TNF억제제 장기투여의 효과 및 안전성 연구 리뷰
TNF억제제 장기투여의 효과 및 안전성 연구 리뷰
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  • 승인 2012.01.27 09:55
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인플릭시맵의 강직성척추염 장기치료연구 결과
"초기 임상반응으로 장기적인 결과 예측 가능"

▲ 김태환(한양의대 교수 류마티스 내과)
2011년 11월 옥스포드 대학 저널에, TNF억제제인 인플릭시맵(infliximab; 상품명 레미케이드)의 강직성척추염치료 효과를 8년 간 추적 관찰한 연구논문이 발표되었다. 본 연구는 강직성척추염 환자를 대상으로 진행된 TNF억제제 임상 중 가장 장기간의 연구결과라는 점에서 주목된다.

TNF억제제의 경우 치료기간이 길어지면 일정 정도의 약에 대한 항체형성이 관찰되기 때문에 실제 임상에서 어느 정도 효과가 지속되는지 검증이 필요하다. 연구 결과, 인플릭시맵을 강직성척추염 환자에게 8년간 투여했을 때 효과적이고 안전하였다.

강직성척추염은 엉치관절염을 시작으로 척추의 강직을 유발할 수 있는 만성질환이다. 강직성척추염이 다른 관절염들과 구분 되는 중요한 특징은 염증이 골손실 및 골화를 반복하여 골형성이 진행된다는 점이다.

만성질환인 강직성척추염은 면역체계에서 중심역할을 하는 사이토카인의 한 종류인 TNF-알파의 과잉 생산으로 과도한 염증과 세포 손상에 의해 발병한다.

류마티스관절염과는 달리 척추 등 큰 관절을 침범하여 시간이 지날수록 척추관절이 서로 붙어서 거동이 불편해지고 구부정한 자세를 초래하여 일상적인 일들을 수행하는데 어려움을 겪는다.

일반적으로 강직성척추염의 치료는 병이 진행되면서 생기는 통증을 줄여, 관절의 가동 범위가 줄어드는 것을 예방하기 위한 운동치료와 소염진통제 치료가 중요하다. 이와 함께 TNF억제제로 면역반응-염증을 조절하여 관절의 파괴를 막아준다.

항-TNF 치료의 단기 효과는 이미 많은 연구를 통해 입증되었지만, 강직성척추염을 비롯하여 류마티스관절염, 크론병 등 다양한 자가면역질환 환자들에서 장기치료 효과에 대한 연구는 제한적이었다.

최근 영국류마티스학회(British Society for Rheumatology)는 TNF억제제 인플릭시맵의 초기 임상반응이 장기적으로 지속되는지 관찰하는(Persistent clinical efficacy and safety of infliximab in ankylosing spondylitis after 8 years-early clinical response predicts long-term outcome) 연구를 진행했다.

옥스포드 대학 저널 2011년 11월호에 발표된 이 연구 논문을 통해 TNF억제제의 장기 임상효과에 대해 검토해 봤다. 이를 통해 강직성척추염 환자들이 발병 초기 단계에서부터 관절의 유연성 유지를 위한 장기적이고 적극적인 치료 계획을 세우는데 도움이 되기를 바란다.

[ 시험 방법 ]

이 연구는 인플릭시맵의 효과 및 안전성을 알아보고자 시행된 위약 대조군 연구의 연장연구로 8년 간 인플릭시맵을 투여한 결과를 분석하였다. 위약대비 연구는 12주까지 진행했으며 이후 모든 환자가 인플릭시맵을 투여받았다.

6주마다 인플릭시맵 5mg/kg을 투여했고, 시험 기간 동안 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)의 병용투여는 가능했으나 그 용량을 증가시킬 수는 없었다.

[ 시험 결과 ]

본 시험에 참여했던 초기 69명(인플릭시맵군 34명, 위약군 35명)의 환자들 중 65명(94%)이 12주 치료를 완료했다.

5년 시험을 마친 환자들은 38명(55%)이었으며, 8년 시험을 모두 완료한 환자들은 33명(48%)이었다. 12주 시험 완료 환자들 중 51% 그리고 5년 시험 완료 환자들 중 87%가 8년 시험을 마쳤다.

8년간의 인플릭시맵 치료 후 나타나는 치료 반응

8년간 연구에 참여한 33명 중 28명(84.8%)이 ASAS-20%의 치료반응률을 유지했다. 이는 12주 시점에서 인플릭시맵 투여군의 반응률과 동일하고 5년 후 33명 중 27명(81.8%)에서 나타난 것과 유사하다.

BASDAI 50% 반응률은 12주시점에서 33명 중 19명(57.56%), 5년 후 33명 중 23명(69.7%), 8년 후 33명 중 21명(63.6%)이었다.

▲ 그림 1) 8년 연구 기간 동안의 BASDAI, BASFI, BASMI 점수 추이

 

8년 동안의 안전성 및 치료 중단 이유 분석

시험 완료자군과 중도 탈락자군 사이에 연구참여시점 에서 유의미한 차이는 없었다(표 1).

