RAS and vascular protection: New perspective
RAS and vascular protection: New perspective
  • Doctorsnews admin@doctorsnews.co.kr
  • 승인 2011.06.27 11:41
  • 댓글 0
이 기사를 공유합니다

 

 
좌장 : 오늘은 'RAS and Vascular Protection focusing on ARB'라는 주제로 Carlos Ferrario 교수를 초청해 심포지엄을 열게 됐습니다. Ferrario 교수는 3년 전 방한해 매우 유익한 강연을 한 바 있습니다.

우선, 오늘 심포지엄은 김동운 충북의대 교수의 'Choice of ARB as an antihypertensive agent based on clinical trials'이란 주제의 강연을 들은 후, 페라리오 교수의 'Vascular effect of Angiotension Receptor Blocker'(broad information) 강연이 이어지겠습니다.

페라리오 교수의 강연은 우리에게 이 분야에 대한 최신 지견을 제공할 것을 생각됩니다. 이 자리에 참석해 주신 페라리오 교수에게 감사드립니다. 오늘 강연은 의협신문을 통해 일반 회원들에게도 소개될 예정이고 회원들에게 유용한 정보를 제공해 줄 것으로 기대됩니다

임상연구에 근거한 항고혈압제로서 ARB의 선택
Choice of ARB as an antihypertensive agent based on clinical trials

발표 : 김동운 교수

고혈압 치료와 심혈관질환 발생 감소의 연관성

▲ 김동운 교수(충북의대 순환기내과)
60 여 개의 전향적 연구결과를 종합해 분석한 메타분석(meta-analysis) 결과를 토대로, 115/75mmHg의 혈압을 기준으로 수축기혈압이 20mmHg씩 또는 이완기혈압이 10mmHg씩 증가할 때마다 심혈관계 사망률 및 이환율(뇌졸중에 의한 사망이나, 허혈성 심질환에 의한 사망)이 각각 2 배씩 증가한다는 것은 이미 잘 알려져 있다.

그러나 고혈압 환자의 혈압을 낮춘다고 이와 동일한 질환 감소 효과가 있을 것이라고 말할 수는 없다.

이에 대한 해답으로 임상연구를 통해 혈압이 높은 사람을 베타차단제 및 이뇨제 ACE 억제제 및 칼슘차단제 등을 사용해 위약에 비해 혈압을 감소시켜 효과를 살펴보았을 때, 심혈관질환·관상동맥심질환·뇌졸중 등이 유의하게 감소하는 것으로 나타났다(BPLTTG, Arch Int Med 2005)(그림 1).

▲ (그림1) 고혈압 치료가 심혈관질환의 발생 감소에 미치는 영향
ARB의 경우 후발주자이므로 임상연구에서 위약과 비교하기보다는 다른 약제와 비교하고, 혈압강하 외의 효과를 보는 경우가 대부분이었다. ARB는 다른 약제와 비슷하거나 좀더 우수한 효과를 보이고 있다.

메타연구를 통해 살펴본 결과, 혈압을 강하시킬수록 심혈관질환 및 뇌졸중으로 인한 사망률과 이환율이 감소되는 효과가 증명됐고, 특히 뇌졸중의 경우 이러한 효과가 더욱 두드러지는 것으로 보고됐다(BP Trialists' Coll Group, Lancet 2003). 항고혈압제의 유익한 효과는 주로 혈압 강하 자체에 기인하며, 2007년 유럽가이드라인에 따르면 항고혈압 제제의 1차 선택약제는 thiazide 이뇨제·ACE 억제제·CCB·ARB·베타차단제가 모두 1차 선택약제로 권고되고 있다.

그러나, 필연적으로 약물마다 차이점이 있다.

RAS에 영향을 미치는 ARB와 ACE 억제제

심혈관 체계(cardiovascular system)에 영향을 미치는데 중요한 시스템으로 RAS가 있다. RAS에 영향을 미치는 약제로 선두주자인 ACE 억제제의 경우 고혈압·심근경색·심부전·당뇨병성 콩팥병 등에 매우 유용한 약제라는 사실은 널리 입증돼 있다.

그렇지만, ACE 억제제의 경우 기침이라는 부작용이 두드러지는데, 서양인보다 동양인, 동양인 중에서도 우리나라 및 일본 등 극동 아시아인에게 기침 부작용이 특히 심각한 것으로 알려져 있다.

