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심방세동 예방을 위한 새로운 접근법 진료패턴
심방세동 예방을 위한 새로운 접근법 진료패턴
  • 김은아 기자 eak@kma.org
  • 승인 2009.09.18 12:34
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진료패턴을 바꿀 최신 임상연구Ⅱ

의협신문 단독 주최 학술좌담회

현대의학에서 임상적 근거를 제공하는 연구 결과는 진료 패턴을 바꾸기도 할 만큼 막대한 영향을 끼칩니다.
하지만 연일 쏟아지는 연구 결과들의 홍수 속에서 갈피를 잡기 어려웠던 적은 없으신가요? 뭔가 중요한 연구 결과가 나왔다고들 하는데, 그래서 무엇이 바뀌는 것인지 궁금했던 적은 없으신가요?

<의협신문>은 전문가의 양심과 소신을 바탕으로 하는 '진료패턴을 바꿀 최신 임상연구' 학술좌담회를 통해 독자 여러분이 알고 싶어하는 깊이있는 정보를 신속하게 전해드리겠습니다.

앞으로 본지가 정기적으로 개최할 학술좌담회에 많은 관심을 부탁드립니다.


▲ 열띤 토론을 하고 있는 패널들. 김선경 기자 photo@kma.org
지난 2일 막을 내린 '유럽심장학회(ESC) 연례회의'에서 가장 관심을 끌었던 주제는 '심방세동을 예방하기 위한 새로운 접근법'이었다. 이에 본지는 10일 대한의사협회 회관에서 심혈관질환 전문가 4명과 함께 'ACTIVE-I'(아프로벨), 'GISSI-HF 사후분석'(크레스토), 'RE-LY'(프라닥사) 등 세 가지 최신 연구 결과에 대한 토론을 진행했다.
< 편집자 주>


▶ 사회 : 박정배 관동의대 교수(제일병원)
▶ 패널 : 강석민 연세의대 교수(세브란스병원)
         김상현 서울의대 교수(보라매병원)
         오용석 가톨릭의대 교수(서울성모병원)

사회 :이번 좌담회는 개원의를 비롯한 <의협신문> 독자들이 임상 연구 결과에 대해 올바른 판단을 할 수 있도록 돕기 위해 마련됐다. 오늘 주제는 심방세동으로, 최근 ESC에서도 '핫라인' 연구 결과가 다수 발표돼 큰 이슈가 되기도 했다.

심방세동과 관련한 1차예방은 심방세동의 위험요인이 있는 환자를 대상으로 잘 조절해서 심방세동의 발생을 줄이는 것이고, 2차예방은 뇌졸중·색전증·심부전 등 심방세동으로 인한 합병증을 막는 것이다.

앞으로 논의할 세 개 연구는 심방세동의 1차 또는 2차 예방에 있어서 ARB·스타틴, 그리고 새로운 항응고제의 효과를 본 것이다(그림1).

▲ (그림 1)

ARB와 심방세동 : ACTIVE-I연구 발표 강석민 교수

심방세동은 뇌졸중·심부전의 주요 위험요인이며, 사망률 증가 또는 갑작스러운 심장사와 관련이 있다고 알려져 있다.

소규모 연구 결과에 따르면 레닌-안지오텐신시스템(RAS) 차단제가 심부전·심근경색·고혈압 등의 환자에서 신규 심방세동 발생을 줄이는 것으로 나타났으며, 심율동전환이나 절제술 이후 심방세동의 재발을 예방한다는 연구 결과도 있다.

하지만 심방세동 환자에서 혈관 사건을 1차 결과 변수로 설정한 임상연구는 없었기 때문에 약 4년동안 ARB제제인 '이베살탄'(아프로벨)과 위약을 비교하는 ACTIVE-I연구가 진행됐다.

ACTIVE-I는 ACTIVE프로그램의 하나로, 기존에 발표된 ACTIVE-W(클로피도그렐+아스피린 vs 와파린), ACTIVE-A(클로피도그렐+아스피린 vs 아스피린)에 참가한 환자 중 심전도 상 심방세동이 보고되고 1가지 이상의 위험요인을 갖고 있는 약 9000명이 포함됐다.

1차 결과 변수는 두 가지인데, 첫 번째는 뇌졸중·심근경색·혈관성 사건으로 인한 사망 등의 복합지표이고, 두 번째는 여기에 심부전으로 인한 입원이 추가된 복합지표이다.

