당뇨병 동반질환의 효과적인 치료와 그 중요성

▲ 손호영교수 좌장(가톨릭의대 내분비내과)

현재 당뇨병의 심각성은 전 세계적으로 지속적으로 또 급속히 증가하고 있는 당뇨병의 유병률과 발생률의 증가 및 그에 기인되는 사망 증가와 치명적인 신체장애에 기인되는 문제 입니다. 또한 이러한 문제로 인한 국가의 인적 및 경제적인 손실은 엄청난 규모로 나타나고 있습니다.

이와 더불어 당뇨병의 또 다른 심각성은 이러한 현상이 주로 미개발 및 개발도상국가들에서 집중적으로 발생되고 있다는 점입니다.

이와 같은 심각한 문제들을 야기하고 있는 가장 큰 요인은 만성 당뇨병성합병증 입니다. 이러한 만성합병증은 대부분 혈관합병증으로, 즉 뇌졸중, 관상동맥질환, 말초혈관질환과 같은 대혈관합병증 및 망막병증, 신증, 신경병증과 같은 미세혈관합병증 등으로 이들에 기인되는 문제점은 이미 일반인들에게도 널리 알려진 사실입니다．

특히 이들 합병증 중 뇌졸중과 관상동맥질환은 당뇨병으로 인한 사망의 대표적인 원인으로 지적되고 있습니다. 그러나 이들 질환 발생에 관련되는 주요 위험인자로는 당뇨병뿐 만 아니라 연령, 가족력, 고혈압, 이상지혈증, 비만, 흡연 등이 이미 오래전부터 잘 알려지고 있습니다.

따라서 이와 관련되어 임상적으로 반드시 고려되어야 할 점 은 이러한 주요 위험인자에 속하는 질환들이 당뇨병에 선행되어 혹은 당뇨병의 병 경과 과정에서 이차적으로 발생되어 동반되는 경우가 많다는 점 입니다.

즉 대표적으로 '비만과 당뇨병', '당뇨병과 고혈압', 및 '당뇨병과 이상지혈증' 사이의 밀접한 상관관계와 이들 질환들에 공통적으로 기인되는 대혈관질환의 문제점은 널리 알려진 사항입니다. 또한 이러한 임상적 문제점은 최근 이슈화 되고있는 '대사증후군'의 개념에서도 그 중요성을 인식할 수 있습니다.

따라서 이번 지상좌담회에서 소개될 당뇨병 동반질환에서 이상지혈증, 고혈압 및 아스피린에 대한 치료지침에 관련된 최신지견은 위에서 언급한 당뇨병에 기인되는 주요 사망원인 질환인 뇌졸중과 관상동맥질환의 1차 및 2차 예방 측면에서 그 중요성에 대한 인식과 이에 관련된 최신 치료지침 습득이 실제 진료에서 도움이 될 것으로 기대됩니다.

또한 당뇨병과 암 관련 문제와 실제 임상에서 흔히 문제점으로 대두되고 있으나 실질적인 치료지침이 널리 알려지지 않아 진료실에서 어려움을 겪게되는 경우가 많은 신경병증 치료에 대한 최신지견도 임상의들에게 유용한 정보가 될 수 있을 것으로 생각됩니다.

당뇨병환자에서 이상지혈증의 치료에 대한 최신 지견

▲ 최경묵 교수(고려의대 내분비내과)

이상지혈증은 당뇨병환자에서 심혈관질환의 주요한 위험인자 중의 하나이다. 당뇨병성 이상지혈증은 고중성지방혈증 (hypertriglyceridemia), 저HDL-콜레스테롤혈증과 small dense LDL콜레스테롤의 증가를 특징적으로 나타낸다.

이러한 당뇨병성 이상지혈증은 인슐린저항성과 관련이 있는 것으로 생각되며 대사증후군 요소들과도 밀접하게 연관되어 있어 제2형 당뇨병에서 심혈관질환이 증가하는 것을 설명할 수 있는 주요한 기전의 하나이다. 본 원고에서는 스타틴 이외의 약제 치료에 중점을 두어 간략하게 요약하여 보고자 한다.