따라서 기침 부작용이 적으면서 안지오텐신 II가 AT1-R (AT1 수용체)에 결합하는 것을 억제해 안지오텐신 II의 활성화를 막는<그림 2> ARB가 ACE 억제제를 대체할 수 있다는 점에 관심이 모아지면서 고혈압·심근경색·심부전·당뇨병성 콩팥병에 대한 ARB에 관한 임상연구들이 시행됐다.

이러한 임상연구에 참여한 환자들은 고혈압과 관련된 다양한 합병증을 동반한 환자들이었다(그림 2).

▲ (그림2) AT1-R이 심혈관질환에 미치는 영향

ARB가 심혈관질환 및 그에 따른 합병증에 미치는 영향

1. 좌심실비대(LVH)

심혈관계 위험인자와 독립적인 요인으로 알려져 있는 좌심실비대에 대해 메타분석을 시행했을 때, 본태성 고혈압 환자에서 좌심실비대 퇴행 효과를 살펴본 결과, 이뇨제나 베타차단제에 비해 CCB나 ACE 억제제가 효과적인 것으로 알려져 있다.

LIFE 연구에서 베타차단제인 atenolol에 비해 ARB인 losartan의 좌심실비대 퇴행 효과가 우수한 것으로 입증되는 등 ARB도 CCB나 ACE 억제제와 더불어 좌심실비대 퇴행 효과가 탁월하다는 점이 입증됐다.

2. 당뇨병성 콩팥병(DM Nephropathy) 및 신부전(Renal Dysfunction)

당뇨병성 콩팥병에 관한 임상연구는 RENAAL, IDNT, IRMA2, ROADMAP 등의 연구가 알려져 있다. 이미 알려져 있듯이, 당뇨병성 콩팥병은 정상알부민뇨에서 미세알부민뇨·단백뇨 등으로 진행되다가 신기능이 저하되면서 말기신부전(ESRD)으로 악화돼 사망에 이른다.

RENAAL, IDNT 연구는 제2형 당뇨병성 콩팥병을 동반한 고혈압 환자에서 losartan과 irbesartan이 콩팥병의 진행을 억제할 수 있는지를 살펴본 연구이다. IRMA2 연구의 경우 제2형 당뇨병과 미세알부민뇨를 동반한 고혈압 환자에서 irbesartan의 신장 보호 효과를 살펴본 연구이다. 

ROADMAP 연구는 정상알부민뇨(normoalbuminuria)인 제2형 당뇨병 환자에서 ormesartan이 미세알부민뇨로의 진행을 억제할 수 있는지를 살펴본 연구로 고혈압 환자뿐만 아니라 고혈압이 아닌 환자가 모두 포함됐다. 세부적으로 살펴보면 다음과 같다.

▶ RENAAL 연구: RENAAL 연구 결과, 혈청 크레아티닌의 2배 증가가 위약군에 비해 losartan 투여군에서 25% 감소됐고, ESRD의 경우 위약군에 비해 losartan 투여군에서 28% 감소, ESRD 또는 사망은 위약군에 비해 losartan 투여군에서 20% 감소돼 losartan의 우월한 신장 보호 효과가 입증됐다.

▶ IDNT 연구: IDNT 연구에서 irbesartan, amlodipine, 위약을 비교한 연구 결과, irbesartan 150~300mg 투여군은 1차 종료점인 크레아티닌 농도의 2배 증가, ESRD, 사망 발생률이 위약군 대비 20%(p=0.02), amlodipine 투여군에 비해 23%(p=0.006) 유의하게 감소됐다.

▶ IRMA2 연구: IRMA2 연구에서는 irbesartan 투여군에서 용량의존적으로 단백뇨와 요중 알부민 배설률이 감소했다. 다른 항고혈약물을 투여받은 대조군에 비해 단백뇨로 진행될 위험을 irbesartan 150mg 투여군은 39%(p=0.08), 300mg 투여군은 70%나 감소시켰다(p<0.001).

즉, irbesartan은 혈압 조절과는 별개로 뇨단백을 줄이고 위약에 비해 당뇨병성 콩팥병을 예방하는 효과를 입증하였다.

▶ ROADMAP 연구: ROADMAP 연구에서는 정상알부민뇨인 제2형 당뇨병 환자에게 위약과 olmesartan을 투여하여 48개월 동안 추적관찰한 결과, 대조군 대비 olmesartan 투여군에서 미세알부민뇨의 발생(혹은 지연)을 23% 억제하였다(그림 3). 따라서 ARB가 미세알부민뇨 및 단백뇨를 억제하는 데 효과적이라는 사실을 알 수 있다.

