'허혈성 심질환 치료의 두 가지 새로운 접근'
'허혈성 심질환 치료의 두 가지 새로운 접근'
  • Doctorsnews admin@doctorsnews.co.kr
  • 승인 2010.08.13 13:05
  • 댓글 0
  • 페이스북
  • 트위터
  • 네이버밴드
  • 카카오톡
이 기사를 공유합니다

바스티난 MR과 이바브라딘의 임상적 이점

▲ 김효수 좌장(서울의대 교수)
최근 '허혈성 심질환 치료의 새로운 접근'을 테마로 하는 학술좌담회가 한국세르비에㈜의 주관으로 열렸다. 김효수 서울의대 교수(내과)가 좌장을 맡아 진행한 좌담회는 한국세르비에㈜가 판매하고 있는 두 가지 약제인 '바스티난 MR(Vastinan MR, 성분명 trimetazidine)'과 '이바브라딘(ivabradine, 상품명 프로코라란)'을 중심으로 허혈성 심질환 치료의 두 가지 새로운 접근에 대한 활발한 토론으로 이루어졌다.

첫 번째 접근에서는 김동운 충북의대 교수가 '허혈성 심질환의 대사적 관리- 바스티난 MR의 역할(Metabolic management of IHD - Role of Vasti
-nan MR)' 주제발표에서 "바스티난 MR이 심장의 대사를 개선시켜 협심증 치료에 탁월한 효과를 보여주고 있다"고 밝혔다.

두 번째 접근에서는 이탈리아 로마 IRCCS San Raffaele의 Giuseppe M.C. Rosano 교수가 '허혈성 심질환의 심박수 관리 - 이바브라딘의 역할' 주제를 발표하면서 "이바브라딘이 특이적이고 선택적으로 심박수를 감소시켜 협심증을 비롯한 안정형 관상동맥질환에 효과적"임을 보여주었다.

본지는 이날 발표된 주제 발표를 정리, 지면을 통해 게재함으로써 협심증을 비롯한 허혈성 심질환 치료의 두 가지 새로운 접근에 대해 살펴보고자 한다. < 편집자 >

Concept 1 : 허혈성 심질환에서 대사적 관리 - Trimetazidine의 역할

▲ Concept 1

▲ 김동운 연자(충북의대 교수)
하루에도 10만 번 이상 펌프질을 하는 기관인 심장은 많은 에너지를 소비하는 기관이기도 하다. 특히 허혈은 산소를 공급하고 에너지를 생성하는 심장의에너지대사 교란(derangement)으로 발생하는 대사적 질환이기 때문에 대사적인 치료방법이 이상적일 수 있다.

심장에서 ATP를 만들기 위해 미토콘드리아에 충분한 산소를 공급해야 하는데, 산소의 공급이 충분하게 이루어지지 않으면 무산소성 해당작용(anaerobic glycolysis)이 생기게 되고, 젖산염(lactate)이 생성된다. 또한 유산성 산증(lactic acidosis)이 나타나서 세포의 산도(pH)를 떨어뜨리고, 그 기능도 저하된다.

"허혈은 일종의 대사적 장애"

심장은 에너지를 굉장히 많이 소비하는 기관일 뿐만 아니라 다른 기관에 비해 '잡식성'이다. 지방산(fatty acid)이나 당(glucose)뿐만 아니라 젖산염까지도 연료로 사용하기 때문이다. 특히 다른 기관과 달리 지방산을 많이 쓴다. 대개 지방산을 60% 정도 쓰고 당을 40% 정도 사용한다.

지방산은 일련의 산화과정을 통해서 β-oxidation을 거쳐 Acetyl CoA로 전환되고 Krebs cycle에 의해 ATP를 생성하게 된다. 또한 당은 피루브산염(pyruvate)을 거쳐 Acetyl CoA가 되고, Krebs cycle로 들어간 뒤에 ATP를 생성하게 된다.