결과적으로 이베살탄은 두 변수 모두에서 통계적으로 의미있는 이익을 보여주지 못했지만, 두 번째 변수의 경우 재발률만 따로 보면 이베살탄군에서 이익이 있는 것으로 나타났다(HR=0.89, p=0.016). 여러 2차 결과 변수 중에는 이베살탄이 심부전 입원률을 유의하게 감소시켰으며(HR=0.86, p=0.018), 그밖의 변수로 뇌졸중·TIA·비중추신경계 색전증 등의 복합지표 역시 통계적으로 의미있게 감소시켰다.


심방세동 환자에게 필요한 혈압약?…"ARB가 좋을 듯"


사회 : ARB제제는 심방세동의 1차 예방과 재발성 심방세동에서는 효과가 있는 것으로 알려져 있는데, 2차 예방에도 효과가 있다고 봐야 할까?

강석민 : 심방세동의 치료 원칙으로는 박동수를 조절하거나 동율동으로 전환시켜 유지하느냐, 아니면 색전증의 합병증을 막을 것이냐를 고려하게 된다.

이 연구는 심방세동 환자의 여러 합병증의 하나로 심부전을 생각하여야 하며, 심부전의 발생 예방에 ARB제제가 효과적일 수 있다고 생각해 볼 수 있는 기회를 제공했다.

사회 : 그러나 결과는 충분히 만족스럽지 않았다.

강석민 : 결과적으로는 1차 연구 목표를 달성하는데 실패했다고 할 수 있지만, 심부전 환자가 잦은 입원으로 인해 삶의 질 저하나 경제적 문제를 겪는다는 점을 고려하면 심부전으로 인한 입원률을 줄여준 부분은 의의가 있다고 볼 수 있다.

혈압이 잘 조절되지 않는 심방세동 환자에서 다른 혈압약 보다는 ARB나 ACEI를 추가하는 것이 도움이 될 것 같지만, 확실하게 권고하기에는 아직 이른 것 같다.

사회 : 심방세동이 있으면서 고위험군에 해당하는 경우 대부분 베타차단제를 쓰게 되는데, 이번 연구의 세부분석 결과에 따르면 베타차단제를 쓰고 있는 환자에서는 그렇지 않았을 때 보다 이베살탄을 추가했을 때 덜 효과적이었다. 베타차단제를 먼저 써야 하나, 아니면 이베살탄을 먼저 써야 하나?

오용석 : 베타차단제는 심부전 예방에 상당한 도움이 되는 것으로 알려져 있다. 따라서 이미 베타차단제를 사용하고 있는 환자에서 이베살탄의 효과가 덜 의미있게 나타났을 수도 있다는 점을 고려해야 한다.

사회 : 적어도 혈압이 높은 심방세동 환자에서 칼슘채널차단제(CCB)를 쓰지는 않을 것 같다.

강석민 : 이번 연구 결과가 부정적으로 나온 이유는 뭘까? 환자군의 특징 때문인가, 아니면 진짜 약의 효과가 없어서일까?

사회 : 약제의 1차 예방 효과를 보려면 비교적 초기에 투여해야 하는데, 심방세동을 갖고 있으면서 다른 위험요인까지 있는 환자였다면 이미 병이 진행됐을 가능성이 높다.

연구 대상자의 35.1%가 강심제(digoxin)를 투약한 것으로 되어 있는데, 그렇다면 상당한 환자는 심부전을 갖고 있었을 수 있다. 이미 좌심방 리모델링이나 섬유증(fibrosis)이 진행된 경우 충분한 치료를 받고 있는 상황에서 약을 하나 더 추가한다고 해서 더 나은 효과를 보기는 쉽지 않았을 것이다.

김상현 : 좌심방의 크기나 유병 기간 등에 대한 정보가 부족해 이베살탄이 실제로 좌심방의 기능에 어떤 영향을 줬을 지를 판단하기 어렵다. 이베살탄의 재발률에 대한 효과 분석은 어떤 방식으로 재발 사건을 집계했는지에 따라서 결과가 달라질 수도 있을 것 같다.

강석민 : 연구 시작 당시 환자들의 평균 혈압이 높지 않았고(140/90mmHg 미만), 실제로 연구 결과 두 군의 수축기 혈압 차이가 3mmHg 밖에 되지 않았다.

