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updated. 2024-03-28 17:57 (목)
New Perspectives in the Management of CVD
New Perspectives in the Management of CVD
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  • 승인 2011.12.12 10:50
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▶좌장 : 오늘은 "New Perspectives in the Management of CVD" 라는 주제로 심포지엄을 개최하게 되었습니다. 

우선 서울의대 김상현 교수의 'Review of K썛 channel opener focused on Ischemic Preconditioning'이란 주제의 강연을 들은 후 한림의대 한규록 교수의 'Safety and Efficacy of Pitavastatin in Patients with AMI: LAMIS'강연이 이어지겠습니다.

바쁘신 와 중에도 참석해 이 분야의 최신 치료기법에 대한 연구결과에 대한 논의를 함께 해주신 여러 교수님들께 감사드립니다.

주제 1 Review of K+ channel opener focused on Ischemic Preconditioning

안정형 협심증의 치료

▲ 김상현 교수(서울의대)
안정형 협심증은 심근의 산소요구량과 공급량의 불균형으로 인해 발생한다. 안정형 협심증의 치료목표는 심근경색 발생과 사망률을 감소시켜 생명을 연장하고, 증상을 완화해 삶의 질을 높이는 것이다.

안정형 협심증의 약물치료로는 아스피린을 기반으로 하는 항혈소판제가 있으며, 스타틴을 통한 지질강하제가 있다. 그리고 좌심실 구출률이 감소되어 있거나 당뇨병이 있는 경우 ACE 억제제가 효과가 있는 것으로 보고되고 있다.

베타차단제의 경우 post-MI angina에는 효과가 있지만 안정형 협심증에는 Class B로 돼있다. 다른 약제로 칼슘차단제(CCB)가 증상조절에 도움이 되고 nitroglycerin도 도움이 되는 것으로 알려져 있다.

Nicorandil은 K+ channel을 opening시키고 NO donner 역할을 하여 nitrate-like action을 통해서 항협심증 효과뿐만 아니라 심보호 효과도 나타낸다. 앞서 소개한 치료 약물들은 증상을 완화시키고 운동능력은 향상시키지만 심근경색을 예방하거나 사망률을 감소시킨다는 결과는 아직까지 없다.

하지만 안정형 협심증 환자에서 nicorandil은 증상을 조절할 뿐만 아니라 심근경색을 예방하여, 생존율을 개선시킨다고 보고되었다.

약물치료에 대한 ESC 가이드라인을 보면, 흉통 완화나 단기간 예후를 좋게 하는데는 아스피린·스타틴·ACE 억제제·베타차단제가 권고된다.

그 이후에 칼슘차단제, nitrate, K+ channel opener를 병용요법이나 대체요법으로 사용하라고 권고하고 있다. 새로운 항협심증 약제로 nicorandil, ranolazine, trimetazidine, ivabradine, fasudil이 사용되고 있지만, 이 중 생존률 개선효과가 증명된 것은 nicorandil이 유일하다.

Nicorandil의 작용기전

안정형 협심증의 치료에서 증상과 예후를 모두 개선시키는 nicorandil은 어떻게 작용하는가?

Nicorandil은 nitrate-like action과 K+ channel opening action을 모두 가지고 있는 약물이다. K+ channel opening action은 세동맥을 확장시켜 afterload를 감소시키고 미세혈관을 확장시키며 nitrate-like action은 정맥을 확장시켜 preload를 감소시키고 관상동맥 혈류를 증가시킨다.

K+ channel은 우리 몸의 여러 부위에 존재한다. 췌장의 베타세포에는 SUR1이 있는데, 고혈당 자극에 의해 인슐린 분비가 이뤄진다. 심근에는 SUR2A가 있는데, 저산소증에 의해 채널이 열려 심장의 활동전위가 줄고 심장의 부담이 줄어 든다. 혈관평활근에는 SUR2B가 있는데, 저산소증이나 신경전달물질에 의해 채널이 열리게 되며 혈관확장이 일어난다.

K+ channel은 4개의 SUR subunit과 4개의 channel protein으로 구성된 hetero-octamer이다. SUR은 3개의 transmembrane domains(TMD0, TMD1, TMD2)을 가지고 있는데 이 중 TMD2에 K+ channel opener가 결합한다.

K+ channel은 관상동맥의 혈류량을 조절할 뿐만 아니라 허혈 및 재관류에 의한 손상으로부터 심근세포의 보호에 있어 중요한 역할을 한다. K+ channel이 열리게 되면 세포가 과분극되어 칼슘분비가 억제되며 동시에 칼슘 채널이 닫혀서 세포내 칼슘의 overload를 막을 수 있다.