젖산염도 당산화와 마찬가지로 피루브산염으로 변하는 과정을 통해서 에너지로 사용될 수 있다. 운동을 하게 되면 젖산염이 생기는데, 그 염을 피루브산염으로 변화시켜서 에너지 대사에 이용할 수 있다는 것이다.

지방산 산화과정 중에 너무 많은 acetyl CoA가 생기게 되면, MALONYL CoA가 생성되게 되는데, 이것이 negati-ve feedback을 하게 되어 지방산 대사를 조절하게 된다.

그런데 허혈이 생기면 AMP kinase로 인해, MALONYL CoA가 negative feedback하는 것을 억제하게 된다. 그 결과 지방산에 의한 대사과정이 활성화 될 수 밖에 없다.

평소에는 지방산이 60% 정도 사용되고 당이 40% 정도 사용되는데, 허혈이 발생하면 지방산 대사가 증가해서 60~90%까지 늘어나고 상대적으로 당 대사가 줄어드는 것이다.

뿐만 아니라 정상상태에서는 젖산염까지도 연료로 썼는데, 당 대사가 줄어들게 되면서 피루브산염이 미토콘드리아로 들어가지 못하게 되어, 젖산염이 생성되고 그 때문에 산증이 나타나게 된다 <그림1>.

▲ <그림 1> 허혈시 에너지 대사의 변화

다시 말해서 허혈시에는 당에 의한 에너지 대사가 유익할 수 있는데, 그런 작용이 줄어드는 상황이 초래됨으로써 ATP의 생성이 줄고, 좌심실 기능이 떨어지게 된다.

2007년 <The New England Journal of Medicine(NEJM)>에 발표된 한 논문에 따르면 심근의 지방산 산화를 억제하고 당 산화를 활성화하는 방법이 허혈을 치료하는 데 있어 효과적인 대사요법임을 밝힌 바 있다.

지방산 대사를 조절하는 방법은 여러 가지가 있을 수 있다.

우선 지방세포에서 지방산의 분비를 억제하면 되는데, 이런 약제로는 나이아신(niacin)이 있다. 또 CPT1을 억제할 수 있는데, 이런 약제들은 간독성과 말초신경병증으로 인해 거의 처방되지 못하고 있다.

또 다른 방법으로 지방산 산화의 β-oxidation을 직접 억제하는 약제를 사용할 수 있는데, 트리메타지딘(trimetazidine, 상품명 바스티난 MR)이 대표적인 약제이다. 트리메타지딘은 지방산 산화의 β-oxidation을 '부분적으로' 억제하는 약물(partial inh-ibitor)로, 임상적으로 협심증 치료에 많이 처방되고 있다.

트리메타지딘이 β-oxidation을 억제하면 상대적으로 당 대사가 증가된다. 그래서 당이 피루브산염과 acetyl
CoA를 통해 Kreb cycle로 많이 들어가게 되고, 젖산염도 피루브산염을 거쳐 acetyl CoA로 넘어가게 된다. 그렇게 되면 산증이 조절되고, 허혈시에 더 많은 ATP를 생성할 수 있게 된다.

2000년 이후에 발표된 동물연구에서 트리메타지딘은 지방산 산화를 감소시켜 당 대사를 증가시켰고, 산증을 완화시켰으며, 허혈 이후의 심기능을 빠르게 회복시켜 주는 결과를 보여주었다.

트리메타지딘의 다양한 임상연구

트리메타지딘에 대한 대규모 무작위 임상연구는 아직 없지만, 설계가 잘 된 연구는 아주 많다.

안정형협심증이나 급성관상동맥증후군(ACS), 관상동맥중재술, 관상동맥우회술(CABG), 급성 심근경색, 좌심실기능부전 등을 대상으로 한 임상 연구들이 그것이다.

트리메타지딘의 항허혈 효과에 대한 RCT연구들을 모아 메타-분석한 연구가 2003년에 나왔는데, 그 연구에서 트리메타지딘은 협심증 발작 횟수를 줄이고, total work를 늘리며, 1mm ST절 하강까지의 시간을 지연시키는 등의 효과가 있음을 입증했다.

