심방세동(AF) 환자의 색전증 예방의 신약 : 리바록사반
심방세동(AF) 환자의 색전증 예방의 신약 : 리바록사반
  • Doctorsnews admin@doctorsnews.co.kr
  • 승인 2012.02.24 11:47
  • 댓글 0
이 기사를 공유합니다

 
새로운 항응고제인 리바록사반의 임상적 유용성에 대한 학술간담회가 개최됐다. 좌장은 서울의대 김효수 교수가 맡았고, 한림의대 조상호 교수가 '리바록사반의 특성과 ROCKET AF 임상연구'를 주제로 발표했으며, 한림의대 오동진 교수, 아주대 황교승 교수, 분당서울대 최동주 교수가 패널로 참석해 이에 대한 임상적 유용성에 대해 논의했다.

해당 강연의 주요 내용과 질의·응답을 요약·정리한다.

Session I ▶리바록사반의 특성과 임상 연구 고찰
Session II ▶리바록사반의 임상적 유용성에 대한 논의

Session 1 리바록사반의 특성과 임상 연구 고찰

(1) 리바록사반의 특성

▶ 이상적인 항혈전제의 특징

기존의 항응고제 중 와파린의 경우 50년 이상 사용되어 왔으며, 기타 항응고제 또한 단점을 보완함으로써 개선돼왔으나 아직까지 항응고제의 사용은 여러 요인에 의해 제한이 따른다.

기존 항응고제의 단점을 극복하기 위하여 새로운 항응고제가 갖춰야 할 이상적인 항응고제의 조건을 살펴보고자 한다. 우선 외래 및 입원 방문 치료 시 병원 안팎에서 사용이 편리하도록 경구용 제제여야 하고, 넓은 치료범위(therapeutic window)와 안전성을 확보해야 한다.

또한 음식 및 다른 약물과의 상호작용이 적어야 하고, 초기 투여 시점부터 치료를 이행하는 전반에 걸쳐 혈전 생성을 효과적으로 억제할 수 있어야 하며, 치료의 안전성을 확보하기 위해 예측가능한 반응을 보여야 한다.

이외에 환자와 의사의 편의 및 치료 비용을 고려하여 모니터링을 요구하지 않고, 고정된 용량으로 투여함으로써 환자의 복약 편의성을 높일 수 있어야 한다.

새롭게 개발된 항응고제 중 리바록사반, 다비가트란, 아픽사반, 에독사반은 이러한 이상적인 항응고제의 조건을 대부분 만족시키고 있다.

▶혈액응고 과정 및 항혈전제의 목표

혈액응고의 시작은 혈관 손상으로 시작되는 내인성 경로와 조직 손상으로 시작되는 외인성 경로가 있다. 내인성 또는 외인성 경로가 활성화되면 다른 응고인자가 연속적으로 활성화되어 공통응고인자인 X인자를 활성화시킨다.

활성화된 X인자는 V인자와 함께 프로트롬빈(II 인자)을 트롬빈으로 변환하여 혈장 내 피브리노겐(I인자)을 피브린으로 활성화시킨다.

기존의 항응고제인 헤파린이나 와파린 등은 혈액응고 과정에서 여러 응고인자들에 영향을 미치기 때문에 사용에 여러 어려움이 있어 최근에는 하나의 인자를 표적으로 하는 항응고제가 연달아 개발되어 있다.

초기에는 트롬빈을 표적으로 한 지멜라가트란이 개발되었으나 간독성이 발견되어 퇴출되었고, 최근 다비가트란이 개발돼 국내 사용도 허가된 바 있다.

이후에는 Xa인자로 목표를 전환하여 항응고제 개발이 이어졌고, 첫 약물로 리바록사반이 출시되어 사용 중에 있으며, 아픽사반, 에독사반 등도 개발되어 시판되거나 임상시험 과정 중에 있다.

▶Xa인자 억제에 대한 이론적 근거

항응고제의 개발에 있어 Xa인자의 억제를 목표로 설정한 것에는 여러 이론적 근거가 존재한다. 우선 Xa인자는 혈액응고 과정 중 활성화의 증폭에 있어 중추적인 역할을 담당하는데, Xa인자 하나로 인해 약 1,000개의 트롬빈이 활성화된다.

기존 헤파린 제제의 개선과 더불어 Xa인자에 대한 선택성이 더 높은 항응고제의 경우 더 효과적인 항혈전 치료전략을 확보할 수 있다. 또한 기본적으로 지혈작용에 필요한 트롬빈을 남겨두어 생리학적으로 1차 지혈작용을 유지할 수 있게 된다.

