA/NSTEMI, STEMI) 1만 8624명을 대상으로 해 티카그렐러와 클로피도그렐을 투여한 후 12개월 시점에서 주요 효과를 비교했다. 환자들은 클로피도그렐군(부하용량 300mg, 이후 유지용량 75mg QD, N=9,291) 또는 티카그렐러군(부하용량 180mg, 이후 유지용량 90mg BID, N=9,333)으로 무작위 배정됐다.

PLATO 연구의 가장 큰 특징 중 하나는 STEMI 환자 중 섬유소용해성요법(fibrinolytic reaction)을 시행했거나 재관류를 시행하지 않았던 환자를 제외한 다양한 급성관상동맥증후군 환자가 등록했다는 것이다.

기존의 TRITON TIMI 38 연구의 경우 PCI 시술 환자를 제외한 대다수의 환자가 등록에서 배제됐기 때문에 PLATO 연구는 다양한 환자의 결과를 확인할 수 있다는 점에서 의의가 있다.

▶ PLATO 연구 결과

연구 결과, 티카그렐러군에서 일차 평가변수인 심혈관질환에 의한 사망·심근경색증·뇌졸중의 발생률은 9.8%로 클로피도그렐군(11.7%)에 비해 감소했고(p<0.001), 이는 16%의 위험률 감소를 의미했다.

이러한 차이는 투여 1개월 이후부터 두드러졌으며, 12개월까지 지속적으로 벌어졌다<그림 3>.

그림 3

또한, 이차 평가변수인 심혈관질환에 의한 사망에서 티카그렐러군의 발생률(4.0%)이 클로피도그렐군(5.1%)과 유의한 차이를 나타냈고(p=0.001), 심근경색에서도 티카그렐러군의 발생률(5.8%)이 클로피도그렐군(6.9%)과 유의한 차이를 나타냈다(p=0.005).

특히 심혈관질환에 의한 사망의 위험률 감소는 21%로 기존의 연구에서 관찰할 수 없었던 위험률 감소 효과가 나타났다는 사실이 주목할 만한 결과라 할 수 있다.

CYP C19과 ABCB1 유전자의 다형성에 따른 효능을 분석한 결과에서는 티카그렐러의 경우 CYP 2C19 기능상실 대립유전자(CYP2C19*2, *3, *4, *5, *6, *7 및 *8)의 보유 여부에 관계 없이 주요 심혈관사건 예방 효과가 나타났다. 기능상실 대립유전자가 확인된 환자군과 전혀 없는 환자군의 주요 심혈관사건 빈도는 연간 8.6%와 8.8%로 차이가 없었다. 반면 클로피도그렐군의 결과는 11.2%와 10.0%로 주로 유전자 다형성이 없는 환자들에서 심혈관사건 발생 빈도가 낮았다.

안정성 지표인 출혈의 정의는 기존 연구에서 TIMI 기준 출혈의 정의를 사용한 것과 달리 PLATO 정의를 사용했으며 PLATO 주요 출혈은 TIMI 소출혈까지 포함하여 더 넓은 범위를 정의했다. 티카그렐러군(11.6%)과 클로피도그렐군(11.2%)의 주요 출혈 발생률은 유의한 차이를 보이지 않았다(p=NS).

그러나 세부적으로 분류한 경우 중증 비-관상동맥우회술과 관련된 주요출혈(major bleeding)과 모든 대출혈 및 소출혈(minor bleeding)을 합친 항목에서는 티카그렐러군의 출혈 발생률이 클로피도그렐군에 비해 더 높은 것으로 나타났다. 그러나 심각한 출혈이나 치명적인 출혈에서는 두 군의 차이가 거의 발생하지 않았다.

이러한 연구 결과를 고려하여 최근 발표된 ESC guideline (NSTE-ACS 2011)에서는 중등도 이상의 위험도를 가진 환자는 초기 치료전략과 관계없이 이전 클로피도그렐 복용 환자를 포함해 모든 환자의 치료에 있어 티카그렐러의 사용을 class Ⅰ, B level로 권고했고, 티카그렐러의 투여가 불가능한 환자에서는 클로피도그렐을 투여하도록 가이드라인이 개정됐다.

▶ 결론

티카그렐러는 활성화를 위한 간 대사를 요구하지 않아 약물 발현 효과가 신속하게 나타나며 가역적인 결합을 통해 투여 중단 시 빠른 시간 내에 혈소판 기능을 회복한다. 또한 클로피도그렐에 대한 반응 여부와 관계 없이 빠르고 강력한 혈소판응집억제 효과가 입증됐다. 