베타차단제로 조절되지 않는 안정형 협심증 환자 903명을 대상으로 12주 동안 시행된 연구에서는 트리메타지딘을 병용한 군에서 질산염을 병용한 군에 비해 협심증 발작 횟수와 니트로글리세린(nitroglycerin) 복용량을 감소시켰다.

또 2009년에 발표된 METRO 연구에서는 심근경색 이후의 환자들을 대상으로 과거 복용했던 협심증 약물을 분석해 6개월 이후의 사망률을 비교해 보았는데, 트리메타지딘을 복용하고 있던 군에서만 심근경색 6개월 이후의 사망률을 유의하게 감소시켰다.

질산염이나 베타차단제, 칼슘길항제 등을 복용하고 있던 군은 감소의 경향만 보여주었다<그림2>.

▲ <그림 2> 심근경색이후 사망률 감소

경피적 관상동맥중재술(PCI)을 받은 관상동맥질환 환자 266명을 대상으로 한 또 다른 연구에서는 트리메타지딘 투여군이 대조군에 비해 Troponin I의 상승을 억제시켜 주었다.

또 심부전 환자 55명을 대상으로 2006년에 발표된 연구에서는 대조군에 비해 트리메타지딘 투여군에서 통계적으로 유의하게 BNP 수치가 낮다는 것을 보여줌으로써 심장보호 효과를 입증했다.

좌심실기능에 대한 트리메타지딘의 효과를 관찰한 연구도 있다. 관상동맥질환을 가진 51명의 당뇨병 환자를 대상으로 한 2003년의 연구에서는 트리메타지딘을 투여했을 때 위약군에 비해 통계적으로 유의하게 좌심실 부피가 작았고, WMSI가 개선되었으며, 심박출계수도 증가되었다.

또 2008년 <Circulation>에 실린 임상연구에 따르면 당뇨병이 없는 확장성 심근병증 환자 19명을 대상으로 트리메타지딘은 위약에 비해 좌심실 기능을 향상시킨다는 사실을 보여주었다. 또 이 연구에서 베타차단제를 병용했을 때 상승효과(synergistic effect)가 관찰되었다.

심기능 향상시키고 생존율 개선

허혈성심근병증을 가진 61명의 환자를 대상으로 48개월간 시행된 2007년 연구에서는 트리메타지딘이 박출계수의 증가를 통해 심기능을 향상시켰을 뿐만 아니라 생존율을 높이고 입원 위험을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이 같은 생존율 개선 효과는 허혈성 심근병증 환자 200명을 대상으로 한 2005년의 연구에서도 확인됐다.

지금까지 임상시험을 통해 트리메타지딘은 안정형 협심증 환자에서 항허혈 효과와 함께 협심증 증상을 완화시키고 운동내성(exercise tolerance)을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 또 급성관상동맥증후군(ACS)을 갖고 있거나 관상동맥 중재술이나 관상동맥우회술(CABG)을 받은 환자에서는 재관류 손상을 보호하는 효과가 있으며, 심부전이나 허혈성심근병증에서는 환자의 삶의 질을 향상시키고 좌심실 기능과 생존율을 개선시키는 것으로 나타났다.

패널토의 1

패널토의는 참석자들이 질문을 하고 연제를 발표한 김동운 교수와 다른 참석자들이 답변하는 형식으로 진행됐다. 토의에서 나온 주요 질문과 답변은 다음과 같다.

▲ 이해영: 트리메타지딘은 심부전환자들에게서도 항허혈 효과를 확실하게 보여주는 아주 중요한 대사개선제라고 생각된다. 그런데 최근에는 비허혈성 심질환에 대해서도 효과가 있다는 보고들이 나오고 있다. 지금 발표된 연제에서도 트리메타지딘은 비 허혈성심질환자에서 좌심실 크기를 감소시키는 효과를 보여주었다. 이를 어떻게 설명할 수 있을까?