▲ (그림3) Olmesartan의 미세알부민뇨의 발생율 감소 효과

3. 심부전

심부전 환자의 표준 약제는 베타차단제와 ACE 억제제이다. 그렇지만 ACE 억제제를 사용할 수 없는 환자에서 ARB로 대체하거나, 표준 약제인 베타차단제와 ACE 억제제를 사용해도 효과가 불충분할 경우에 ARB를 추가하는 것을 생각해볼 수 있다.

ARB vs. 위약

▶ CHARM-Alternative 연구:  ACE 억제제의 내약성 문제로 약제를 복용할 수 없는 환자에게 candesartan을 투여할 수 있는가에 대한 임상연구로 위약대비 심혈관질환 사망률, 심부전 입원율 감소 효과가 확인되어 candesartan이 ACE 억제제와의 병용 또는 대체요법으로서 유용하게 사용될 수 있음이 입증됐다.

▶ Val-HeFT 연구: Val-Heft 연구는 베타차단제, ACE 억제제, digoxin 등 표준 치료를 받고 있는 환자에서 valsartan을 추가한 연구인데, 대상 환자 중에서 ACE 억제제를 사용하지 못하는 환자에서 valsartan을 추가한 군이 그렇지 않은 군에 비해 사망과 이환의 복합 종료점이 유의하게 감소됐다.

-  ARB vs. ACE 억제제

Losartan과 captopril을 비교한 ELITE-II 연구에서는 양군간 사망률이 비슷해 심부전 환자에게 ARB가 ACE 억제제와의 비열등함을 증명했다.

ARB+ACE 억제제 vs. ACE 억제제

▶  CHARM-added 연구: 기존에 ACE 억제제 또는 베타차단제를 사용하고 있는 심부전 환자에서 candesartan의 추가적인 효과를 본 연구로 candesartan의 추가로 ARB의 병용투여 효과가 입증됐다.

▶ Val-HeFT 연구: Val-Heft 연구 대상자 중 ACE 억제제를 사용하고 있었던 환자에서 valsartan의 병용투여 효과를 보았을 때, valsartan을 추가한 군에서 심부전에 의한 입원을 줄이거나 심혈관질환에 의한 사망이나 이환율을 감소시켰다.

4. 심근경색

심근경색 환자를 대상으로 시행한 OPTIMAAL 연구(losartan과 captopril와의 비교연구)와 VALIANT 연구(valsartan과 captopril와의 비교연구)에서 심혈관계 질환 유병률과 사망률은 양 군에서 모두 비슷했고, ACE 억제제에 내성을 보이는 환자에서는 ARB를 투여할 수 있다는 점이 밝혀졌다.

VALIANT 연구에서 valsartan과 captopril의 병용 투여는 효과의 호전은 없이 부작용만 증가했다. 

5. 심방세동

LIFE 연구에서 losartan은 새로 발생하는 심방세동을 atenolol에 비해 33% 억제했다. 이 외에도 다양한 연구 결과를 통해 ARB가 심방세동에 효과적이라는 사실이 입증됐으며, 특히 영구적 심방세동이 아닌 재발성 심방세동에 효과적인 것으로 알려져 있다.

6. 대사증후군

RAS 억제제는 대사증후군에서 선택할 수 있는 일차적인 약제이며 혈압이 조절되지 않을 경우 CCB 또는 저용량 이뇨제를 추가할 수 있다.

7. 당뇨병

ACE 억제제나 ARB는 당뇨병 치료요법에 포함돼야 하며, RAS 억제제는 당뇨병성 콩팥병의 예방 및 진행되는 것을 저해한다.

결  론

ARB는 고혈압 치료의 1차 선택약제로 ACE 억제제에 내약성을 보이는 환자에서 사용이 권고된다. ARB와 ACE 억제제의 병용요법은 부작용을 증가시킬 가능성이 있기에 주의를 요한다.

ARB는 특히 좌심실비대·심근경색·심부전·재발성 심방세동·미세알부민뇨증·단백뇨증·신기능부전·대사증후군·당뇨병 치료에 유용하다.

혈압의 조절에 있어서 RAS의 역할에 대한 새로운 견해
Novel Concepts on the Role of the RAS in Blood Pressure Regulation

발표 : Prof. Carlos M. Ferrario

고혈압 치료에 있어서 RAS의 중요성

▲ Prof. CarlosM. Ferrario, Professor of Physiology and Pharmacology, Wake Forest University School of Medicine, North Carolina, USA
고혈압 치료에 있어서 ARB의 잠재적인 적응증에 대해 새로운 개념의 RAS에 초점을 맞춰서 살펴보고자 한다.