특히 클로피도그렐과 비교 시 주요 출혈 위험의 증가 없이 주요 심혈관질환 사건인 심혈관질환에 의한 사망·심근경색·뇌졸중 등의 발생률을 유의하게 감소시켜 클로피도그렐이 지닌 한계를 극복할 수 있는 약물이라 할 수 있다.

Panel discussion

▶김영조: 현재 경험하고 있는 클로피도그렐의 문제점을 해결할 수 있을 것으로 추측되는 임상 결과들이 보고되고 있다. 이에 대해 어떻게 생각하는가?

▶최지용: PCI 시행 후 환자에서 심혈관질환의 발생이나 출혈이 모두 문제가 된다. 또, 실제 임상에서는 모든 환자를 끝까지 추적조사할 수 없기 때문에 연구 결과에서 심혈관질환이나 출혈이 발생하는 환자 수보다 많을 것으로 생각된다. 따라서 이러한 문제들을 고려해 급성관상동맥증후군 환자의 치료 가이드라인으로 삼을 수 있는 기준이 될 수 있도록 임상시험을 시행하고 분석해야 할 것이다.

항혈소판 효과가 강하면 강할수록 심혈관질환의 발생은 감소할 수 있지만 출혈의 위험은 더 증가할 가능성이 높은데, 티카그렐러의 경우 출혈의 위험은 거의 증가시키지 않으면서 더 강력한 효과를 나타낸다. 이러한 효과가 어떻게 나타날 수 있는지 궁금하다. 또, 한국인의 경우 약물에 대한 저항성은 외국인에 비해 높지만, 그에 비례해 심혈관질환의 발생이 증가하지는 않는 것으로 보여 설명하기 모호한 부분이 있다고 생각된다.

▶남창욱: 출혈과 관련된 부분에서는 일단 TIMI에서 정의한 출혈의 분류 단계와 PLATO에서 정의한 분류 단계에 차이가 있다는 점을 지적할 수 있다. 특히 소출혈이 대출혈로 정의된 부분이 어느 연구 결과에 더 유리할 것인지가 중요하다고 생각된다.

예를 들어, TIMI에서는 소출혈이었던 증상이 PLATO에서는 대출혈로 정의가 됐다면 클로피도그렐의 출혈 위험이 실제 임상보다는 높게 나타남으로써 티카그렐러와 비슷한 결과를 나타낼 수 있을 것이다. 물론 실제로 두 약물의 투여로 인한 출혈 위험이 유사할 수도 있다.

하지만 출혈의 정의가 특정 연구 결과에 더 유리할 수도 있다는 사실을 고려해봐야 할 것이다. ICH (Intra Cerebral Hemorrhage) 또는 위장관 출혈을 제외하면 PCI를 받은 환자의 비율이 더 중요한 역할을 할 것으로 보인다. 발표된 임상시험에서는 PCI 시술을 받은 환자의 수가 더 많기 때문에 이에 대한 영향도 적지 않을 것이라 생각된다.

무엇보다도 치명적인 출혈의 비율에서 차이가 거의 없다는 점을 생각한다면 티카그렐러의 투여가 충분한 이점을 갖는 것으로 판단된다.
ICH는 티카그렐러군에서 11례, 클로피도그렐군에서 1례 발생하여 유의한 차이는 있었다. 하지만 약 1만 8000명의 환자 중 11명의 환자에서 발생한 사실만으로 티카그렐러가 통계적으로 유의하게 ICH를 더 많이 발생시킨다고 결론 지을 수는 없다.

▶정병천: 티카그렐러와 프라수그렐은 실제 임상에서 사용한 경험이 많지 않기 때문에 언급하기 어려운 점이 있다. 다만 클로피도그렐의 저항성에 대한 논의가 이루어지면서 급성관상동맥증후군 환자의 치료에 있어 더 많은 용량을 투여하는 것으로 치료 방향이 전개되고 있는 것 같다. 티카그렐러와 프라수그렐은 클로피도그렐에 비해 상대적으로 대사 과정이 단순하기 때문에 클로피도그렐의 저항성으로 인한 문제점을 불식시킬 수 있다고 생각한다.

개인적으로 티카그렐러와 프라수그렐을 비교했을 때 티카그렐러의 효능에서 더 긍정적인 인상을 받을 수 있었다. 다만 티카그렐러의 경우 속효성을 지녀 투여 중지 후 빠른 속도로 약효가 감소하기 때문에 실제 임상에서 환자가 약제 복용을 거르는 일이 발생할 경우 문제가 될 가능성이 있으므로 이와 같은 현실적인 측면을 고려해야 한다. 따라서 임상 결과에서는 좋은 결과가 도출될지라도 약리학적 속성을 고려했을 때 실제 임상에서는 그보다 좋지 않은 결과가 도출될 수 있다는 생각을 하면서 약물의 투여를 시행해야 할 것이다.