▲ 김동운: 트리메타지딘은 처음에는 대부분 허혈성 심근병증의 개선효과를 입증했고, 그 이후에 당뇨병성 심근병증에도 효과를 입증하여 환자들의 치료에 사용되고 있다. 그런데 최근에는 확장성 심근병증에서도 효과가 있는 것으로 증명되고 있다. 그 이유는 심근세포에 산소를 전달하는 것도 중요하지만, 심근에너지 대사를 개선시켜 얻을 수 있는 이득 또한 중요하기 때문이라고 생각된다. 실제 지방산 대사보다 당 대사를 통하게 되면 더 많은 에너지를 심근에서 생산할 수 있다.

▲ 김효수: 비허혈성심부전이라 할지라도 tissue level에서는 hypoxia가 존재하게 된다. 트리메타지딘이 metabolic shift를 변화시켜 허혈에 효과적이기 때문에, 분명 비허혈성 심부전에도 효과가 있을 것으로 생각한다.

▲ 김상현: 비허혈성 심부전도 트리메타지딘의 적응증에 해당하는가?

▲ 회사: 트리메타지딘은 아직 비허혈성 심부전에 대해서 적응증을 가지고 있지는 않다.

▲ 한주용: 트리메타지딘을 베타차단제와 함께 사용했을 때 심장보호에 대한 시너지 효과가 있다는 데이터가 있는데, 그런 효과의 기전은 무엇이라고 생각하는가?

▲ 김동운: 시너지효과에 대한 정확한 기전은 잘 모르겠지만, 기전이 서로 다른 약물들을 병용해서 혈역학적인 이득과 대사적인 이득을 함께 보여줄 수 있기 때문이 아닐까 생각한다. 실제로 트리메타지딘의 경우 대규모 임상 연구는 없지만, 설계(design)가 잘 된 작은 연구들은 아주 많다. 그 많은 연구들에서 일관적으로 나온 결과이기 때문에 시너지 효과는 확실한 것 같다.

▲ 이해영: 베타차단제 이외에 질산염제제나 칼슘채널차단제 등과의 병용에서도 시너지효과를 보여주었다. 특히 좌심실기능장애나 심부전은 조절되지 않는 환자들이 많이 있는데, 이런 환자들에게 트리메타지딘은 혈역학적인 영향을 주지 않으면서도 효과적이다.

▲ Rosano: 트리메타지딘을 처음부터 베타차단제와 함께 협심증환자에게 처방하게 되면, MI이후의 사망률 개선에 있어서 긍정적인 영향을 줄 수 있다는 연구결과도 있다.

▲ 김효수: 트리메타지딘이 심근세포뿐만 아니라 근육세포에서도 동일한 효과를 보여줄 수 있지 않을까?

▲ 이해영: 심장은 끊임없이 운동하기 때문에 트리메타지딘이 지속적으로 작용을 하게 될 것 같지만, 근육은 운동할 때는 포도당산화를 많이 사용하고, 쉬고 있을 때는 지방산을 많이 쓰기 때문에 상황에 따라서 달라질 수 있을 것 같다.

▲ Rosano: 트리메타지딘의 심근세포 보호 효과 이외에도 최근에는 말초혈관질환에 대한 연구들도 발표되어 지고 있다. 작년 유럽심장학회(ESC)에서는 트리메타지딘이 말초혈관에 작용해서 근육을 강화시켜 준다는 내용의 발표가 있었다. 조만간 그 결과가 믿을만한 저널에 실릴 것 같다.

▲ 김상현: 트리메타지딘의 부작용이 있다면 무엇인가?

▲ Rosano: 매우 안전한 약물로 극히 일부의 환자들에게서만 위장관 장애가 나타난다.