아래의 그림은 내피세포의 기능장애(endothelial dysfunction)와 심혈관질환에 대한 관계를 보여주고 있다. 인체의 가장 큰 기관인 혈관내피의 조직의 변화에 영향을 주는 것들과 다양한 호르몬들이 어떻게 영향을 끼치며, 이에 따른 염증반응·혈전증·혈관수축 등에 따라 임상적인 결과가 나타나는 것을 나타낸다.

그 중에서 안지오텐신 II는 아주 결정적인 역할을 하는데, 산화 스트레스(oxidative stress)·내피세포의 기능 장애(endothelial dysfunction)·염증반응(inflammation)·조직의 변화(tissue remodeling)와 같은 네 가지 주요한 작용을 통해 나타난다.

어떤 측면에서 안지오텐신 II는 심장을 자극하는 호르몬처럼 여러 기관에서 다양한 단계에서 심장에 대한 작용을 한다.

시초가 되는 개념은 생화학적인 측면을 고려할 때 RAS (Renin Angiotensisn System)이다. 혈압 조절의 항상성은 고혈압 유발인자와 항고혈압인자가 맞물려 이루어진다. 이는 hypertensive axis라고 불리우며, 고혈압 유발인자(hypertensive factor)로는 ACE, 안지오텐신 II, AT1-R로 구성돼있다.

한편, 항고혈압인자(antihypertensive factor)로 정의되는 ACE II, 안지오텐신1-7, mas-R axis 등이 있다. 이 억제기전(inhibitory pathway)에 결점이 생겨서 고혈압이 발생한다는 것이 오래된 가설이며, 아래의 그림은 생화학적 현상을 단순화시켜 보여준다(그림 4). 

▲ (그림4) 고혈압 발생에 관여하는 인자들

혈압상승에 관여하는 기전

녹색으로 표시된 경로에서 보이는 것처럼 안지오텐시노겐이 레닌에 의해 안지오텐신 I이 되고 ACE에 의해 안지오텐신 II로 변화되어 AT1-R와 AT2-R에 작용한다.

하지만 실제적으로는 이보다 복잡한 작용기전을 가지며, 가로 혹은 세로 두 방향으로의 경로가 다 작용한다.
보다 자세하게 살펴보면 다음과 같다.

첫째, 안지오텐시노겐이 레닌에 의해 안지오텐신 I으로 변한 후 ACE와 chymase의 작용으로 안지오텐신 II로 바뀌고 다시 안지오텐신 Ⅲ나 안지오텐신 Ⅳ로 바뀌어 수용체에 작용하는 경로가 있고, 안지오텐신 I으로 바뀐 후 조직에서 endopeptidase의 작용을 받아 안지오텐신 1-7이 되며 이것은 AT1-7-R와 mas-R에 작용한다.

두 번째, 최근에 발견된 경로로서, ACE의 동족체(homologue)인 ACE-2는 ACE와 다르게 ACE 억제제에 감수성이 없으며, 안지오텐신 II에서 안지오텐신 1-7을 생성함으로써 안지오텐신 II의 작용을 감소시킨다.

세 번째, 일본의 나가타에서 시작되어 우리 연구진에 의해 소개된 기전으로, 확장된 형태(extended form)의 안지오텐신 I의 아류형(subtype)이 존재하며, 12개의 아미노산으로 이루어져 있다. 안지오텐시노겐에서 안지오텐신 1-12가 생성되고 ACE나 chymase에 의해 안지오텐신 I으로 변경된다.

형질전환 쥐(transgenic rat)를 이용한 실험에서 안지오텐신 1-7을 주입시 항고혈압 효과가 나타남이 명확하게 보고됐다. 이는 안지오텐신 1-7이 안지오텐신 II의 혈압상승 작용을 중화시킬 수 있음을 시사한다. 우리 연구진의 연구에 따르면 각각의 단계에서 안지오텐신 1-7은 안지오텐신 II의 작용을 억제한다.

단, 안지오텐신 1-7은 알도스테론의 분비에는 영향을 끼치지 못하며 반면, 안지오텐신 II는 알도스테론 분비의 중요한 촉진제이다(Ferrario et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol 289: H2281-H2290, 2005).