Fibrates

피브레이트 (fibrates)는 peroxisome proliferator activated receptor-alpha(PPAR-α)에 작용하여 HDL-콜레스테롤을 증가시키고 중성지방을 감소시키며 스타틴에 비해서는 미약하지만 유의하게 LDL-콜레스테롤을 감소시키는 작용을 나타낸다. 일차 예방연구인 Helsinki Heart Study(HHS)에서는 피브레이트의 하나인 gemfibrozil을 투여하여 주요 심혈관질환의 발생을 유의하게 감소시킬 수 있었다고 보고하였다.

특히 체질량지수와 중성지방이 가장 높은 사분위군에서 이러한 효과는 가장 강력하게 나타났으며 관상동맥질환으로 인한 사망을 71%, 모든 원인으로 인한 사망을 33% 감소시킬 수 있었다.

Bezafibrate는 모든 PPAR (PPAR-α, γ&δ)를 모두 활성화하는 특징을 가지는데 최근 보고에서 bezafibrate는 대사증후군을 가진 환자에서 모든 심근경색의 상대위험도를 0.71(0.54-0.95), 비치명적인 심근경색을 0.67(0.49-0.91)로 감소시킬 수 있었으며 이러한 경향은 대사증후군의 요소를 많이 가진 환자에서 더 뚜렷하게 나타났다.

그러나 9,795명의 제2형 당뇨병을 대상으로 한 Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes(FIELD) 연구에서 fenofibrate 투여군은 5년 후 대조군에 비해 유의하지 않은 일차 종말점(primary endpoint; CAD death or nonfatal MI) 결과를 나타냈다.

하지만 상당수의 이차 종말점에서는 fenofibrate 투여가 유의한 효과를 보였으며 특히 비치명적 심근경색을 24%(P=0.003), 관상동맥 재개통 (coronary revascularization)을 21%(P=0.003) 감소시킬 수 있었다. 흥미로운 점은 fenofibrate 치료가 당뇨병성 미세혈관 합병증에 좋은 효과를 보인 점인데 당뇨병성 안병증 치료를 위한 레이저 치료의 필요성이 30% 감소하였으며 (P=0.0003), 알부민뇨도 유의하게 감소되었다(P=0.002).

Ezetimibe

에제티미브(ezetimibe)는 장관 벽에 존재하는 Niemann-Pick C1-like 1(NPC1L1)을 저해하여 콜레스테롤의 흡수를 선택적으로 억제한다(그림 1).

▲ (그림 1) cholesterol metabolism and ezetimibe site of action

Apo-E KO 생쥐와 같은 실험동물 모델에서 에제티미브는 경동맥과 대동맥의 동맥경화 발생을 유의하게 감소시킨 바 있다. 에제티미브는 우수한 약제 안전성 결과를 보이며 일반적으로 사용되는 다른 고지혈증 약제들과 임상적으로 유의한 상호작용을 보이지 않는다.

그러나 최근 발표된 720명의 가족성 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 한 Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression(ENHANCE) 연구에서 고농도의 simvastatin에 ezetimibe를 추가하였을 때 경동맥 내중막 두께(carotid intima media thickness)에 유의한 부가적 효과가 없었다는 결과를 보고하여 논란이 된 바 있으며 향후 심혈관질환과 연관된 연구결과가 주목된다(그림 1)．

당뇨병 환자에서의 고혈압 치료의 최신지견

▲ 박철영 교수(성균관의대 강북삼성병원 당뇨병센터)

고혈압은 고혈당에 의한 미세혈관 합병증을 증폭시키고, 대혈관 합병증 발생을 증가시키는 중요한 위험인자 중 하나이다.

제1형 당뇨병 환자의 약 255%, 제2형 당뇨병 환자의 50%이상에서 고혈압이 동반되었으며 고혈압의 치료는 심근경색증, 뇌졸중, 신부전, 사망률을 낮추기 대문에 혈압의 조절은 무엇보다도 중요하다고 할 수 있다(그림 2)．

▲ (그림 2)대한 당뇨병 학회 치료 알고리듬

미국 당뇨병학회의 가이드라인, 2009년

·Screening and diagnosis: -혈압은 매 방문시 측정을 한다. 수축기혈압이 ≥130 mmHg 또는 이완기 혈압이 ≥80 mmHg인 경우에는 다른 날에 측정하여 확진 한다.