Concept 2 : 허혈성 심질환에서 심박수의 관리 - Ivabradine의 역할

▲ Concept 2

▲ Giuseppe M. C. Rosano 연자(IRCCS San Raffaele 교수)
유럽심장학회(ESC)는 2006년 가이드라인을 통해 '심박수(heart rate)만을 감소시키는' 새로운 치료제 이바브라딘(ivabradine, 상품명 프로코라란)이 항협심증 효과를 가지고 있음을 확인했고 베타차단제의 사용이 어렵거나 부작용이 있는 환자들에서 그 대체제로 사용될 수 있다고 밝혔다.

이바브라딘은 앞으로 베타차단제의 사용에 많은 변화를 초래할 것으로 예상된다.

심박수는 심혈관의 주요 위험인자

안정시 심박수(resting heart rate)가 일반 인구 및 고혈압 환자에서 심혈관 사망의 위험인자가 된다는 사실이 많은 역학 연구를 통해 확인됐다. 분석된 연구에서는 심박수 증가가 심혈관 사망률뿐만 아니라 전체 사망률도 증가시킬 수 있음을 보여주었다.

심박수는 그 자체뿐만 아니라 시간에 따른 변화도 중요하다. 4320명의 일반인을 대상으로 처음의 심박수와 그 이후 5년간의 심박수 변화에 따른 사망률을 20년 이상 추적 관찰한 연구가 2006년 발표됐는데, 기저 심박수가 높은 것은 물론이고 시간에 따라 증가된 심박수도 심혈관 사고를 높이는 데 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.

예를 들어 처음 심박수가 분당 60회 미만에 속한 대상자들의 경우 5년간 심박수가 분당 7회 이상 감소했다면, 사망률이 14.6%인 반면, 심박수가 분당 75회 이상인 대상자들의 경우 5년간 분당 7회 이상 증가했다면 사망률이 61.6%로 크게 늘었다<그림3>.

▲ <그림 3> 예후 예측에 있어 심박수의 중요성

뿐만 아니라 2만 4913명의 관상동맥질환 환자를 14.1년간 추적관찰한 연구를 보면 심박수 분당 62회 이하의 환자의 경우 분당 83회에 속한 환자에 비해 전체 사망률과 심혈관 사망률이 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 이를 통해 높은 심박수는 관상동맥질환 환자의 사망률을 예측하는 독립적인 인자임을 알 수 있다.

심박수 감소의 필요성

안정형 협심증을 대상으로 한 2008년도 The Euro Heart Survey에 따르면 전체 3674 명환자에서 분당 70회 이상의 심박수를 가진 환자가 50% 이상이었으며 2010년에 발표 된 연구에 따르면 안정형 관상동맥질환 환자 2226명의 평균 심박수는 75회였다.

특히 전체 환자 중 베타차단제를 사용하고 있는 환자 1215명의 평균 심박수는 분당 73회이고 베타차단제를 사용하지 않는 환자의 평균 심박수는 77회로, 베타차단제로 치료하고 있더라도 환자들의 심박수는 여전히 분당 70회 이상이었다.

심박수를 감소시키는 치료제로는 베타차단제와 칼슘채널차단제가 있다. 이 제제들로 치료받은 심근경색이후 환자를 대상으로 시행한 17개 대조 시험을 메타분석했을 때, 심박수 감소 정도와 사망률 감소 사이에 아주 유의한 상관관계가 있음이 입증되었다.

이 연구에서는 심박수가 분당 10회 감소할 때마다 심장사의 상대위험도가 30% 감소되는 것으로 평가됐다.

심박수 감소 정도에 있어서는 베타차단제의 경우 분당 15회 정도 감소시키고 비디하이드로피리딘계 칼슘채널차단제(verapamil, diltiazem)는 7회 정도 감소시키는데 이 두 약물은 모두 심박수 감소 외에 심장의 수축력 및 전도력을 감소시킨다.

하지만 새로운 치료제인 이바브라딘은 동방결절(sinus node)에서 선택적으로 If 전류(If current)를 억제하기 때문에 오직 심박수만을 감소시키며 심박수 감소 정도는 분당 14회로 베타차단제와 유사하다.