항응고제의 표적이 되는 여러 응고인자 중에는 면역, 염증 및 증식작용과 같은 신체 반응에 참여하는 인자가 있으나 Xa인자의 경우 혈액 응고 반응 이외에는 다른 작용이 거의 없는 것으로 알려져 있어 부가적인 효과 없이 항응고 효과를 기대할 수 있는 것으로 여겨진다.

마지막으로 Xa인자와 트롬빈의 용량-반응 곡선(dose-response curve)을 관찰했을 때 트롬빈은 용량에 따른 응고 시간이 급격하게 증가하는 반면, Xa인자는 곡선의 기울기가 완만하여 보다 넓은 치료범위를 가질 수 있을 것으로 생각된다. 이러한 근거를 바탕으로 항혈전제의 개발은 Xa인자에 보다 초점이 맞춰져 있다.

▶리바록사반의 작용기전 및 약력학·약동학적 특징

리바록사반은 직접적으로 Xa인자에 작용하는 특이적·경쟁적 Xa인자 저해제로, 유리 Xa인자뿐만 아니라 피브린과 결합한 Xa인자 및 프로트롬빈분해효소(prothrombinase)의 활성을 억제하며, 트롬빈 생성을 저해한다. 혈소판 응집을 유도하는 트롬빈과 1차 지혈작용에 직접적인 영향을 미치지 않는 것이 특징이다.

기존 와파린 제제 등은 투여 후 약효가 나타나기까지 상당한 시간이 소요되는데 비해 리바록사반은 단회 용량(single dose)을 경구 투여한 후 2∼4시간 이내 최고혈중농도(Cmax)에 도달함으로써 빠르게 흡수되는 것으로 나타났다(Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther, 2005;78:412-421).

10 mg 이상 투여 시에도 반감기가 10시간 이내로 짧음에도 불구하고 24시간 동안 항응고 효과가 지속되는 것으로 확인됐다.

또한, 다회 용량(multiple doses) 투여 시에 체내 축적 없이 빠르게 흡수되어 만 1일이 경과하게 되면 혈중 리바록사반 농도가 급격히 감소하며 2일째 거의 0 μg/L에 도달하는 것을 볼 수 있다<그림 1>.

 그림 1 다회 용량 투여 후 리바록사반의 혈중농도

▶리바록사반의 대사과정

리바록사반 20 mg 투여 시 공복 조건 하에서 20 mg 정제를 경구 투여했을 때 생체 이용률이 66%에 달하며, 음식과 함께 복용 시에는 공복 시 투여와 비교했을 때 평균 AUC(Area Under Curve)가 39%까지 증가하여 거의 100%에 가깝게 된다.

이는 음식과 함께 복용함으로써 더 높은 생체 이용률 및 거의 완벽하게 체내로 흡수됨을 의미하는 것이다. 따라서 리바록사반은 음식과 같이 복용하는 것이 권장된다.

투여 후 92~95%는 혈장 단백질(예. 알부민)에 결합하여 분포하고, 대사는 2/3 가량이 간에서 이루어지며, 주요하거나 활성화된 순환 대사체는 존재하지 않는다.

간에서 대사를 거치지 않는 1/3가량이 소변으로 배설되고, 대사된 2/3 가량 중 절반은 간-담도 경로에 의해, 나머지 절반은 신장 경로에 의해 체내에서 제거된다. 즉 활성상태의 1/3이 신장을 통해 배설된다.

▶리바록사반과 음식 및 약물의 병용투여

다양한 임상시험을 통해 확인된 리바록사반과 기타 약물의 상호작용을 살펴보면, 라니티딘, 제산제, 오메프라졸 등은 리바록사반 과 병용투여 시 약동학에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다 (J Clin Pharmacol, 2006).

리바록사반은 간에서 CYP3A4과 P-glycoprotein에 의한 대사를 거치기 때문에 CYP3A4과 P-glycoprotein을 강력하게 억제하는 약물과의 상호작용을 고려해야 한다.

현재까지의 임상시험 결과에 따르면, 케토코나졸 (400 mg o.d.)과 리토나비어 (600 mg b.i.d.)을 리바록사반과 병용투여한 경우 AUC와 최고혈중농도가 임상적으로 유의하게 증가된 것으로 나타나 이 두 약물과의 병용투여는 권고되지 않고 있다. 

또한, 강력한 CYP3A4 유도제인 리팜피신과 병용투여한 경우에도 평균 AUC가 약 50% 감소한 것으로 나타났기 때문에 CYP3A4 유도제(페니토인, 카르마바제핀, 페르노바르비탈)를 투여하는 환자에서 리바록사반의 효과가 미흡해질 수 있음을 염두에 두어야 한다.