인체의 심장병태생리학에서의 안지오텐신 1-7의 역할

우리의 실험결과를 인체에 적용해 볼 때 첫 번째 시도는 인체의 심장병태생리학에서의 안지오텐신 1-7의 역할을 알아보는 것인데, 본태성 고혈압 환자군에서 안지오텐신 1-7의 농도는 ACE의 농도와 반비례한 관계를 맺고 있음을 알 수 있다.

그러므로 고농도의 ACE 수치를 가진 환자는 안지오텐신 1-7의 농도가 낮다(Ferrario et al. Am J Hypertens 11:137) 또한 in vitro 동물실험에서 ACE가 안지오텐신 1-7의 대사에 중요한 역할을 함을 알 수 있었다.

소변과 혈장의 안지오텐신 1-7의 농도를 비교 함으로써 소변 중에 훨씬 고농도의 안지오텐신 1-7이 존재함을 알 수 있었고, 이로서 안지오텐신 1-7이 신장에서 직접적으로 생성되며 내부의 기능을 조절하는데 직접적인 역할을 맡고 있음을 알 수 있다(Ferrario et al. Am J Hypertens 11:137, Ferraro et al. Kiney Int 62: 1349-1357).

정상 혈압과 고혈압 환자의 뇨중 안지오텐신 1-7의 농도를 비교한 결과, 정상혈압군에서 훨씬 고농도의 안지오텐신 1-7 농도를 나타내며, 이로써 안지오텐신 1-7의 생성저하 혹은 기능의 저하가 고혈압을 유발한다는 가설을 세울 수 있다(Ferrario et al. Am J Hypertension, 1988) ACE 억제제인 captopril로 치료한 6개월간 치료한 환자의 항고혈압 효과는 뇨중의 안지오텐신 1-7 수치와 혈압 간의 반비례 관계를 보였다.

이는 뇨중 가장 고농도의 안지오텐신 1-7수치를 보이는 환자에게서 가장 큰 혈압강하 효과가 있음을 시사한다. ACE 억제제의 항고혈압 효과 중 하나의 중요한 기전은 안지오텐신 1-7의 경로를 통한 항고혈압 효과이다(Luque et al. J Hypertens 14: 799).

쥐를 이용한 연구에서 직접적인 안지오텐신 II의 주입은 현저하게 혈압을 높인다. 안지오텐신 II와 human recombinant ACE-2를 함께 투여한 경우 안지오텐신 II의 혈압상승 작용이 눈에 띄게 약화되고, 이는 혈장의 안지오텐신 1-7의 농도의 증가와 더불어 나타난다.

또한 혈장내 안지오텐신 II의 농도는 현저한 감소를 보인다. 이는 ACE-2가 직접적으로 안지오텐신 II를 안지오텐신 1-7으로 대사하는 것을 시사한다(Wysocki et al. Hypertension 55:90-98, 2010).

적절한 가설을 세우기 위해 RAS가 심혈관계 기능에 기여하고 있음을 이해할 필요가 있는데, 아래의 그림을 보면 안지오텐신 I이 ACE에 의해 안지오텐신 II가 되며 안지오텐신 II는 ACE-2에 의해 안지오텐신 1-7이 되고, 또한 ACE에 의해 안지오텐신 1-5로 대사된다(그림 5).

▲ (그림5) RAS의 피드백 시스템

이러한 전향적인 피드백 체계(forward feedback system)을 통해서 ACE의 변화 혹은 ACE-2의 활동성의 변화가 안지오텐신 II나 안지오텐신 1-7의 생성에 있어서 균형을 결정함을 알 수 있으며, 이는 효소 수준에서의 조절기전을 알려준다.

두 번째 조절기전은 안지오텐신 II나 안지오텐신 1-7의 활동성의 균형이라는 측면에서 존재하며, 펩타이드 수준에서의 조절기전을 일컫는다.

ARB는 안지오텐신 II가 신호전달경로를 활성화 하는 것을 방해한다. 또한 ACE-2 유전자의 활동성이 증가되어, 안지오텐신 II의 음성조절인자(negative regulation)로 작용한다.

쥐를 이용한 실험에서 관상동맥을 제거한 후 좌심방벽에 심근경색을 유발시킨 경우, 그 부위를 둘러싸고 있는 영역에서 안지오텐신 1-7과 ACE가 고농도로 존재함을 알 수 있었다.

이는 허혈 상태에서 ARB로 치료한 쥐에서 유전자 발현(gene transcription)이 증가함을 나타내며, ACE-2에 의한 안지오텐신 II의 조절을 보여주는 첫 번째 증거이다. 우리 연구진의 최근 연구에서 유전적 고혈압 동물을 이용해서 ACE-2를 저해하는 실험을 한 결과, 동맥압에는 별다른 변화가 없었으며 심근내 간질조직의 증가를 보였다.