이바브라딘, 선택적으로 f-채널 억제

동방결절에서 f-채널은 심박수를 결정하는데 중요한 역할을 한다. 이바브라딘은 직접적으로 f-채널만을 결합하여 If전류를 억제한다. 그로 인하여 이바브라딘은 동방결절의 활동전위를 촉발하는 이완기 탈분극 기울기 (diastolic depolarization slope)를 감소시켜줌으로써 심박수를 감소시키게 된다<그림4>.

▲ <그림 4> 이바브라딘의 작용 기전

이바브라딘에 의한 심박수 감소 효과는 기저 심박수에 따라 다르다. 다시 말하면 기저 심박수가 낮은 환자에서 심박수 감소 효과가 적고 기저 심박수가 높은 환자에서 심박수 감소 효과가 크다.

가령 기저 심박수가 분당 90회인 환자에서 이바브라딘을 1일 2회 7.5mg 썼을 때는 분당 25회 정도의 심박수 감소 효과를 기대할 수 있는 반면, 기저 심박수가 분당 64회인 환자에서는 6∼8회 정도의 감소시켜 서맥의 위험을 최소화하면서 심박수를 조절할 수 있다.

베타차단제와의 차이점

이바브라딘은 아테놀롤(atenolol)과 비교하여 동일하게 심박수를 감소시키더라도 이완기 시간을 아테놀롤
(atenolol)에 비해 더 증가 시키는것으로 확인됐다. 특히 이완기 시간은 관상동맥 관류를 결정짓는 주요 요인이라 할 수 있는데 같은 연구에서 이바브라딘은 아테놀롤 보다 운동시 관상동맥 혈류를 40%나 더 증가시켰다<그림 5>.

▲ <그림 5> 이바브라단의 심장혈류 증가 효과

이바브라딘은 심장의 작업량(cardiac work)을 줄이면서 베타차단제 보다 이완기 시간을 증가시킬 뿐 아니라 베타차단제와는 달리 관상동맥 이완효과와 심근의 수축력을 보존하기 때문에 운동시에 베타차단제보다 심장적응력을 더욱 개선시킬 수 있다.

베타차단제와 동등한 이바브라딘의 항협심증 효능

939명의 안정형 협심증 환자를 대상으로 4개월 치료를 통해 이바브라딘과 아테놀롤을 비교한 INITIATIVE연구에서는 치료 4개월 째 약물 활성의 저점(trough)에서 운동부하검사(ETT)를 통해 유효성 평가를 하였는데, 총 운동 시간(TED)과 협심증 발생 시간(TOA), 협심통 발생까지 견디는 시간(TLA), 1mm ST절 하강 시간(TST) 등의 측면에서 이바브라딘 7.5mg가 아테놀롤100mg에 비해 비열등한 결과(non-inferiority)를 보여주었다.

또한 이 연구에서 치료 4개월 후 심박수가 분당 10회 감소했을 때 운동 능력의 증가는 아테놀롤 100mg의 경우 TED가 56초 증가했고 이바브라딘의 경우 101초로 2배 더 증가하였다.

베타차단제와 병용시 이바브라딘의 이점

아테놀올 1일 50mg을 투여하는 안정형 협심증 환자 889명을 두 그룹으로 나눠 각각 이바브라딘이나 위약을 4개월간 병용한 ASSOCIATE 연구가 2009년 발표됐다. 환자들의 기저 심박수는 분당 67회였는데, 위약과 아테놀롤을 투여한 그룹의 경우 4개월째 66회였던 반면 이바브라딘과 아테놀롤을 병용한 그룹의 경우 4개월째 분당 58회까지 심박수가 감소되었으며 이바브라딘은 치료군은 위약투여군 보다 ETT 측정값들을 통계적으로 유의하게 2∼3배 개선시켰다.