한편, CYP3A4과 P-glycoprotein의 기질로 작용함으로써 리바록사반과 유사한 대사과정을 거치는 미다졸람, 디곡신 및 아토바스타틴과 리바록사반을 병용투여하였을 때, 유의한 상호작용은 없는 것으로 보고됐다. 따라서 리바록사반을 이러한 약물과 병용투여할 경우 용량 조절이 필요없다.

대표적인 비스테로이드성 항염제(NSAID)인 나프록센과의 병용투여에서도 두 약물은 상호간 약동학 매개변수에 영향을 주지 않았으며, 응고 매개변수 및 혈소판 응집에 대한 추가적인 영향은 없는 것으로 보고되었다.

다만 두 약물 모두 출혈에 영향을 줄 수 있는 약물이기 때문에 병용투여로 인해 출혈 시간 연장에 약간의 영향을 미친 것으로 나타났다(Kubitza D et al. Br J Clin Pharmacol, 2007). 이와 같은 결과는 아스피린과 리바록사반의 병용투여에서도 유사하게 나타났다.

건강한 지원자를 대상으로 아스피린 100 mg 단독투여, 리바록사반 15 mg 단독투여, 아스피린 100 mg + 리바록사반 15 mg 병용투여 세 군으로 나누어 관찰한 결과, 혈소판 응집에 있어 아스피린 단독투여군과 아스피린+리바록사반 병용투여군의 차이는 거의 나타나지 않았다(Kubitza D et al. J Clin Pharmacol, 2006).

▶특징적인 환자에서의 리바록사반 투여

심방세동 환자가 대부분 고령인 것을 감안하여 1상 임상시험에서 리바록사반의 약력학 및 약동학 프로파일에 대해 연령과 성별이 미치는 영향을 확인했다.

30대의 청년층 남녀와 70대의 노년층 남녀 각각 네 개의 환자군으로 분류하여 리바록사반 10 mg을 투여한 후 관찰한 결과, 연령이나 남녀 차이에 따른 최고혈중농도에는 큰 차이가 없었다. 다만 고령 환자군에서 AUC가 증가한 것으로 나타났으나 임상적으로 유의하지는 않았다.

또, 체중이 미치는 영향을 확인하기 위해 ≤50 kg, 70-80 kg, >120 kg으로 분류하여 관찰하였다. 그 결과, 체중에 따른 AUC의 차이는 나타나지 않았고, 체중이 감소할수록 약 24%까지 최고혈중농도가 증가한 것으로 나타났으나 이는 임상적으로 유의하지 않았다. 따라서 체중에 따른 리바록사반의 투여량 조절은 권고되지 않는다.

리바록사반은 주로 신장을 통해 배설되기 때문에 신장 기능장애가 있는 경우 리바록사반의 약력학 및 약동학 프로파일에 영향이 있는지 확인했다(Kubitza D et al. Br J Clin Pharmacol, 2010).

경도의 신장애 환자군(CrCl 50-79 mL/min)과 중등도의 신장애 환자군(CrCl 30-49 mL/min)의 경우 최고혈중농도는 정상인과 큰 차이를 보이지 않았으나(150-200 μg/L), 중등도의 신장애 환자군에서 프로트롬빈 시간(PT)이 정상인(1.4)에 비해 약 0.2 가량 연장되었다<그림 2>.

그림 2 신장 기능장애 환자에서 리바록사반의 효과

또한, 중증의 신장애 환자군(CrCl <30 mL/min)의 경우 최고혈중농도와 프로트롬빈 시간이 정상인에 비해 각각 약 70 μg/L, 0.4 가량 상승하거나 연장됐다. 이를 바탕으로 3상 임상시험 진행 시 중등도로 신장 기능이 저해된환자에서 용량을 조절하여 실시했다.

리바록사반은 간에서 대사가 이루어지기 때문에 간 기능장애가 있는 환자에서의 효과를 확인하는 것이 중요하다.

이를 위해 경도 및 중등도의 간 기능장애가 있는 환자를 대상으로 리바록사반 10 mg 투여하여 정상인과 비교한 결과, 경도의 간 기능장애 환자군의 경우 정상인과 비교하여 약력학 및 약동학 프로파일에 서의 차이가 나타나지 않았다.

그러나 중등도의 간 기능장애 환자군의 경우 PT의 연장, 리바록사반의 전신 청소율(total body clearance) 감소, 최고혈중농도 및 AUC의 증가가 나타나 리바록사반 투여가 권고되지 않는다.

▶리바록사반 투여 시 모니터링

와파린 제제의 경우 비타민 K와 같은 해독제(antidote)를 투여할 수 있지만 리바록사반을 비롯한 새로운 항응고제의 경우 특이적으로 작용하는 해독제는 개발되어 있지 않은 상태이다.