K+ channel opening을 통한 preconditioning

항협심증 효과는 K+ channel opening을 통해 이루어지는데, 이런 것이 어떻게 preconditioning과 연계가 되는가? Adenosine, bradykinine, opioid, angiotensin II, NE의 자극에 의해 PKC가 활성화되어 K+ channel opening이 일어나며, K+ channel opening에 의해 preconditioning이 유발된다고 알려져 있다.

그렇다면 sarcolemmal K+ channel과 mitochondrial K+ channel 중 어느 쪽이 더 중요한 역할을 하고 있는가? 최근 이에 대한 데이터가 발표됐는데, 양 쪽 모두 작용을 하지만 mitochondrial K+ channel이 preconditioning과 연관이 있다고 보고되었다.

쥐의 ischemic preconditioning 모델에서 허혈-재관류를 실시하면 ATP 합성이 낮으나 ischemic preconditioning을 시행한 후 허혈-재관류를 실시하면 ATP 합성이 증가하는 것으로 나타났다.

Mitochondrial K+ channel blocker인 5-HD를 같이 투여한 경우 이러한 ischemic preconditioning의 효과가 감소하는 것으로 나타났다(Am J Physiol 2000;278:H305-12). 또 다른 연구에서는 토끼의 심근세포에서 60분, 120분간 각각 허혈을 유도한 후 죽은 세포의 비율을 비교했다.

Nicorandil 투여군에서 죽은 세포의 비율이 유의하게 더 낮았다.

5-HD는 mitochondrial K썛 channel 차단제이고 HMR1098은 sarcolemmal K썛 channel 차단제인데, nicorandil과 5-HD를 같이 사용한 군에서는 preconditioning 효과가 없어졌으며, nicorandil과 HMR1098을 같이 사용한 군에서는 영향을 미치지 않았다(JACC 2000;35:514-8)<그림 1>.

 

 따라서 nicorandil은 mitochondrial K썛 channel에 관여함을 알 수 있다.

또 다른 연구에서는 mitochondrial K썛 channel의 opening 효과가 허혈-재관류 쥐모델에 어떠한 영향을 미치는지를 분석했다(Circ J. 2002;66:411-5). Ischemic preconditioning군, nicorandil 투여군, diazoxide 투여군으로 나눈 뒤 basal risk area 대한 경색크기를 비교했다.

대조군은 경색크기에 별다른 변화가 없었지만 ischemic preconditioning군에서는 경색 크기가 유의하게 감소했고 nicorandil군과 diazoxide군에서도 모두 경색 크기가 줄어 들었다. 하지만 5-HD를 함께 투여한 경우에는 이러한 효과가 일정 부분 상쇄됐다.

Diazoxide는 SUR2A나 SUR1에 주로 작용하기 때문에 nicorandil에 비해 심보호 효과가 더 적다고 알려졌다. 이 실험에서 동물에 투여한 용량은 상당히 고용량이므로 사람을 대상으로 한 임상연구와는 차이가 있다.

이러한 기전 분석을 통해 K+ channel opening을 통해 ischemic preconditioning이 이뤄진다는 것을 알 수 있고, nicorandil은 약물학적으로 mitochondrial K+ channel을 opening시킴으로써 ischemic preconditioning과 비슷한 효과를 얻을 수 있다.

Preconditioning 효과와 nicorandil의 효과가 상가효과(additive effect)를 보인다는 연구가 있는데(J Nucl Cardiol 2000;7:447-53), 이전에 협심증 증상이 있는 경우와 없는 경우, 그리고 nicorandil을 사용한 경우와 아닌 경우로 나누어 비교했을 때 이전에 협심증 증상이 있으면서 nicorandil을 사용한 군에서 CPK(Creatinine Phospho-Kinase)의 상승이 가장 낮았다<그림 2>.

 

Ischemic preconditioning과 pharmacological preconditioning 효과를 보여주는 또 다른 연구에서는 안정형 협심증 환자를 대상으로 preconditioning을 60초, 180초간 실시한 군, nicorandil 투여군과 ISDN 투여군을 비교했는데, inflation 시행 30초 후 ST 분절 변화를 대조군으로 했다.

2차 inflation 후 각각의 환자군에서 ST 분절 상승 정도를 비교한 결과, preconditioning을 180초간 준 군과 nicorandil 투여군에서 대조군에 비해 ST 분절 상승이 유의하게 적었다(J. Am. Coll. Cardiol., 2000; 35: 345-51).