이바브라딘의 안전성ㆍ내약성 "우수"

ASSOCIATE연구에서 안전성과 내약성을 보면, 아테놀롤과 병합투여한 이바브라딘은 내약성이 우수한 것으로 밝혀졌다. 이바브라딘 그룹의 환자 중 단지 1.1%에서 동성 서맥(sinus bradycardia)이 나타나 투여를 중단했다.

또 이바브라딘 그룹의 2.4%에서 안내섬광(phospnnenes)이 일시적으로 나타났는데, 이는 이바브라딘이 f-채널과 구조가 유사한 망막의 h-채널을 낮은 수준으로 차단하기 때문에 생기는 것으로 알려져 있다. 하지만 실제로 트럭 운전사를 대상으로 관찰했을 때 이바브라딘은 야간 운전에 전혀 영향을 주지 않는 것으로 밝혀졌다.

이바브라딘은 심근경색 위험을 "감소"

BEAUTIFUL연구는 이바브라딘에 의한 심박수 감소의 예방적 유익성을 평가하기 위해 시행된 최초의 연구이다. 이 연구는 안정형 관상동맥질환 환자에서 이바브라딘에 의한 심박수 감소가 심혈관 사고를 얼마나 줄이는가를 평가하고, 이러한 환자에서 심혈관 사고에 대한 심박수 증가의 영향을 평가하기 위해 시행됐다.

그 결과 관상동맥질환 환자에서 분당 70회 이상의 심박수는 심혈관 사고 위험을 높인다는 것이 입증되었으며 이바브라딘에 의한 심박수 감소는 분당 70회 이상의 심박수를 가진 환자들에서 심혈관 사고를 줄이는 데 유익한 것으로 밝혀졌다.

BEAUTIFUL연구 결과는 연구 개시 당시 협심증이 있던 환자들만을 모아 항허혈 및 항협심증에 대한 이바브라딘의 유효성을 다시 평가해야 한다는 근거를 제공해주고 있다. BE-AUTIFUL 연구의 대상 환자는 모두 1만 917명이었으며, 그 중 협심증 환자는 1507명이었다. 협심증 환자 중 734명이 이바브라딘을, 773명이 위약을 투여했다.

분석 결과 협심증 환자에서 일차 결과 변수(primary composite endpoint)는 위약에 비해 이바브라딘에서 24% 감소했으며, 심박수 분당 70회 이상을 가진 협심증 환자만을 따로 봤을 때는 31% 감소했다. 치명적이거나 비치명적인 심근경색으로 입원할 위험은 모든 협심증 환자에서 위약에 비해 이바브라딘을 투여했을 때 42% 감소했으며, 심박수가 분당 70회 이상인 협심증 환자에서는 그 위험이 무려 73% 감소했다<그림6>.

▲ <그림 6> 이바브라딘의 치명적 심근경색 입원율 감소 효과

관상동맥질환의 치료에서 향후 이바브라딘의 가능성

이처럼 이바브라딘은 안정형 관상동맥질환 환자에서 심근경색 위험의 감소를 입증한 최초의 항협심증 약물이라고 할 수 있다.

2009년 European Medicine Evaluation A-gency는 이바브라딘에 대해 새로운 적응증 추가를 승인했는데, 그에 따르면 이바브라딘은 관상동맥질환을 가진 환자의 치료에서 단독으로 또는 베타차단제와 병용해서 투여할 수 있다. 관상동맥질환 환자에서 이바브라딘을 일차약물(first-line drug)로 인정한 것이다.

2010년 9월에는 허혈성심질환 관리에 대한 유럽심장학회의 가이드라인 개정안이 나올 예정인데, 이바브라딘은 새로운 연구 성과에 힘입어 관상동맥질환의 치료 및 예방에서 보다 적극적인 위치를 차지하게 될 것으로 기대된다.

패널토의 2

이번 학술좌담회의 토론은 참석자들이 질문을 하고 연제를 발표한 Rosano 교수가 답변하는 형식으로 진행됐다. 토의에서 나온 주요 질문과 답변은 다음과 같다.