따라서 리바록사반 과량 투여 시 투여 경과 시간이 짧은 경우 활성탄(activated charcoal)을 이용하여 흡수를 감소시킬 수 있고, 출혈이 발생한 경우 리바록사반은 반감기가 짧기 때문에 재투여 기간을 지연시키거나 투여 중단을 고려할 수 있으며, 수분 보충이나 외과적 중재 시술 등과 같은 적절한 대증요법을 적용할 수 있다.

이러한 조치에도 불구하고 출혈이 조절되지 않을 경우 PCC (prothrombin complex concentrate), APCC, 재조합 VIIa인자를 사용할 수 있으나 광범위한 임상자료가 없는 것이 제한점으로 작용한다.

리바록사반은 기존의 항응고제와 달리 주기적인 모니터링을 요구하지 않으며 기존 혈액응고검사법를 활용하여 환자의 복약 순응도를 파악하기는 어렵다.

다만 현재까지 이용 가능한 여러 검사방법 중 네오플라스틴(neoplastine)을 이용하여 프로트롬빈 시간을 측정하는 것이 다른 검사에 비해 비교적 리바록사반 혈중농도와 연관성이 높다.

최근에 리바록사반의 혈중 농도를 직접적으로 측정할 수 있는 anti-Factor Xa assay가 개발되어 상용화됨으로써 리바록사반의 모니터링이 용이해질 것이다.

▶리바록사반의 약물 전환(switching) 시 주의사항

필요에 따라 실제 임상에서 약물의 전환이 필요한 경우가 발생하는데, INR이 3.0 이하로 측정되었을 때 비타민 K 길항제 치료를 중단하고 리바록사반 투여를 시작해야 한다. 그러나 리바록사반 투여 시작 후 INR 측정을 통한 모니터링은 권고되지 않는다.

또 저분자량 헤파린(low molecular weight heparin, LMWH) 등을 이용한 치료에서는 다음 투약 시점 2시간 이내 리바록사반 투여를 시작하거나 지속적으로 비경구 약물의 투약이 이루어진 경우에는 투약 중단 직후 리바록사반의 투여가 권고된다.

리바록사반에서 헤파린 제제로 전환할 경우에는 리바록사반 다음 투약 시점에서 헤파린 제제의 초기 투여를 시작해야 한다.

심방세동 환자의 경우 장기간 투여가 필요하기 때문에 투여 전후로 침습적 처치(invasive procedures)가 필요하다. 리바록사반의 반감기를 고려하여 임상평가 시행 최소 24시간 전에 투여를 중단해야 하고, 처치를 지연하기 어려운 응급 상황인 경우 반드시 출혈 위험를 고려해야 한다.

또한, 출혈 시 적절한 지혈작용이 확인된다면 가능한 빨리 침습적 처치 후 리바록사반의 투여를 재개해야 한다.

(2) ROCKET AF trial

▶ ROCKET AF 연구 배경

심방세동은 허혈성 뇌졸중 위험을 4∼5배 증가시키며, 전체 뇌졸중 환자의 약 15%에서 나타난다. 현재 사용되는 표준치료제인 비타민 K 길항제는 뇌졸중과 연관된 심방세동의 위험을 감소시키는데 효과적이지만 음식 및 약물 상호작용을 지녀 빈번한 모니터링과 용량 조절을 요구할 뿐만 아니라 사용에도 여러 제한점을 지니고 있다.

따라서 뇌졸중 예방을 위해 더 효과적이고, 안전하며, 사용이 간편한 경구용 항혈전제의 개발에 초점이 맞춰졌고, 새로운 항혈전제인 리바록사반이 대표적인 약물로 주목 받게 됐다.

▶ ROCKET AF 연구 디자인

ROCKET-AF 연구는 이중 맹검 무작위 대조군 연구로, 뇌졸중의 위험이 높은 14,264명의 비판막성 심방세동 환자를 리바록사반(1일 20 mg)과 와파린(INR 2-3 목표) 투여군으로 나누어 최장 41개월 동안 추적 조사한 뒤 일차 평가변수인 뇌졸중 및 비중추신경계 전신 색전증(non-CNS systemic embolism)의 예방 효과를 비교했다.

일차 평가변수 외에 뇌졸중, 전신 색전증 또는 심혈관계 사망의 복합평가변수 및 뇌졸중, 전신 색전증, 심혈관계 사망 또는 심근경색의 복합평가변수, 그리고 개별 변수를 각각 이차 평가지료로 설정했다.

안전성 평가변수로는 주요 출혈 및 주요하지는 않으나 임상적으로 의미있는출혈을 복합변수로 설정하였다. 최종 계획서순응 피험자군(per protocol population)은 리바록사반군 6,985명, 와파린군 7,004명이었다.