이는 ACE-2를 저해하면 심근섬유화가 증가하여 혈압강하 효과에 방해받는 것을 의미한다.

ARB가 안지오텐신 1-7에 미치는 영향

혈관에서의 ACE-2와 안지오텐신 1-7의 작용을 살펴보면, 혈관내피(vascular endothelium)보다 간질(interstitial)과 중간(intermedia) 영역에 더 많이 존재한다. 하지만 olmesartan을 이 동물에 투여한 경우, 두드러지게 증가한 안지오텐신 1-7과 ACE-2의 활동성이 현저히 증가함을 볼 수 있다.

이는 혈관 평활근에서도 AT1-R가 억제된 경우 안지오텐신 1-7과 ACE-2이 활성화된다는 것을 시사한다.

흥미를 유발하는 부분은 대동맥 같은 큰 혈관뿐이 아니라 목동맥(carotid artery)와 같은 혈관에서의 비교연구이다. Olmesartan과 대조군의 ACE-2 유전자 발현을 비교하면, 대동맥에서는 조절기전이 작용하지만, 목동맥에서는 나타나지 않음을 알 수 있다.

이는 대동맥과 목동맥의 혈관 평활근 사이에 매우 중요한 유전자적 차이가 있음을 보여준다. 이러한 결과를 인체에 적용 가능한지는 의문이지만, 선택적인 조직에 대한 조절(tissue regulation)에 대한 가능성을 보여준다.

혈압조절과 독립적으로 개선가능한 혈관비대

Schiffrin에 의한 연구에서는 artenolol과 losartan로 치료한 환자에게서 혈관비대를 되돌리는 연구였다. 혈압강압 효과는 유사하게 나타났지만, 혈관개선 효과는 오직 AT1-R을 저해한 환자에게서 나타났다.

우리는 이 연구를 더 큰 큐모로 진행했으며 또한 유사한 결과를 얻었다. 이 연구는 olmesartan을 이용했으며 환자들은 초기고혈압 환자군이었다.

조직검사를 통해 혈관벽의 변형을 특징화 했으며 대부분이 기능의 변화가 내피 세포와 관련이 있다고 여기지만, 이와는 다르게 혈관내피와 관련돼 있다. 또한 다른 연구에서도 atenolol 투여군과 달리 olmesartan 투여군에서 혈관비대의 역전(reversal of hypertrophy)이 나타났다(그림 6).

▲ (그림6) Olmesartan의 혈관비대 개선 효과

안지오텐신 1-7과 ACE-2의 상관관계

마지막으로 심혈관질환에 있어서 유사유전자형의 고혈압 쥐들을 이용해 안지오텐신 1-7과 ACE-2의 역할을 보여주는 최근의 연구를 소개하고자 한다. 이들의 조직에서 증가된 안지오텐신 II 수치와 감소한 안지오텐신 1-7 수치를 볼 수 있었다.

Olmesartan을 6주간 지속적으로 투여한 결과, 매우 빠른 항고혈압 효과를 나타냈으며 6주 만에 정상혈압이 되었다. 6주 후에 쥐들로부터 혈액과 조직을 수거해 olmesartan 투여로 인한 혈장내 안지오텐신 I, 안지오텐신 II, 안지오텐신 1-7의 농도의 변화를 관찰했다.

신장에 대한 피드백 기전이 억제되면서, 혈장내 안지오텐신 I, 안지오텐신 II, 안지오텐신 1-7의 농도 증가를 보였다. 또한 쥐의 조직에서의 안지오텐신 I은 증가하지만 안지오텐신 II와 안지오텐신 1-7은 감소한다. 이는 신장의 ACE-2 단백질의 상향조절(upregulation)과 관련이 있다.

결론적으로 증가된 안지오텐신 II는 감소한 ACE-2와 함께 나타난다. 병태생리학적으로 균형이 깨지면 그 원인을 고민해 보게 되는데, 현재 원인은 불분명하다. 이러한 상황에서 olmesartan은 실험적 또는 임상적 연구에 있어서 아주 유용한 약물이라고 할 수 있다.