이번 연구를 보면서 ARB나 ACEI가 '강압 이상의 효과(the beyond BP lowering effect)'에 의해 좌심방 리모델링에 작용함으로써 심방세동의 합병증을 줄여줄 수 있지 않을까 생각해봤다. 혈압 차이를 보정한 분석 결과를 봐야 할 것 같다.

오용석 : 질병 초기에 치료하는 것이 더 효과적이라는 명제를 고려하면, 연구 대상자 중 permanent 유형의 심방세동 환자가 60% 정도로 가장 많았다는 점은 아쉽다. 앞으로 심방세동의 유형을 구분해서 효과를 살펴본다면 좀더 임상 적용이 가능한 가이드라인을 만들 수 있을 것으로 생각한다.

스타틴과 심방세동 : GISSI-HF 사후분석 발표 김상현 교수

지난해 발표된 GISSI-HF연구는 오메가3와 로수바스타틴이 만성 심부전 환자의 사망률과 이환율에 도움을 주는 지를 보았다. 이번에 발표된 사후분석 연구는 무작위 배정 시점에서 심방세동이 없었던 환자를 대상으로 로수바스타틴과 위약이 심방세동의 발생에 미치는 영향을 비교했다. 

총 3.9년의 추적 관찰 기간 동안 처음 연구 대상자 약 7000명 중 오메가3 연구를 끝낸 후 기준을 충족시키는 4574명이 로수바스타틴 연구에 포함됐으며, 평균 19.3%의 환자가 이미 심방세동을 갖고 있어 최종적으로 양쪽에 1855명과 1835명이 배정됐다.

연구 결과에 따르면 로수바스타틴은 위약보다 LDL-콜레스테롤을 32% 감소시켰고, C반응단백(CRP)도 유의하게 감소시켰다. 1차 결과 변수인 심방세동의 경우 로수바스타틴군에서 13.9%, 위약군에서 16% 발생해 절대 발생률은 2.1%의 차이가 있었지만, 카플란-마이어곡선 상 유의미한 차이는 보여주지 못했다.

추가로 세 개의 보정 모델을 적용한 결과, 로수바스타틴군과 위약군의 임상적인 특징만을 보정했을 때는 두 군간 차이가 없었고, 여기에 실험실 결과를 추가로 보정하거나, 배경 약물치료까지 포함시켜 보정했을 때는 로수바스타틴군에서 통계적으로 의미있게 심방세동 발생률이 줄어들었다. 

연구의 주된 제한점은 GISSI-HF연구가 심방세동의 발생률을 비교하기 위해 설계되지 않았다는 점이다.

결과적으로 심부전 환자에서 로수바스타틴이 심방세동의 발생을 감소시키는 효과를 유의하게 보여주지 못했고 두 군의 임상적 특성·검사 결과·약물 치료를 보정한 후에야 유의미한 감소효과를 보였기에, 심방세동을 예방하는 데 있어서 스타틴의 효과를 둘러싼 기존 논란에 명확한 답을 주지 못했다.


심부전에서 심방세동 예방?…"스타틴은 시기상조"

사회 : 이번 연구의 가장 큰 의미 중 하나는 콜레스테롤이 거의 정상에 가까운(LDL-C : 120~121mg/dl) 심부전 환자에서 스타틴이 심방세동의 발생을 늦출 수 있을 것인가에 대해 질문을 던졌다는 것이다. 어떻게보면 굉장히 용감한 연구다.

김상현 : 로수바스타틴이 허혈성 심부전 환자만을 대상으로 한 CORONA연구에서 1차 결과 변수를 개선시키지 못한 반면 심부전에 의한 입원을 감소시키는 등 다소 애매한 결과가 나왔기에, 허혈성·비허혈성 심부전 환자를 모두 포함시켜 스타틴의 효과를 보고자 한 것이 GISSI-HF 연구의 의의라고 할 수 있다.

심부전 환자에서 심방세동의 예방에 대한 관심이 높기 때문에 이러한 연구가 시도됐고, 이 연구의 원래 목적은 심방세동의 발생을 보기 위한 것이 아니었다.

오용석 : 심방세동의 병리에 있어서는 RAS나 섬유증(fibrosis) 등과 관련된 기전들이 언급되고 있다. 여기에 또 한가지가 있다면 '좌심방 염증'에 대한 것인데, 이 부분이 이번 연구의 배경이 됐다.