연구에 참여한 환자들은 뇌졸중 혹은 일과성 뇌허혈발작(TIA) 등의 병력이 있거나 고혈압, 75세 이상, 당뇨병, 만성심부전 중 2가지 이상에 해당되는 고위험군이었다. 비타민 K 길항제를 사용 중인 환자는 두 군 모두 60% 이상이었고, 약 90%의 환자들에서 심방세동 환자의 뇌졸중발생위험 지표인 CHADS2 점수가 3점 이상이었다.

▶ ROCKET AF 연구 결과

계획서순응(per protocol, PP) 분석에서 뇌졸중 및 전신 색전증 발생률을 확인한 결과, 리바록사반군에서 연간 1.7%, 와파린군에서 2.2%로, 리바록사반이 위험도를 21% 낮춰 와피린에 대한 리바록사반의 비열등성을 입증했다(비열등성 기준 p<0.001)<그림 3>.

그림 3 ROCKET AF 연구 일차 종료점에서의 결과

ITT(intention-to-treat) 분석에서도 리바록사반군 2.1%, 와파린군 2.4%로, 위험도를 12% 낮추었다(비열등성 기준 p<0.001).

안전성 측면에서 주요 출혈 및 비주요 임상 관련 출혈은 리바록사반군이 연간 14.9%, 와파린군이 14.5%로 양 군 간에 유의한 차이가 없었다(p=0.44). 한편, 두개내 출혈(0.5% vs. 0.7%, p=0.02)과 치명적인 출혈(0.2% vs. 0.5%, p=0.003)은 리바록사반군이 유의하게 낮았다.

이차 평가변수에서 양 군간 뚜렷한 차이는 보이지 않았는데, 뇌졸중, 전신 색전증 또는 심혈관계 사망의 복합평가변수의 발생률은 리바록사반군이 3.1%, 와파린군이 3.6%였고, 뇌졸중, 전신 색전증, 심혈관계 사망 또는 심근경색의 복합평가변수 발생률은 리바록사반군 3.9%, 와파린군 4.6%로 나타났다.

복합평가변수의 개별 구성요소에 따른 발생률 역시 모든 원인에 의한 뇌졸중, 심근경색, 심혈관계 사망률은 양 군간 유사하였으나 비중추신경계 전신 색전증의 발생률에 있어 리바록사반군이 0.04%, 와파린군이 0.2%로 유의한 차이를 나타냈다.

▶ ROCKET AF 연구의 하위분석 결과

일차 평가변수의 하위분석 결과에서도 성별, 연령, 체중, CrCl에 따른 리바록사반의 치료효과는 차이가 없는 것으로 나타났다.

유전적 요인을 고려하였을 때 인종이나 지역에 따른 분석이 중요할 수 있다. 아시아인을 하위그룹으로 하여 분석한 결과, 리바록사반군에서의 뇌졸중 및 전신색전증 발생률 3.0%, 와파린군에서는 4.6%로 아시아인에서 전반적으로 뇌졸중 발생 위험이 높으며 와파린에 비해 리바록사반 투여에 따른 치료적 이익이 통계적으로 유의하지는 않으나 더 높을 수 있을 것으로 예상된다(p=0.49).

전체 INR과 목표 INR인 2-3에 도달한 비율을 고려하여 평가하는 cTTR (center-based time in therapeutic range)을 조사한 결과, 평균 TTR이 55%로 나타났으며, INR 조절 정도에 관계없이 리바록사반군과 와파린군의 차이는 일관되게 유지되어 TTR이 타 연구에 비해 낮은 것이 전체 연구결과에 미치는 영향은 없는 것으로 확인되었다.

▶결론

심방세동 환자에서 뇌졸중 및 색전증 예방에 리바록사반이 와파린과 동등한 효과를 보였으며, 안전성 측면에서도 비열등하였다. 특히 출혈에서 두개내 출혈과 치명적인 출혈이 와파린 투여군보다 적었고, 오히려 약물을 복용하는 기간에 있어서는 리바록사반이 와파린보다 우월한 것으로 나타났다.

결론적으로 기존 항혈전제인 와파린의 대체 약물로 손색이 없으며, 경구용 약제로서의 편의성까지 확보하였음을 확인할 수 있다.

 

Session II. 리바록사반의 임상적 유용성에 대한 논의

김효수: 조상호 교수의 강연을 바탕으로 리바록사반에 대한 토론 시간을 갖도록 하겠다.

최동주: 리바록사반과 결합한 Xa인자의 반감기는 얼마인가? 또, 와파린처럼 리바록사반에도 독성효과가 있는지 궁금하다.