Nicorandil의 심보호 효과

Nicorandil이 K썛 channel opening 효과 이외에 NO에 작용한다는 것을 보여주는 연구결과가 있다(J Cardiovasc Pharmacol.2001,38:200-210). 대조군에 비해 nicorandil 사용군에서 NO의 mRNA와 단백질 수치가 상승했으며, 이러한 효과는 K썛 channel blocker인 glibenclamide에 의해 억제됐다.

또 다른 연구에서는 preconditioning에 의해 nicorandil 투여 후 흉통에 대한 tolerance도 개선되는 것으로 보고됐다(Circ J., 2002; 66: 317-22).

Nicorandil의 예후 개선 효과

Nicorandil이 임상적으로 예후 개선 효과가 있다는 근거가 된 임상연구가 바로 IONA 연구이다.

IONA 연구에서는 nicorandil 투여군에서 관상동맥질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색 혹은 심흉통으로 인한 갑작스러운 입원이 위약군에 비해 상대적으로 17% 감소됐다<그림 3>.

 

이 연구에서는 nicorandil이 안정형 협심증 환자에서 증상 조절과 함께 예후 개선효과가 있음을 증명했다. 하지만 IONA 연구는 몇 가지의 제한점을 가지고 있다.

실제 임상에서 nicorandil의 이점이 어떻게 되는지, 당뇨병 환자, PCI를 실시한 환자에서의 이점이 어떻게 되는지에 대한 분석은 없었는데, JCAD 연구에서 이러한 내용이 보고됐다.

일본인 관상동맥질환 환자를 대상으로 실시된 JCAD 연구는 nicorandil 투여군 2,558명과 propensity score matching을 통해 이와 유사한 비투여군 2558명을 비교했다.

연구 결과, 모든 원인으로 인한 사망은 nicorandil 투여군에서 비투여군에 비해 상대적으로 35% 감소됐고 <그림 4>, 심장사는 치료 3년째 nicorandil 투여군에서 비투여군에 비해 상대적으로 56% 감소됐다.

 

이 연구에서는 nicorandil을 투여한 군과 투여하지 않은 군을 비교했을 때 당뇨병 환자가 양 군에 40% 정도씩 포함됐는데, 설포닐우레아(SU)를 투여한 경우가 28%, 투여하지 않은 경우가 72%였다.

SU를 투여한 군과 투여하지 않은 군으로 나누어 분석해보면, SU를 투여하지 않은 환자군은 nicorandil로 치료 시에 모든 원인으로 인한 사망과 심장사가 대조군에 비해 유의하게 감소했다. SU를 사용한 군에서는 모든 원인으로 인한 사망이 감소되는 경향을 나타냈지만 유의한 차이는 없었다.

심장사도 SU를 투여한 군에서 감소되는 경향을 보였지만 유의한 차이는 없었다. 

당뇨병 환자의 경우 모든 원인으로 인한 사망과 심장사가 비당뇨병 환자에 비해 약 65% 이상 증가했고 nicorandil 투여군에서는 100% 이상 증가하는 차이를 보였으며, 당뇨병 환자 내에서 SU를 투여한 군과 투여하지 않은 군을 비교하면 SU를 투여하지 않은 경우에 더 예후가 개선됐다. 

여기에서 중요한 점은 nicorandil이 SU를 투여하지 않은 군에서 더 이점이 있지만 SU를 투여한 군에서도 이점의 경향성을 나타낸다는 것이다.

결론

Ishemic preconditioning과 pharmacological preconditioning은 심보호 효과를 나타내는데, 여기에는 K썛 channel이 관여하고 있고, nicorandil은 K썛 channel opener이면서, NO 생성을 유발함으로써 이러한 효과를 보인다. 

Panel Discussion 1

▶김효수: Nicorandil은 K썛 channel opener이면서 nitrate-like action을 가지고 있고, 안정형 협심증에서 다른 약제와 달리 생존율 개선효과까지 보인 흔치 않은 항협심증 약제입니다.

하지만 항상 이슈가 되는 것이 설포닐우레아(SU)와의 상호작용 문제입니다. SU는 SUR1을 막아 췌장의 베타세포를 depolarization시켜서 인슐린 분비를 더 조장하는 SUR 1 blocker이며, nicorandil은 SUR 2A, 2B를 열어서 심근 평활근 세포를 hyperpolarization시켜 혈관이완 작용을 나타냅니다.

한 쪽은 SUR blocker이고 한쪽은 SUR opener라서 같이 병용하게 되면 SU가 SUR2를 약간 block할 수 있고 nicorandil이 SUR1을 약간 open시킬 수 있어서 서로의 효과를 약간 상쇄시킬 수 있습니다.

그래서 당뇨병 환자에서 nicorandil을 사용하면 안전성과는 관계없이 효과가 상쇄되는 것이 아닌가 하는 의심을 가지고 있었습니다.