실제로 진행이 빠른 심방세동 환자에서는 CRP와 같은 염증반응 마커들의 수치가 올라가기 때문에 이럴 때 스타틴을 사용하면 염증반응을 줄여서 심방세동의 발생률을 줄일 수 있다는 가설이 나왔다.

하지만 이번 연구에서처럼 좌심실박출계수(LVEF)가 거의 40% 정도라면 염증반응을 억제하는 것만으로는 20%에 이르는 심방세동 발생률에 영향을 주기 어려웠을 것이다.

강석민 : 결론적으로 명백한 심부전 환자에게 심방세동을 줄일 목적으로 스타틴을 쓰는 것은 시기상조다.

김상현 : 스타틴이 염증반응 외에 RAS에 영향을 준다는 보고들이 있다. 심부전 환자들은 RAS가 활성화된 상태이므로 스타틴을 투여했을 때 효과가 있을 지도 모른다고 예측했을 수 있다.

하지만 심방세동이 발생하는 데는 심부전의 존재 그 자체 보다 심부전으로 인한 좌심방의 리모델링 정도, 기능 부전의 정도 등이 더 중요한 영향을 끼칠 것 같다.

오용석 : 동물실험에서는 스타틴이나 오메가3가 심방세동의 발생률을 현저하게 떨어뜨리는 것을 볼 수 있다. 이 경우 약물이 다른 변수의 영향을 받지 않고 순수하게 심방세동을 유발하는 이온채널의 변화에 작용하기 때문이다.

바꿔말하면 인간 대상 연구의 제한점이 있다는 것인데, 심부전 초기라면 이러한 연구를 시도해볼 가치는 있다고 생각한다.

사회 : 만일 연구에서 좌심방 기능이나 좌심실 비대를 보여주는 마커를 비교했다면 좀더 결과를 이해하는 데 도움이 되지 않았을까 생각한다.

로수바스타틴이 JUPITER연구에서 성공했던 것처럼 염증반응이 활성화된 상태에서는 스타틴이 도움이 될 수 있겠지만, 이번 연구에서와 같이 콜레스테롤이 높지 않고 염증반응에도 변화가 없는 경우에 좋은 결과를 기대하는 것은 무리라고 본다.

항응고제와 심방세동 : RE-LY연구 발표 오용석 교수

지금까지는 심방세동 환자들에서 뇌졸중 합병증을 예방하기 위해 항응고제인 '와파린'(비타민K길항제)을 투여해왔다.

하지만 와파린을 복용하는 환자의 약 50%만이 적정 INR을 유지하는 것으로 알려져 있으며, 실제로는 적정 INR을 유지하는 환자가 더 적을 것으로 생각된다. 이 때문에 트롬빈을 직접 억제하는 약물이 새롭게 개발되고 있으며, '다비가트란'(프라닥사)이 그 중 하나이다.

이번 연구는 리스크가 크지 않은 심방세동 환자 1만 8113명에서 와파린에 대한 다비가트란 110mg(bid), 150mg(bid)의 비열등성을 입증하기 위해 2년 동안 진행됐다.

다비가트란은 110mg의 경우 1차 결과 변수인 뇌졸중 및 전신색전증을 줄이는 데 있어 와파린과 유의한 차이를 보이지 않았으며(비열등), 150mg에서는 와파린 보다 더 효과적이었다(우월). 특히 뇌졸중 위험 감소 효과의 경우 110mg 보다 150mg가 와파린 보다 훨씬 효과적인 것으로 나타났다.

뇌졸중을 유형별로 분류했을 때 다비가트란 110mg은 허혈성 뇌졸중을 줄이는 데 있어서 와파린과 차이를 보이지 않았으며, 150mg은 와파린과 다비가트란 110mg 보다 더 우수했다. 출혈성 뇌졸중의 경우 두 용량 모두 와파린에 비해 훨씬 더 효과적인 것으로 나타났다.

즉 혈전(thrombus)을 녹이는 데 있어서는 다비가트란이 와파린과 적어도 비슷하거나 더 좋은데 비해, 출혈은 덜 일으키는 것으로 보여진다.

주요 출혈은 용량을 적게 사용했을 때 더 드물게 나타났으며, 150mg은 와파린 보다 주요 출혈을 유의하게 줄이지 못했다.