김효수: 일반적으로 Xa인자의 반감기는 약 40시간인 것으로 알려져 있으며 결합 상태의 반감기에 대한 자료는 현재 나와있지 않다. 리바록사반은 천장효과(ceiling effect)를 지니고 있어 과량을 복용하더라도 50 mg이상은 체내 흡수가 이루어지지 않는 것으로 알려져 있다.

최동주: INR을 이용한 모니터링이 권고되지 않는 이유는 무엇인가?

조상호: INR 사용이 권고되지 않는 이유는 INR 측정 시 리바록사반을 복용하더라도 INR 수치의 변화가 적어 의미있는 차이를 보기 어렵다고 한다.

최동주: INR과 PT 측정 모두 리바록사반의 복용 여부를 파악하기 위한 것이지 리바록사반의 용량 조절을 위한 평가 자료가 아니라는 점에서 INR 측정을 권고하지 않는다는 점은 납득하기 어려운 면이 있는데, 어떻게 생각하는가?

김효수: 리바록사반을 과량 투여했을 경우에도 INR 은 1.1-1.3 정도로 나타내기 때문에 리바록사반을 적정량 혹은 과량 복용했다는 것을 INR 측정값으로 판단하기 어렵다. 현재 직접적으로 리바록사반의 혈중 농도를 평가할 수 있는 anti-Factor Xa assay kit가 개발되어 있다고 하니 향후 이를 사용할 수 있을 것으로 예상한다.

김효수: 강연에서 아토바스타틴과 리바록사반을 병용투여 했을 때 유의한 약동학 또는 약력학적 상호작용이 발생하지 않았다고 말했다. CYP3A system은 CYP3A4와 CYP3A5의 두 가지 효소로 구성되어 있는데, CYP3A4가 억제되면 CYP3A5 system이 CYP3A4의 기능을 보완하여 대사를 담당하게 된다. 따라서 3A5 효소가 결핍된 사람이라면 아토바스타틴과 리바록사반의 약물 상호작용이 있을 가능성도 생각할 수 있다. 한국인의 경우 CYP3A5 system이 결핍된 인구가 전체의 약 50% 가량을 차지하기 때문에 약물 상호작용 평가에서 이러한 유전적 인자를 고려할 필요가 있다. 그러나 리바록사반의 경우 투여량을 증량하더라도 약력학 및 약동학 프로파일의 변화 폭이 거의 없기 때문에 아토바스타틴과 병용투여했을 때 큰 영향을 받지 않는 것으로 볼 수 있다.

황교승: 기존에 다른 항응고제를 사용 중이던 환자에서 리바록사반으로 전환하는 경우에는 어떻게 되는가?

조상호: 와파린에서 리바록사반으로 전환하는 경우에는 와파린 투여를 중단하고 INR 수치가3 이하가 되었을 때 리바록사반 투여를 시작해야 한다. 리바록사반에서 와파린으로 전환해야 하는 경우에는, 우선 리바록사반을 투여하는 상태에서 와파린을 함께 병용투여하다가 INR 수치가 2이상 도달하게 되면 리바록사반 투여를 중단하는 것을 권고하고 있다.
한편, 헤파린 제제에서 리바록사반으로 전환해야 할 경우에는, (1) 헤파린 주사 시점 2시간 이내 리바록사반 투여를 시작하거나 (2) 헤파린을 지속적으로 투약하고 있는 경우에는 헤파린 주입 중단 직후 리바록사반을 투여하기 시작하면 된다.

오동진: 리바록사반의 반감기는 상대적으로 다른 항응고제에 비해 짧음에도 불구하고 1일 1회 투여 요법을 지지할 수 있는 이론적 근거는 무엇인가?

조상호: 임상 약리학적 연구결과에 따르면 리바록사반의 투여로 나타나는 트롬빈 생성 억제 효과 또는 Xa인자의 활성 억제 효과가 경구 투여 후 24시간 동안 유의하게 지속되는 것으로 보고되어 있다.

최동주: 그와 같은 리바록사반의 효과는 Xa인자에 가역적으로 결합할 수 있기 때문인가?

조상호: 리바록사반의 치료범위가 넓기 때문에 상대적으로 저농도에서도 충분히 Xa인자를 억제하는 것으로 알려져 있다.

최동주: 리바록사반을 투여 중인 심방세동 환자에서 수술을 요할 경우 어떠한 방식으로 환자를 관리해야 할지 말해달라.

김효수: 응급이 아니고 예정된 수술인 경우에는, 리바록사반은 반감기가 짧기 때문에 수술 직전 24시간 이내에 투여를 중단하는 것 외에 특별한 조치가 필요없다. 응급 상황에서는 위험성/유익성의 균형을 평가하여 결정해야 하는데, 수술/시술후 지혈이 확인된 후 즉시 투여를 재개하는 것이 혈전 예방효과를 유지하는데 적절할 것이다.