  시험 완료자
(n=33)
중도 탈락자
(n=36)
P-Value
성별: 남성, % 75.8 55.6 0.128a
HLA-B27 양성, % 96.9 83.3 0.110a
연령, 세 37.8 (8.0) 41.3 (8.9) 0.603b
BASDAI 6,4 (1.4) 6.4 (1.2) 0.119b
BASFI 5.4 (1.8) 5.2 (2.2) 0.256b
BASMI 3.7 (1.9) 3.6 (2.2) 0.703b
CRP (mg/l) 29.0 (20.7) 25.8 (29.8) 0.171c
ESR (mm/1h) 30.6 (20.9) 33.1 (23.7) 0.843c

표 1) 8년 시험을 모두 완료한 환자들과 중도 탈락한 환자들의 연구시작시점의 수치 평균
두 군의 특징 사이에서 유의한 차이는 보이지 않았다. 수치는 비율(%) 혹은 각각의 단위로 나타낸 평균 (표준편차)으로 표시되어 있다. A 피셔 검정. B T-검정. C Mann-Whitney U-검정.

하지만 중도 탈락한 환자들의 BASFI 수치는 중도 탈락 시에 더 높았다.

중도 탈락자 36명 중 20명에게는 이상반응이 나타났고, 그 외에 개인병원 류마티스 전문의가 처방해준 치료제를 복용(6명), 임신계획(5명), 치료 불이행(2명) 및 치료 반응 부족(3명, 3명모두 1년이내에 나타남)의 이유로 치료를 중단했다.

가장 흔히 나타난 이상반응은 간수치(transaminase)와 ANA수치 증가(n=8)였으며, 주사 부위 반응(n=3), 효능부족(n=3) 등도 일부 있었다. 나머지 6명은 각각 결핵, 결핵 검사 양성 반응, 폐의 알레르기 육종 발현, 췌장염, 전신 건강의 악화가 이유였다.

반응 예측

임상시작시점의 지표로는 인플릭시맵에 대한 치료반응을 예측하기 어려웠다.

하지만, 12주 후에 더 낮은 BASDAI 수치로 나타나는 단기적 향상이 관찰되면, 치료를 계속 유지할 가능성 (OR; odds ratio 0.79, 95% CI 0.61, 1.01, P=0.06), 질환 활성도가 낮아질 (BASDAI <3) 가능성 (OR 1.7, 95% CI 1.2, 2.3, P=0.005), 혹은 8년 치료 후 부분 관해 상태에 있게 될 가능성이 (OR 2.9, 95% CI 1.3, 6.3, P=0.007) 더 높을 것이라고 예측할 수 있었다(그림 2).

▲ 그림 2) 12주간의 인플릭시맵 치료 후 BASDAI 상태에 따라 8년 후 나타날 각기 다른 시험 결과에 대한 예측.

가령 12주간의 인플릭시맵 치료 후 BASDAI가 1이었던 환자는 8년 후에 부분 관해 상태가 될 가능성이 63%, 낮은 질환 활성도 상태가 될 가능성이 79%가 되는 반면, 시험을 중단할 가능성은 17%였다.

반면, 3개월 치료 후 BASDAI가 4인 환자는 8년 후에 부분 관해 상태가 될 가능성이 2.3%, 낮은 질환 활성도 상태가 될 가능성이 20.8%, 시험 중단 가능성은 68%로 예측되었다.

[ 논의 및 결론 ]

이번 연구결과는 강직성척추염 환자들을 대상으로 TNF억제제 치료의 최장기 연구결과 보고이다. 연구 결과, 강직성척추염 환자들을 TNF억제제 중 인플릭시맵으로 치료하는 것은 8년 내내 효과적이고 안전한 것으로 나타났다.

질환 활성도, 기능, 기동성과 관련된 결과의 임상적 향상 상태도 대체로 8년 동안 유지되었다. 류마티스 관절염과는 달리, DMARD나 글루코코르티코이드는 강직성척추염에 효과적이지 않기 때문에 인플릭시맵이나 기타 TNF억제제를 이용한 항-TNF 치료를 강직성척추염의 관리를 위한 중요한 조치로 간주할 수 있다

이번 연구의 또 다른 중요한 성과는 '12주 후에 인플릭시맵 치료 효능을 측정한 BASDAI 수치는 최소 8년 후의 장기적인 결과를 예측해주는 믿을만한 지표가 된다.' 는 점을 확인한 것이다. 이를 확증하기 위해서는 추가 연구가 더 많이 필요하겠지만 임상에서 참고할 만한 지표가 될 수 있을 것이다.

중간에 시험을 중단한 환자는 36명(52%)으로 시험약의 합병증과는 무관한 이유로 치료를 중단하였고, 일부 환자들만이(5명) 치료 반응 부족 혹은 불이행의 이유로 중단했다. 이는 인플릭시맵 치료뿐 아니라 항-TNF 치료 전반에 긍정적이고 고무적인 결과라고 말 할 수 있다.

 

 

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