Nicorandil은 SUR 2에 대한 선택성이 좋아서 설포닐우레아(SU)와 상호작용하지 않는 것으로 생각되어 왔는데, JCAD 연구를 보면, 모든 원인으로 인한 사망률은 SU를 투여하든, 안하든 nicorandil의 효과는 출중합니다.

Hazard ratio를 보면 SU를 투여하지 않은 그룹에서 0.68을 줄이고 SU를 투여한 그룹에서는 0.46을 줄입니다. 모든 원인으로 인한 사망률에 대해서는 nicorandil의 효과가 SU 투여여부에 영향을 받지 않는 것 같습니다.

하지만 심장사에 대한 효과는 감소됩니다. SU를 사용하지 않으면 nicorandil의 효과가 출중해서 hazard ratio가 0.4까지 떨어지는데 SU를 사용하면 0.8 정도에 머뭅니다.

그래서 확실히 SU가 nicorandil의 보호 효과를 조금 상쇄시키는 것이 아닌가 생각됩니다. eNOS에 대한 또 다른 슬라이드를 보면 SU는 SUR 1만 block할 줄 알았는데, SUR1 blocker인 glibenclamide를 사용했는데 nicorandil의 이로운 효과가 사라집니다.

이것은 glibenclamide가 SUR 2도 block할 수 있다는 것을 의미합니다. SU마다 SUR specificity가 다를 수 있지만 blocking과 opening effect가 overlap되는 것이 아닌가 생각됩니다. 안전성 문제는 아니고 효능이 약간 상쇄되는 것이 아닌지 2가지 데이터를 보고 생각해봤습니다.

문건웅: 저도 nicorandil과 SU의 작용에 관심이 있어서 조금 찾아 봤는데, 1세대 SU인 glibenclamide는 확실히 그렇고 2세대인 glimepiride는 nicorandil의 효과를 block하지 않는다고 2009년에 동물실험에서 증명된 것이 하나 있습니다.

Nicorandil을 투여했을 때 경색크기가 줄어드는데 SU가 이를 억제하는지를 봤는데 glibenclamide는 확실히 그런 억제 효과가 있고 2세대 glimepiride는 억제 효과가 없다고 동물 MI 모델에서 밝힌 것이 있습니다.

또 하나는 올해 European Heart Journal에서 glibenclamide와 glimepiride를 투여해서 postconditioning effect를 비교했습니다. Glibenclamide는 확실히 nicorandil의 효과를 떨어뜨리고 glimepiride는 그런 효과가 없다고 보고했습니다.

이런 측면에서 보면 SU의 투여 여부뿐만 아니라 1세대 약물인지 아니면 2세대 약물인지를 나누어서 분석하면 조금 더 이해할 수 있는 데이타가 나오지 않을까 합니다.

김효수: 굉장히 중요한 코멘트입니다. SU 중에서도 old generation은 SUR1뿐만 아니라 SUR2도 살짝 block합니다. 선택성이 낮아서 nicorandil의 작용을 약간 방해할 수 있습니다.

그런데 new generation SU인 glimepiride는 SUR2를 block하지 않기 때문에 nicorandil의 SUR2 opening effect가 훼손되지 않습니다. 당뇨병이 있는 협심증 환자에서 nicorandil의 효과를 100% 발휘하기 위해서는 SU의 선택에 조금 관심을 가져야 하지 않을까 합니다.

박우정: Nicorandil에 대해 이야기하면 늘 IONA 연구와 JCAD 연구가 나오는데, IONA 연구에서는 nicorandil 40 mg, JCAD 연구에는 nicorandil 15 mg을 사용했습니다.

우리가 원하는 약물학적 preconditioning을 얻고자 할 때 용량을 얼마나 투여하는 것이 좋은지요?

우리나라 보험수가는 15mg으로 알고 있습니다.

김상현: 효능 측면에서는 고용량이 더 도움이 된다고 생각됩니다. 문제는 보험규정도 있지만 부작용이 문제가 됩니다. 부작용으로 대표적인 것이 두통인데, 용량이 증가하면서 같이 증가합니다.

효능만 본다면 동물실험에서는 1.5 mg/kg으로 투여했을 때 아주 드라마틱한 효과를 나타냅니다.

김효수: Nicorandil은 5mg tid인데, 요즘은 모두 qd로 나오고 있어서 tid로 사용하기 힘듭니다. 그런 점에서 실제 임상에 한계점이 있지 않을까 합니다.

좀 더 노력해서 slow-release form 등을 만들었다면 용량을 좀 더 올려도 tolerability를 개선시킬 수 있을 것이고 bid regimen이 좀 더 정당성을 인정받을 수 있었을텐데, 그런 점이 조금 미흡한 것 같습니다.