최동주: P-glycoprotein이 아닌 CYP3A4만을 억제하는 다른 약물 예를 들면 클래리스로마이신과 리바록사반을 병용투여하는 것은 어떠한가?

김효수: 클래리스로마이신은 P-glycoprotein은 중등도로 억제하면서 CYP3A4는 강하게 억제하는 약물이다. 그러나 환자에 두 약물을 병용투여했을 때 이상이 없었다고 한다. 에리스로마이신 병용도 문제가 없는 것으로 나타났다. 즉, 두 약물의 병용투여 시 임상적으로 유의한 상호작용은 없는 것으로 판단된다.

최동주: 발표 내용으로 미루어보았을 때 리바록사반은 투여에 있어 병용투여 약물에 대한 유연성을 확보하고 있는 것 같다.

오동진: ROCKET AF 연구에서 on-treatment와 ITT의 차이점은 무엇인가? 분석 시 ITT 분석·PP 분석·on-treatment 및 off-treatment 분석 등의 분석을 진행하였는데, 실제 on-treatment 분석과 ITT 분석은 상반되는 개념이 아니라는 점에서 차이점을 구분하는 것이 가능한 것인지 의문이 든다.

조상호: 일반적으로는 ITT 분석을 기준으로 하지만 ROCKET AF 연구에서는 이중맹검 형식을 따르면서 다른 임상시험과는 달리 on- treatment 분석을 했다.
분석에서 환자의 수와 치료 기간이 축을 구성하게 되는데, on-treatment 분석에서는 ITT 분석에 포함된 환자에 대해서 on-treatment 기간 동안의 사건을 분석했다. 반면 ITT 분석에서는 분석에 포함된 환자에 대해서 on-treatment 기간 및 투여 중단 후 연구 종료 시점까지의 기간 동안의 사건을 분석했다.
임상시험을 완료한 환자의 자료는 on-treatment 분석과 ITT 분석에 모두 포함이 되었으며, 어떠한 이유로든 투약을 중단한 환자 중 임상시험 종료 시까지 연구에 남아있었던 환자들은 지속적인 추적관찰을 통해 ITT 분석에 포함되었다. 실제 투약을 중단한 환자의 비율이 양군 사이에서 유의한 차이를 보이지 않아 on-treatment 분석도 임상적으로 어느 정도 의미가 있다고 볼 수 있다.

오동진: 약물의 효능을 극대화할 수 있는 방식으로 분석이 진행됐다고 볼 수 있다.

황교승: 임상시험에 참여한 환자 중 CHADS2 점수가 2 이하인 환자의 수는 왜 적게 포함되었는지, 이로 미루어보았을 때 ROCKET AF 연구가 고위험군 환자에게만 유리한 임상시험이라는 생각이 드는데, 이에 대해 어떻게 생각하는가?

조상호: 가이드라인이나 실제 임상상황을 고려했을 때 항응고제가 요구되는 환자는 CHADS2 점수가 2 이상인 환자이고, 이러한 환자들이 뇌졸중 고위험군으로 분류된다. 그리고 실제 항응고요법 필요로 하는 환자들을 대상으로한 임상 연구 결과가 실제 환자진료 적용 시 더 의미가 있을 것으로 판단된다.

오동진: 중등도나 저위험군 환자를 다수 포함한 임상시험을 진행했다면 ROCKET AF 연구와 마찬가지로 와파린에 비열등하다는 결론을 내릴 수 있었을 것이라 생각하는가?

조상호: 관련된 자료가 충분하지 않기 때문에 명확하게 말하긴 어렵지만 CHADS2 점수가 높을수록 심방세동 뿐만 아니라 죽상경화증도 상당히 진행된 환자가 많다. 따라서 죽상경화증에 의한 뇌졸중 위험도 상승하게 되는데, cTTR 분석 자료를 살펴보면 INR 모니터링이 불량한 군보다 우량한 군에서 리바록사반군의 뇌졸중 발생률이 적었다. 즉 저위험군, 순응도가 좋은 군에서도 리바록사반의 효과가 향상된다는 것이다. 따라서 리바록사반이 와파린보다 우월하다는 것이, 저위험군에 비해 고위험군에서 더 현저할 것이라는 가정은 성립되기 어렵다.

오동진: ROCKET AF 연구 종료 시에 리바록사반군에서 뇌졸중 발생률이 증가하였는데, 이러한 증가는 어떻게 설명할 수 있나? 리바록사반의 잠재적인 반동 효과(rebound effects)가 있는 것은 아닌가?