토 의

정익모 : AT2-R의 활성 강화와 ACE-2의 활성 사이에는 어떤 기능적인 소통(cross-talk)이 있나? 또한 AT2-R가 일반적으로 혈관수축과 비대한 세포 성장(hypertrophic cell growth)이라는 측면에서 AT1-R와 반대작용을 나타내는데 일부 염증반응 신호가 AT2-R를 통해 전달될 수 있다.

이것이 ARB의 심근경색 사용에 있어 모순적인(paradoxical) 결과를 나타낼 수 있는데 이것에 대한 의견은 어떤지?

Prof. CarlosM. Ferrario : AT1-R와 AT2-R사이에 기능적 소통(cross talk)이 있고, 안지오텐신 1-7과 AT2-R에도 마찬가지로 소통이 있다. 신장에서 처음 소통관계가 발견됐으며 정확한 기전은 모르지만 안지오텐신 1-7의 AT2-R에 대한 친화성이 AT2-R의 구조를 바꾸는 것 같다.

문제는 우리가 시행한 많은 연구에서 AT2-R의 저해에 따른 생리학적인 변화를 발견하지 못했다는 점이다. 고혈압과 관련해 최근 연구 결과에 따르면, 암컷 쥐에서 안지오텐신 II는 혈압을 올리지 않고 약간의 혈관확장 효과를 나타낸다.

이는 AT2-R가 수컷 쥐와 비교 시 암컷 쥐에서 좀 더 활동성이 높게 나타남을 시사할 수 있다.

개인적인 견해로는 그것이 AT2-R가 아니라 안지오텐신 1-7에 의해 전달된다고 본다. 우리는 현재 AT2-R에 대한 길항제 중 하나가 AT1-R에 작용제로 작용한다는 사실을 알았다.

또한 동물에게 ACE 억제제와 ARB를 주입하고 이들에게 수용체 길항제를 투여하면 아무런 변화가 없다. 그래서 개인적으로 AR2-R에 대해 중요도가 높지 않다고 본다.

김철호 : 고혈압 환자에서 안지오텐신 1-7이 먼저 감소하는 것 같은데, ACE-2가 인체에 어떻게 분포돼 있는지 알고 싶다.

Prof. CarlosM. Ferrario : ACE-2가 신장·심장·고환 등에 고농도로 존재한다고 알려져 있었으나, 사실은 인체의 모든 기관에 분포하며, 특히 신장에서는 세뇨관 체계(tubular system)에 고농도로 존재한다.

김철호 : 고혈압에서 안지오텐신 1-7 레벨의 감소와 ACE-2 활동성의 저하 혹은 ACE-1의 증가와 어떤 연관성이 있나? 고혈압의 병태학적인 원인은 무엇인가?

Prof. CarlosM. Ferrario : 모든 신장의 병태학적인 현상에서 ACE-2와 안지오텐신 1-7의 일관성 있는 저하 현상을 발견했으므로, 안지오텐신 II는 안지오텐신 1-7이 없거나 농도가 저하된 경우에만 병리학적인 것이라고 할 수 있다. 하지만 어디에서 시작하는지는 닭이 먼저냐 계란이 먼저냐인 것처럼 알기 어렵다.

박정배 : 안지오텐신 II를 저해 시 ACE-2 발현이 대동맥에서는 증가되어 나타나지만, 목동맥에서는 아무 변화가 없었다. 안지오텐신 II는 인체의 모든 기관에 존재하는데, 안지오텐신 수용체를 억제한 경우 ACE-2와 안지오텐신 1-7에 다른 효과들이 나타나는 이유는?

박정배 : 일부 기관에서 ACE-2 발현과 안지오텐신 1-7이 더 쉽게 나타나기 때문인가?

Prof. CarlosM. Ferrario : 매우 대답하기 어려운 질문이다. 목동맥은 전형적인 혈관 평활근으로 된 근육동맥(muscular artery)입니다. 혈관에 많은 근육과 신경이 분포되어 있으면, 또 다른 수용체의 조절을 받을 가능성이 있다.

즉, 신경의 분포가 풍부하면 안지오텐신 II에 의한 ACE-2의 활성화를 일어날 가능성을 생각해 볼 수 있다. 다른 가능성으로는 혈류학적 스트레스(hemodynamic stress)를 들 수 있다.

목동맥과 대동맥 간에 혈류학적 스트레스에는 많은 차이가 있다. 하지만 이들은 모두 추측이며, 한 가지 분명한 점은 목동맥에서는 아무런 변화가 없었고 오직 대동맥에서만 변화가 있었다는 점이다.

임세중 : 만약 ACE-2나 안지오텐신 1-7이 증가되어 있으면 이것은 ARB가 잘 작용하고 있다는 것을 의미하나?