김상현: Slow-releasing form을 사용하면 확실히 부작용은 줄어 듭니다.

김병옥: Glibenclamide나 SU와의 상호작용에 대한 슬라이드가 2가지가 있는데 그 슬라이드는 대조군, nicorandil군, glibenclamide군의 세 가지 조합을 random 시킨 것인지요?

김상현: 동물실험이었고, 나중에 나온 JCAD는 SU가 종류별로 사용되었습니다.

김병옥: Nicorandil은 random이 되지만 SU는 random이 안된다고 판단이 됩니다. SU를 사용하지 않는 그룹이 훨씬 많기 때문입니다.

SU 사용여부에 따라서 보면, SU를 사용한 그룹에서 심장사나 모든 원인으로 인한 사망률이 더 적기 때문에 SU를 왜 사용했는지에 대해 들여다 보고 판단해야 하지 않을까 생각됩니다.

당뇨병이 있어서 SU를 사용한 것이면 nicorandil의 효과가 적었다고 판단하는 것이 맞지 않을까 합니다.

김상현: 그래서 아까 부가적으로 말씀드렸는데, 전체적으로 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자로 나누면 당뇨병 환자에서 심장사나 모든 원인으로 인한 사망률이 더 높았고 당뇨병 환자 중에서 SU 투여 여부에 따라서 나누어 보면 SU를 사용하지 않은 그룹에서 nicorandil의 효과가 높았기 때문에 당뇨병 환자에서는 당조절을 하면서 nicorandil을 사용하는 것이 이점이 있을 것 같습니다.

김효수: Nicorandil이 오래된 약물이지만, mitochondrial K+ channel opening 효과를 가지고서 preconditioning 효과를 나타내며 사망률에 대한 outcome 데이터도 있기 때문에 잊지 말고 적절하게 잘 사용해야 할 것 같습니다.

서재빈: 김상현선생님께서 발표하신대로 시그마트와 관련한 대표적인 연구가 IONA연구와 JCAD연구인데 IONA연구는 다음과 같은 비판을 받았습니다.

첫째, 베타차단제의 사용률이 절반 정도밖에 안된다는 점이었고, 두번째는 Endpoint가 death, MI, 심흉통으로 인한 계획되지 않은 입원율의 combined endpoint였는데 심흉통으로 인한 계획되지 않은 입원율은 다소 약한 clinical endpoint라는 점이었습니다. 

실제로 이 연구에서 death, MI는 의미있는 차이를 보이지 못했고 다소 약한 endpoint라고 평가되는 심흉통으로 인한 계획되지 않은 입원율의 의미있는 차이로 인해 combined endpoint의 차이를 나타냈기 때문에 death, MI등의 hard endpoint에 대한 의미있는 결과를 보여주는 연구가 필요했습니다. 이러한 점에서 JCAD연구가 mortality의 차이를 보여줬기 때문에 IONA연구에서의 부족한 점을 극복했다고 할 수 있습니다. 

그러나 현재 안정형협심증 가이드라인에서 베타차단제의 사용이 증상조절을 위해서 권고되기 때문에 가이드라인에 의거하여 베타차단제를 많이 쓰고 있는 상황에서도 nicorandil이 IONA연구에서의 주된 차이를 보였던 심흉통으로 인한 계획되지 않은 입원율 이라는 clinical endpoint에 있어서 개선효과가 있는지에 대한 추가 연구가 있으면 좋겠습니다.

주제 2 Safety and Efficacy of Pitavastatin in Patients with AMI: LAMIS I

연구 배경

▲ 한규록 교수(한림의대)
스타틴은 콜레스테롤을 낮추는데 우수한 효과가 있으며 그 외에도 내피세포 기능을 개선시키고 혈소판 기능과 평활근 세포의 증식을 억제하며, 죽상경화성 플라크를 안정화시키는 등 여러 가지의 다면적 효과(pleiotropic effect)를 나타낸다. 이 연구에서는 급성심근경색(AMI : acute myocardial infarction) 환자, 특히 약물용출성 스텐트(drug-eluting stent, DES)를 사용한 환자에서 스타틴이 어떠한 역할을 할 것인지에 대해 알아 보고자 하였다. LAMIS 는 급성심근경색 환자에서 pitavastatin (Livaro®)을 routine하게 사용했을 때의 유효성(efficacy) 및 안전성(safety)을 평가하기 위해 실시됐다.

연구 방법 및 디자인

2007년 2월부터 2009년 9월까지 10개 센터에 등록된 1,039명의 급성심근경색 환자를 대상으로 분석했다. 급성심근경색은 ECG와 심근효소의 증가를 통해 진단했다.