김효수: 리바록사반군에서 뇌졸중 발생률이 증가했던 것은 ROCKET AF 연구가 중단된 시점에서 발생한 결과이다. 이 시점에서는 프로토콜에 따라 맹검을 유지한 채 모든 환자가 시험약물의 복용을 중단했다. 이로 인해 리바록사반을 복용했던 환자의 경우 약물 중단 후 24시간 경과한 시점에서부터 뇌졸중 위험이 높아졌으며, 와파린으로 전환 후 INR이 목표치(2-3)에 도달 시까지 13일(중간값)이 소요되어 이 기간 동안에 뇌졸중 발생이 높았다. 이는 리바록사반에서 와파린으로의 투약전환이 적절하게 이루어지지 않은 것으로 약물의 반동효과와는 관련성은 떨어지는 것으로 보고 있다.

최동주: 백인과 비교했을 때 체질량지수(BMI)가 낮은 아시아인에서 리바록사반 20 mg 경구 투여는 안전한 용량에 해당하나?

조상호: ROCKET AF 연구의 하위분석에서 확인할 수 있듯이 체중과 인종, 지역에 관계없이 리바록사반 고정 용량을 사용할 수 있다. 따라서 체구가 작은 아시아인에서도 리바록사반 20 mg의 투여는 크게 문제되지 않을 것으로 생각된다.

최동주: 새로운 항응고제 다비가트란·아픽사반·리바록사반 간의 차이점은 무엇인가?

김효수: 임상연구에서의 뚜렷한 차이점은 아픽사반과 다비가트란의 경우 1일 2회 용법으로 진행되었지만 리바록사반의 경우 1일 1회 용법으로 진행되었기 때문에 용법에서 차이를 확인할 수 있다. 리바록사반의 경우 ROCKET AF 연구에서 신장 기능장애가 있는 환자에서 용량을 줄여 투여한 반면, 아픽사반의 경우 신장기능뿐만 아니라 체중, 나이 등의 요소를 모두 고려해 두 가지 이상의 조건을 만족하는 환자에서 용량을 줄여 투여했다. 따라서 진료 시에 이러한 용량 조절의 차이점을 고려해 투여하는 것이 안전하다.
다비가트란의 경우 투여 가능한 용량이 두 종류(110mg 또는 150mg)이기 때문에 환자에 따라서 유연하게 투여할 수 있다는 장점이 있지만, 실제 진료 시에 환자에 따라 더 효과적일 수 있는 고용량을 회피하고 안전성에 치중해서 일관되게 저용량을 사용할 여지가 있기에 주의해야 한다. 한편, 다비가트란 투여 시 심근경색증이 증가하는 결과가 RELY 연구에서 제시되었으나 아직 결론이 난 것은 아니다. 리바록사반과 아픽사반의 경우에는 이러한 경향이 관찰되지 않았다.

오동진: 와파린이 아닌 새로운 항응고제 투여 시 심근경색증의 위험도가 상승하는 것을 설명할 만한 자료가 있는가?

김효수: 현재까지 이에 대한 기전은 밝혀진 바가 없지만 와파린이 심혈관계에 보호 효과가 있는 것은 널리 알려져 있는 사실이다. tissue factor가 VIIa인자와 결합해 복합체를 형성함으로써 혈액 응고가 활성화되는데, 와파린은 VIIa인자를 억제하기 대문에 tissue factor에 의해 촉발되는 여러 응고인자의 활성을 한꺼번에 억제할 수 있다. 반면, 다비가트란의 경우 직접 IIa인자 만을 억제하기 때문에 이러한 광범위한 응고인자 억제 작용이 없다. 관동맥에는 특히 tissue factor가 풍부하게 존재하기에 tissue factor를 보다 가까이에서 직접적으로 억제하는 와파린이 이론상 유리하다는 것이 하나의 가설로 제기되고 있다.

다비가트란·아픽사반·리바록사반 간의 가장 두드러지는 차이점은 다비가트란의 경우 혈액응고 작용의 거의 마지막 단계인 IIa인자를 억제함으로써 하나의 트롬빈을 억제하는데 그칠 수 있지만 아픽사반과 리바록사반의 경우 Xa인자를 억제함으로써 약 1000개의 트롬빈을 억제하는 효과를 가질 수 있다는 점이다.

이상으로 오늘 학술간담회를 마치겠다.

 

댓글삭제
삭제한 댓글은 다시 복구할 수 없습니다.
그래도 삭제하시겠습니까?
댓글 0
댓글쓰기
계정을 선택하시면 로그인·계정인증을 통해
댓글을 남기실 수 있습니다.

* 기사속 광고는 빅데이터 분석 결과로 본지 편집방침과는 무관합니다.