▲ 김효수: 협심증 환자의 치료에서 앞으로 이바브라딘이 일차약물(first-linedr-ug)로서 베타차단제를 대체할 수 있을 것으로 기대할 수 있겠는가?

▲ Rosano: 이미 유럽에서 이바브라딘은 관상동맥질환 환자에서 단독으로 또는 베타차단제와 병용해서 투여할 수 있다. 특히 BEAUTIFUL 연구 결과 이바브라딘은 관상동맥사고의 치료는 물론 예방까지 그 역할이 확대됐다. 유럽심장학회(ESC)에서 심혈관질환에 대한 가이드라인 개정안을 곧 내놓을 예정인데, 그 개정안에서도 연구 성과들이 반영될 것으로 예상된다.

지금도 이 약물의 효과를 평가하기 위한 다양한 연구가 진행 중이다. 이런 연구들을 통해서 새로운 성과들이 나올 경우 이바브라딘은 앞으로 관상동맥질환의 치료 및 예방에서 베타차단제를 충분히 대체할 수 있을 것이다.

▲ 김상현: 이바브라딘은 교감신경계가 과도하게 활성화된 상태에서도 효과를 발휘할 수 있는가?

▲ Rosano: 이 약물은 교감신경계의 활성이 증가돼 있는 경우에도 심박수를 감소시키는 효과를 유지하는 것으로 지금까지 연구 결과 밝혀졌다. 따라서 교감신경계의 작용을 차단하는 기전을 통해 효과를 발휘하는 베타차단제에 대해서 내약성이 불량한 환자에서도 효과적으로 투여할 수 있다.

▲ 현민수: 이바브라딘과 베타차단제의 병용으로 인한 문제는 없는가?

▲ Rosano: 지금까지 연구를 보면 이바브라딘과 베타차단제의 병용요법은 아주 안전하면서 항허혈 효과를 추가적으로 제공하고 있다. BEAUTIFUL 연구에서도 대상 환자 중 베타차단제를 투여하고 있던 환자가 87%에 이르렀으나, 두 약물의 병용에 따른 부작용은 관찰되지 않았다.

▲ 김용진: 베타차단제의 부작용 중의 하나는 과도한 서맥(bradycardia)의 발생이다. 이바브라딘을 사용했을 때 서맥의 발생은 어느 정도인가?

▲ Rosano: 이바브라딘을 사용할 때 서맥의 발생률은 베타차단제와 달리 아주 낮다. 특히 대규모 환자를 대상으로 한 BEAUTIFUL 연구는 이바브라딘을 투여했을 때 증상을 동반한 서맥의 발생률이 아주 낮다는 것을 보여주었다. 이 연구에서 증상이 있는 서맥으로 투약을 중단한 경우도 지극히 적었다. 전반적으로 심박수만을 선택적으로 감소시키는 이바브라딘의 내약성은 우수하다고 할 수 있다.

▲ 박승우: BEAUTIFUL 연구에서 이바브라딘이 협심증 환자의 심근경색을 예방한다는 것을 보여준 것이 큰 성과인 것 같다.

▲ Rosano: 1만명 규모의 환자를 대상으로 한 이 연구에서 협심증 환자 1507명만을 따로 봤을 때 심근경색으로 인한 입원률의 위험이 42% 감소한 것으로 나타났다. 더욱이 그 환자들 중 심박수가 분당 70회 이상인 사람 712명을 따로 봤을 때 그 위험은 무려 73% 감소했다. 이는 정말 획기적인 결과가 아닐 수 없다.

댓글삭제
삭제한 댓글은 다시 복구할 수 없습니다.
그래도 삭제하시겠습니까?
댓글 0
0 / 400
댓글쓰기
계정을 선택하시면 로그인·계정인증을 통해
댓글을 남기실 수 있습니다.

* 기사속 광고는 빅데이터 분석 결과로 본지 편집방침과는 무관합니다.