환자를 스크리닝한 후 등록된 환자를 대상으로 index PCI를 실시하고 이후 pitavastatin 2mg/day를 투여했다. LDL-C 목표치에 도달하지 못한 경우에는 pitavastatin을 4mg/day까지 증량했다.

일차평가지표는 index PCI 후 12개월 시점에서의 모든 원인으로 인한 사망률로 했고 이차평가지표는 12개월 시점에서의 cumulative MACE (major adverse cardiac events), 각각의 hard endpoint로 했다. 안전성은 이상반응, CK 및 sGOT/sGTP 수치, 활력징후를 포함한 신체검사를 통해 평가했다.

총 1128명의 AMI 환자가 모집됐으나 89명의 환자가 기준에서 제외되어 1039명의 환자가 등록했다. 이 중 138명의 환자가 연구도중 탈락하여 901명의 환자만이 연구를 종료했다.

Baseline에서 환자 특성을 살펴보면, 평균 연령은 61.4±12.6세였고, 남성이 74%를 차지했다. 스타틴을 처방받은 경험이 있는 환자는 4.9%였고 평균 LDL-C 수치는 122.1±37.1mg/dL, 평균 HDL-C 수치는 45.2±11.8mg/dL였다.

AMI의 타입을 보면, 63.8%의 환자가 STEMI (ST segment elevation myocardial infarction)였고 36.2%의 환자가 NSTEMI(non-STEMI)였다.

AMI의 치료에 대해 보면 94.6%의 환자가 경피적 관상동맥중재술(Full-term Percutaneous Coronary Intervention) 치료를 받았고, 5%의 환자가 혈전용해치료(thrombolysis)를 받았다. 스텐트의 종류로는 DES를 사용한 환자가 98.8%였다.

생화학적 지표를 보면, 총 콜레스테롤 수치는 baseline에서 191±42mg/dL였다가 12개월 후 158±35mg/dL로 감소했다. LDL-C은 122±37mg/dL에서 90±28mg/dL로 감소했다.

연구 결과

Pitavastatin 투여 전 총 콜레스테롤 수치는 191±42mg/dL, LDL-C 수치는 122±37mg/dL였다. 1개월 후 각각의 수치는 154±29mg/dL, 88±25mg/dL로 감소했고, 그 효과는 6개월, 12개월까지 안정적으로 유지됐다. HDL-C 수치는 baseline에서 45±12mg/dL였고 1개월 후 44±11 mg/dL로 나타났다.

이 가운데 baseline에서 HDL-C이 40mg/dL 미만으로 낮았던 그룹에서는 12개월 후 HDL-C 수치가 13.5% 유의하게 상승했다. LDL-C이 목표치에 도달한 비율은 baseline에서 27.2%였으나 12개월 후 70.5%로 증가했다<그림 5>.

 

Clinical outcome을 보면, 12개월 후 총 사망률은 3.6% (심인성사망률은 2.1%, 비심인성 사망률은 1.4%, STEMI는 0.9%, NSTEMI는 0.7%에서 진행됐다.

관상동맥 혈관재개통(coronary revascularization)을 반복해서 받은 경우는 target lesion revascularization (TLR)이 4.7%, target vessel revascularization (TVR)이 6.5%였다. 전체 주요심장사건(MACE)은 12개월 후 7.3%에서 발생했다<그림 6>. 

 

12개월째 MACE에 대한 가장 중요한 독립적인 예측인자는 당뇨병으로 나타났다.

결론

LAMIS 는 AMI 환자에서 pitavastatin의 역할을 평가하고자 실시된 연구이다. AMI 환자에서 pitavastatin을 2mg/day로 routine하게 투여했을 때 LDL-C 목표치에 도달하는 환자비율은 70.5%로 나타났다. Pitavastatin은 AMI setting에서 안전성과 유효성을 평가할 때 충분히 고려할 수 있는 약제이다. 

Panel Discussion 2

김효수: LDL-C 감소율이 25∼30% 정도되는 것 같은데, AMI 환자와 같이 acute phase에서는 지질 수치가 좀 떨어집니다. 아마 심근경색 전에는 baseline LDL-C, HDL-C, TG가 좀 달랐을 것입니다.

심근경색인 상황에서 측정했기 때문에 pitavastatin의 지질강하효과가 조금 under-estimation되지 않았을까 생각됩니다.

한규록: Pitavastatin 2mg을 사용하다가 4mg으로 증량하는 것이 적극적으로 이루어졌는지요?

회사: 3%정도의 환자에서 증량하였습니다.