장기별로는 위장관 출혈의 경우 다비가트란에서 좀더 높았고(150mg RR=1.50), 뇌내출혈은 현저하게 낮았다(110mg RR=0.31, 150mg RR=0.40). 트롬빈직접저해제에서 가장 큰 문제점은 간 독성인데, 이번 연구 결과 간효소수치(ALT 또는 AST)는 다비가트란군과 와파린군에서 큰 차이를 보이지 않았다.


신약의 등장…"심방세동 치료에 자신감 가져라"

사회 : 비타민K길항제와 트롬빈직접저해제는 어떻게 다른가?

오용석 : 두 약제 모두 결과적으로 피브린의 응고작용을 억제한다는 측면에서는 비슷하지만, 비타민K길항제는 음식을 통해 비타민K를 많이 먹거나 비타민K가 포함된 비타민을 복용하는 경우, 식품 섭취가 줄어들거나 상호작용을 일으키는 약을 복용하는 경우 등 약물 효과에 영향을 주는 변수들이 너무 많다.

이에 따라 출혈 등의 부작용이 문제가 되고, 유효 용량을 유지하는 데도 큰 어려움을 겪게 된다. 반면 트롬빈직접저해제는 트롬빈의 최종 산물을 경쟁적으로 억제하기 때문에 INR을 정기적으로 모니터링할 필요없이 환자의 크레아티닌청소율과 몸무게에 따라 일정 용량을 설정하면 일정한 항응고효과를 기대할 수 있다는 장점이 있다.

강석민 : 와파린의 효과가 음식물에 의해 영향을 받기도 하지만, 예측할 수 없는 환자의 유전적인 소인에 따라 영향을 받기도 한다. 그래서 와파린을 사용하는 환자에서 만일의 경우 비타민K라는 해독제를 사용할 수 있는데, 다비가트란의 경우 고용량에서 출혈 위험이 증가했을 때 대응방법에 대해 정립된 바가 없다.

오용석 : 그런 경우 일단 기다려보는 것이 원칙인데, 출혈이 심각할 경우는 신선동결혈장(FFP)을 주는 것도 한 방법이다.

김상현 : INR 모니터링이 필요 없다면 항응고기전이 제대로 작동되고 있는 지를 평가하기 위해 무엇을 봐야 할까?

오용석 : 응고시간(coagulation time)이다.

김상현 : 연구 대상자들의 CHAD score가 0부터 3이상까지 다양한데, 두 약제의 효과를 제대로 비교하려면 와파린의 적응증이 되는 환자(2이상 추천, 3이상 필수)만을 대상으로 연구를 진행했어야 하지 않나?

오용석 : 연구 대상자의 기본 특성을 보면 비판막성 심방세동 환자만을 포함시켰고, 연구 약물 외 투여할 수있는 기본 약제는 아스피린 외에 모두 제한했다는 것을 알 수 있다.

실제 임상에서 중증 뇌졸중 환자의 대부분이 클로피도그렐을 복용하고 있다는 점을 고려하면, 연구에 포함된 환자들의 중증도가 그다지 심각하지 않았다고 유추해볼 수 있다. 아마도 새로운 약물에 대한 초기 임상연구이기 때문에 중증도가 높지 않은 환자들이 많이 포함된 것 같다.

강석민 : 다비가트란은 신장에서 80%가 배설되는데, 고령 환자 중에는 신장 기능이 저하된 환자들이 많다. 신장 기능에 이상이 있는 환자도 다비가트란을 안전하게 사용할 수 있을까?

오용석 : 트롬빈직접저해제는 크레아티닌 청소율이 30ml/min이상인 사람에서 사용하도록 하고 있으며, 수치가 떨어진다면 용량을 조절해야 한다.

사회 : 다비가트란이 와파린에게 한판승을 거둔 연구 결과다. 문제는 가격이 아닐까 한다.

오용석 : 어쨌든 와파린 의외의 다른 약제가 있다는 것은 굉장히 고무적이다. 그동안은 개원가에서 리스크가 높지 않은 심방세동 환자들을 만났을 때 와파린을 처방하는 데 부담을 느껴왔다면, 이제는 좀더 편안한 마음으로 약제를 사용할 수 있게 됐다.

특히 와파린으로 합병증을 겪었던 경우라면 점점 트롬빈직접저해제로 눈을 돌리지 않을까 생각한다.


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