▶남창욱: 티카그렐러의 가역적인 결합으로 인해 투여 중지 후 약효 감소 속도가 빠르지만 약효가 감소했다고 해서 급성관상동맥증후군 환자에서 바로 수술이 가능하지는 않다는 결과가 보고된 바 있다. 일반적으로 약물의 효과가 약 20%까지 감소했을 때 수술 여부를 고려한다고 한다면 다른 약제의 경우 5일 가량의 여유가 필요한데 티카그렐러는 2∼3일 정도만 여유를 두면 수술이 가능하다고 볼 수 있다. 이러한 측면을 고려한다면 실제 임상에서 환자가 하루 이틀 가량 약물 복용을 거른다고 해도 크게 문제가 될 것으로 보이지 않는다.

개인적으로 티카그렐러와 같은 새로운 항혈소판 제제가 새로운 약물용출성스텐트 세대에서 각광받을 수 있는 유형의 약물이 될 수 있을 것으로 생각된다. 1세대 약물용출성스텐트의 경우 스텐트 자체의 문제로 인해 스텐트혈전증의 위험이 높거나 스텐트 피복(stent coverage) 등의 문제점으로 인해 항혈소판제 이제요법 기간이 길어지고 출혈 위험도 증가할 수 있는데, 새로운 항혈소판 제제의 등장으로 항혈소판제 이제요법 기간이 짧아짐으로써 장기간 치료에 따른 출혈의 위험을 감소시킬 수 있을 것으로 생각한다.

또한, 급성관상동맥증후군이나 스텐트혈전증을 가진 고위험군 환자에서 약효가 강하고, 속효성을 지닌 약물이 필요하므로 지금 널리 사용되는 클로피도그렐의 제한점을 새로운 항혈소판 제제가 극복할 수 있을 것으로 판단된다.

▶이진배: 1차(primary) PCI 시술 시 클로피도그렐을 부하하지만 약물의 활성이 100%에 도달하지 않기 때문에 혈전증의 발생으로 당황하는 경우가 많은데 티카그렐러가 이러한 부분을 해결하는데 도움이 될 것으로 기대된다. 또한 유전자 다형성에 영향을 받지 않기 때문에 유전자 검사 등에 소모되는 비용 절감 측면에서도 긍정적인 영향을 미칠 것으로 보인다.

다만 티카그렐러의 투여량이 외국인을 기준으로 결정되어 있어 한국인에서는 과용량이 될 수 있고, 외국과 달리 출혈과 관련된 약물의 복용 사례가 많기 때문에 한국인에게 동일한 연구 디자인을 적용할 경우에 발생할 수 있는 문제도 고려해야 한다.

▶박종선: 외국인을 대상으로 한 임상시험이기 때문에 동양인을 대상으로 한 임상시험 결과를 따로 도출해 안전성 측면에 관한 지표를 재설정해야 할 것으로 생각된다.

▶김영조: 동양인에 관해 하위 분석을 시행한 결과가 있는가?

▶남창욱: 약 10%의 동양인을 포함하고 있었고, 인종·지역 등의 편차는 일치했다.

▶윤혁준: 앞선 임상시험 결과를 바탕으로 티카그렐러에 기대를 걸고 있는데, 티카그렐러 사용 시 호흡곤란을 호소했다는 임상 결과를 봤다. 이와 관련된 다른 자료가 있는가?

▶박종선: 1개월 내 호흡 곤란을 호소하는 환자가 대다수였고, 이 환자들을 1년간 추적조사한 결과 사망률이 50% 감소했다는 효과를 확인할 수 있었다. 즉, 초기에 호흡곤란이 있었지만 증세가 사라지거나 투여 중단 시 중등도로 증세가 완화됐고, 지속적으로 투여 시 사망률을 줄이는 효과를 나타냈다.

▶류재근: 티카그렐러의 경우 유전적 다형성에 영향을 받지 않는다는 측면에서 타 약제에 비해 유리한 측면이 있다고 생각된다. 
다만 현재까지는 기존 약제가 지니고 있던 한계를 극복한 것처럼 결과가 도출되고 있지만, 장기간 임상시험 결과가 절실히 요구되는 상황이다. 복약 순응도 측면에서도 bid 용법으로 복용하는 점 역시 극복해야 할 부분인 것 같다.

▶김영조: 식이와 신기능에 있어 티카그렐러의 대사가 관련되지 않는 것이 또 하나의 장점인 것 같다. 오늘의 좌담회는 이것으로 마치겠다.

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