김병옥: LDL-C 목표치가 100mg/dL이었기 때문에 목표치에 도달하지 못한 환자에서 4mg으로 올렸을 겁니다. 일반적인 AMI 환자와 비교해 보면, baseline에서 LDL-C 수치가 122mg/dL라서 비슷한 환자라고 생각되는데, 스타틴 사용 후 추적해 보면 70∼80mg/dL로 내려가는 경우가 대부분입니다. Baseline에 비해 25∼30% 정도의 LDL-C 강하효과가 있다는 것은 기대보다

미흡하다고 생각됩니다. 또 한가지는 hs-CRP의 평균 수치가 10이라고 하는데 제가 접한 데이터에서는 5∼6이어서 이 연구에서 유난히 높게 나온 것이라 생각됩니다.

또한 몇 개월만 지나도 hs-CRP 수치가 1 정도 내려가는데 이 환자들은 hs-CRP의 baseline 값이 유난히 높고 추적값도 생각보다 덜 떨어지는 것이 아닌가 합니다. 그럼에도 불구하고 MACE가 7.3%라서 다른 데이터와 비교해 clinical outcome은 좋은 결과를 보입니다.

하지만 LDL-C 강하 효과와 hs-CRP 감소 효과가 미흡하지 않나 생각됩니다.

김효수: MACE 7.3%가 좋다, 나쁘다라고 할 수 없는데 왜냐하면 그것이 모두 baseline 프로파일에 의해 영향을 받기 때문입니다. Head-to head 비교로 좋다, 나쁘다라고 할 수 없는 상황입니다.

KAMIR 데이터에서 pitavastatin을 사용한 사람을 모아서 MACE가 7.3%이기 때문에 저런 프로파일을 갖는 환자에서 다른 regimen을 사용하면 더 떨어질 수도 있습니다.

MACE의 절대치가 7.3%로 적다라고 해서 좋다는 것은 비과학적인 것 같습니다.

한규록: 아까 말씀하신 hs-CRP가 5 정도라는 것이 대상이 AMI 환자인지요?

김병옥: 제가 접하는 다른 데이터나 저희 병원 데이터는 baseline에서 평균 hs-CRP가 5 정도입니다. 대개는 스타틴을 사용하지 않아도 자연경과상 떨어지게 되어 있습니다.

김효수: 그것은 mg/dL 아닌지요? 여기서는 mg/L입니다. CRP는 단위를 잘 봐야 합니다.

한규록: 흔히 생각하는 것이 mg/L입니다. JUPITOR 연구를 보면 CRP 2mg/L를 기준으로 하는데, 우리나라는 수치가 높은 것 같습니다. Baseline에서 1 이상 2mg/L 정도되는 경우도 꽤 되는 것 같습니다.

우리나라 일부 지역을 대상으로 검사한 결과, 평균 CRP가 2mg/L 정도 되는 것으로 나왔습니다.

홍범기: KAMIR 전체 데이터에서 MACE가 어느 정도 되는지요?

김효수: Mother population 데이터가 있으면 조금 비교가 될 수 있을 것인데 데이터가 지금 없습니다.

하지만 그것도 바이어스가 될 수 있는 것이 mother population, pitavastatin cohort, baseline profile이 같은지 매칭시켜야 합니다. 그런 것이 전혀 없는 상황에서는 어떠한 메시지가 있을 수가 없습니다.

홍범기: Favorable outcome을 유발했다고 하면 LDL-C은 기대한 것만큼 안 떨어졌지만 hs-CRP는 실제로는 많이 떨어진 것처럼 보입니다.

Pitavastatin이 LDL-C 강하효과가 있지만 그 용량 안에서는 다면적 효과가 차지하는 부분이 많지 않은가 생각되며, 그로 인한 항염증 효과가 favorable outcome을 이끌어 내는데 큰 역할을 한 것이 아닌가 합니다.

한규록: 여기에서 baseline과 12개월 비교는 baseline이 post-infarction이기 때문에 올라간 것일 수 있습니다.

김효수: Post infarction acute phase이기 때문에 baseline 10이라는 숫자가 transient한 숫자입니다.

박우정: 스타틴을 준 시점에 대한 데이터는 없는지요?

회사: 스타틴을 투여했는지, 안했는지에 대해서만 있습니다.

김효수: 95%가 스타틴 복용 경험이 없는 환자였고, 입원기간 중에만 들어갔을 것입니다.

서재빈: 베타차단제나 다른 약제를 사용했는지에 대한 데이터는 어떤지요?

회사: Sub-data를 가져오지 않았는데, KAMIR 연구에서 스타틴을 사용하지 않은 그룹에서는 MACE가 12% 정도였습니다.