Prof. CarlosM. Ferrario : 그렇다고 볼 수 있다.

임세중 : ACE-2나 안지오텐신 1-7이 ARB가 잘 작용하고 있다는 지표가 되나?

Prof. CarlosM. Ferrario : 그렇다고 생각한다.

임세중 : ACE-2나 안지오텐신 1-7 그 자체로서 혈압을 낮추는 효과를 가지나?

Prof. CarlosM. Ferrario : 그렇다. 만약 안지오텐신 1-7을 억제하면 ACE 억제제나 ARB에 의한 항고혈압 작용을 감소시키게 된다. 그러므로 안지오텐신 1-7이 항고혈압 효과에 기여하고 있다. 그런데 만약 ACE-2를 억제하면, 이것은 혈압에 직접 영향을 끼치지 않는다.

박창규 : ACE-2와 안지오텐신 1-7의 긍정적인 효과를 고려할 때 ACE 억제제와 ARB를 함께 사용하는 것이 더욱 효과적일 거라고 생각하나?

Prof. CarlosM. Ferrario : 아니다. 사실 그건 거의 독에 가깝다. 처음 병용요법이 제시됐을 때 아주 합리적으로 보였다.

ACE 억제제 투여 시에도 chymase에 의해 생성되는 일부 안지오텐신 II를 완전히 억제하지는 못하기 때문에 논리적인 선택으로 보았지만, lisinopril+losartan, lisinopril, losartan 세 군으로 연구한 결과 병용요법 시 더 상태가 더 악화되었다.

병용 시 ACE-2 유전자 발현이 나타나지 않는 게 원인이라고 생각한다. 이제는 병용요법을 주장하던 사람들도 두 가지 약제를 함께 사용하지 말 것을 제안하고 있다.

김원호 : 하지만 병용요법이 단백뇨에 우호적인 효과를 나타낸다는 연구를 저널에서 읽었다. Losartan 100mg, losartan 200mg, losatan 100mg+lisinopril 20mg을 사용한 세 군 중 병용투여군에서 우월한 단백뇨 감소 효과가 나타났다. 단백뇨의 경우 병용요법이 우월하다고 볼 수 있나?

Prof. CarlosM. Ferrario : Losartan+lisinopril, losartan+trandolapril을 이용한 두 가지의 임상시험이 있었고 단백뇨의 감소는 보였지만, 어느 시험에서도 GFR을 측정하지 않았다. 작년에 Lancet의 편집장이 병용요법이 거짓된 데이터를 포함하고 있다고 공식적으로 이 부분을 저널에서 제외했다.

또한 일부 생물학적 지표에 대해 주의를 해야만 한다. 제2형 당뇨병에서는 단백뇨가 보인다고 해서 신장의 기능이 저해됐다고 평가할 수는 없다. 그러므로 GFR이나 신장기능의 지표로 단백뇨를 적용하는 것이 제한적이라고 생각한다.

김기식: 대부분의 동물실험에서 고농도의 ARB가 사용되었는데, 인체에 ARB를 투여 시 용량을 증가시킬 필요가 있나?

Prof. CarlosM. Ferrario : 대부분의 ARB들이 저용량에서 시작하고 증량한다. Valsartan의 경우 80mg에서 시작해서 320mg까지 사용하며, losartan은 50mg에서 시작 100mg, 200mg까지 사용한다.

쥐의 경우는 체표면적 때문에 사람보다 더 고용량이 필요하며, 대부분의 실패한 임상시험이 불충분한 용량 때문이라고 예측해 이러한 고용량을 사용했다.

좌장 : 활발한 토론이 전개됐고 (강연자들의) 최신 연구로부터 많은 정보를 얻을 수 있었습니다.
이 분야 연구자들이 활발히 참여했고 패널 디스커션에서도 많은 질문과 토론이 있었습니다.

오늘 심포지엄을 성공적으로 끝마치도록 해준 페라리오 교수께 감사드리며, 못다한 토론은 사석에서 이어가도록 하겠습니다. 오늘 심포지엄에 참여해 준 모든 분들게 감사드립니다.

댓글삭제
삭제한 댓글은 다시 복구할 수 없습니다.
그래도 삭제하시겠습니까?
댓글 0
댓글쓰기
계정을 선택하시면 로그인·계정인증을 통해
댓글을 남기실 수 있습니다.

* 기사속 광고는 빅데이터 분석 결과로 본지 편집방침과는 무관합니다.