김효수: KAMIR에서 스타틴을 사용하지 않은 사람이 있었단 말인가요?

회사: 환자수는 정확히 기억나지 않지만 20% 정도 되는 것으로 알고 있습니다.

김효수: 스타틴을 사용하지 않았다는 것이 이해가 안됩니다. 스타틴의 다면적 효과를 다 기억하기 때문에 1/2T이라도 쓸텐데 이상합니다.

회사: 다른 스타틴을 사용한 그룹에서는 MACE가 8.5%였습니다.

김효수: 비교 대상없이 MACE가 7.3%라고 잘나왔다고 하는 것은 비과학적입니다. Reasoning이라는 것이 간단한 것이 아닙니다. 여러 가지 바이어스의 가능성을 생각해야 true decision이 가능합니다.

문건웅: Rosuvastatin, atorvastatin과 같이 head to head trial한 것이 별로 없었는데 최근 일본 저널에 2개가 실렸습니다.

Atorvastatin 10mg, rosuvastatin 2.5mg, pitavastatin 2mg이 동등한 유효성과 안전성을 보인다는 논문이 나왔고 또 하나는 당뇨병 환자에서 rosuvastatin과 pitavastatin을 cross-over trial 했는데 rosuvastatin 2.5mg과 pitavastatin 2mg이 동등하다고 나왔습니다.

그런 측면에서 보면 rosuvastatin이 10mg, 20mg이 있고 이 논문에서 pitavastatin으로 따지면 equivalent dose가 8mg인 것 같습니다. LDL-C과 총 콜레스테롤이 조금 덜 떨어진 것이 용량이 조금 부족해서 그런 것이 아닌가 하는 생각이 듭니다.

김효수: 일본에서는 rosuvastatin 2.5mg을 사용하는 경우가 있습니다. Rosuvastatin 2.5mg, 5mg, 10mg에서 효과가 확 올라갑니다.

회사: PATROL 연구는 atorvastatin 10mg과 rosuvastatin 2.5mg이 동등하게 나옵니다. 일본에서 워낙 저용량으로 사용하기 때문에 그런 것이 아닌가 합니다.

김효수: 보통은 atorvastatin 10mg과 rosuvastatin 5mg이 equivalent하다고 하는데, 어떤 연구에서는 rosuvastatin 2.5mg과 atorvastatin 10mg이 동등하다고 나오는 경우도 있습니다.

보다 정확하게는 경험적으로 따져보면 atorvastatin 10mg, rosuvastatin 5mg, pitavastatin 2mg이 동등합니다. Pitavastatin 원개발사에서 이 데이터를 보면서 느껴야 할 것이 4mg을 빨리 출시해야 한다는 것입니다.

회사: 일본측의 허가를 받아서 내년 4월에 4mg이 발매됩니다. 유럽 데이터를 봤을 때 4mg에서 LDL-C 감소율이 47%였고 atorvastatin 20mg에서는 46%여서 비슷한 수준입니다.

한규록: 결국 숫자가 중요한 것이 아니라 처음 setting할 때 starting dose를 4mg으로 해야 했는데 너무 낮았다는 생각이 듭니다.

김효수: Pitavastatin의 장점이 무엇인지요? 안전하다는 것을 장점으로 내세우려면 고용량으로 올라가야 합니다.

김병옥: 친수성 스타틴과 친지성 스타틴을 비교한 논문을 보면, LDL-C 강하효과는 친지성 스타틴이 더 높았지만, clinical outcome은 오히려 친수성 스타틴에서 통계적으로 더 좋게 나왔습니다.

LDL-C 감소율이 더 높다고 해서 clinical outcome이 꼭 더 좋은 것은 아닙니다.

한규록: 사실 pitavastatin은 아주 hydrophilic하지는 않고 neutral합니다.

김상현: LDL-C 목표치에 도달하는 비율이 당뇨병 환자에서 70%에 육박하는데, AMI이면서 당뇨병이 있는 환자의 LDL-C 목표치가 70mg/dL인데 70mg/dL를 기준으로 분석했는지 아니면 100mg/dL를 기준으로 했는지요?

회사: 100mg/Dl입니다.

서재빈: 발표내용에는 포함되어 있지 않은데 beta blocker 등의 약제들에 대한 처방률에 대한 데이터가 제시되면 연구의 의미를 높이는데 좋을 것 같습니다.

김효수: Pitavastatin도 여러 가지 potency한 면이 있지만 안전하고 다면적 효과가 있기 때문에 용량이 상향 조정된다면 광범위하게 고위험군 환자에서도 쉽게 사용할 수 있지 않을까 합니다.

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