·Goals: 수축기 혈압 130mmHg 미만, 이완기 혈압 80mmHg미만

·Treatment:

① 수축기혈압 130-139mmHg 또는 이완기혈압 80-89mmHg: 3개월 동안 생활습관 변화 치료 시행 후 목표에 도달하지 못하면 약물 치료를 한다.

② 수축기혈압 140mmHg 또는 이완기혈압 90mmHg 이상의 심한 고혈압의 경우 생활습관 변화와 함께 약물 치료를 시작한다. 

③ ACE inhibitor 또는 angiotensin receptor blocker (ARB) 포함하는 약제로 시작하고, 목표 혈압에 도달하지 못할 경우, estimated glomerular filtration rate (GFR)이 30ml/min per 1.73㎡ 이상인 경우 thiazide diuretic, 미만인 경우 loop diuretic를 추가한다.

④ 혈압의 목표에 도달하기 위해서는 일반적으로 최대 용량의 2개 이상의 제제가 필요하다.

⑤ ACE inhibitors, ARBs, 또는 diuretics를 사용하는 경우에는 신장 기능 및 칼륨 수치를 모니터 해야 한다.

⑥ 당뇨병과 고혈압이 동반된 임산부에서는 혈압의 목표를 110-129/65-79mmHg으로 유지한다. ACE inhibitors 와 ARBs는 금기 약물이다.

최근 임상 연구들의 결과

① UKPDS 혈압조절 10년 추적관찰 연구: 혈당 조절의 경우와 달리, 혈압 조절의 경우 집중 치료군에서 '유산 효과'가 나타나지 않았다. 즉, 추적관찰 기간 동안 혈압 차이가 없어지면 혈압 조절로 인한 이익이 유지되지 않았다. 즉 혈압의 경우에는 지속적인 관리가 중요하다는 것을 시사한다.

② ACCOMPLSH 연구: 기존 JNC-7에서는 이뇨제 병용을 우선 권고하였지만, 이 연구에서는 고위험군 고혈압 환자에 amlodipine/benazepril, thiazide/benazepril 사용을 비교하였고 ACEI＋CCB의 심혈관 사망 및 유병률이 ACEI＋이뇨제 대비 20% 낮았다. 즉 병용요법에서 CCB가 이뇨제 대비 우수한 효과를 증명한 연구．

당뇨병 환자에서 아스피린 치료

▲ 김동준 교수(인제의대 내분비내과)

당뇨병 환자는 정상인에 비해 2-4배의 심혈관 질환 발생을 보이며 심혈관 질환은 당뇨병 환자의 가장 중요한 사인들 중의 하나이다.

당뇨병 환자에서 심혈관 질환의 발생을 억제(1차 예방) 혹은 재발 방지(2차 예방)를 위하여 혈당, 혈압, 이상지혈증의 관리, 금연과 규칙적인 운동과 더불어 강조되는 것이 항혈소판 치료이며 그 중 가장 대표적인 것이 아스피린 투여이다.

2009년 미국 당뇨병학회의 당뇨병 환자에서의 항혈소판제재 투여 지침을 요약하면 다음과 같다. (1) 40세 초과 연령, 혹은 심혈관 질환의 가족력, 고혈압, 흡연, 이상지혈증, 알부민뇨 등의 심혈관 질환 위험 인자를 가지는 제1형 혹은 제2형 당뇨병 환자에게 75-162 mg/day의 아스피린을 1차 예방 목적으로 투여한다.

(2) 심혈관 질환을 가지고 있는 당뇨병 환자에게 2차 예방 목적으로 75-162mg/day의 아스피린을 투여한다. (3) 심혈관 질환을 가지고 있는 당뇨병 환자가 아스피린 알레르기가 있다면 clopidogrel 75mg/day를 투여한다.

(4) 급성 관상동맥 증후군 발생 1년간은 아스피린 75-162 mg/day와 clopidogrel 75 mg/day를 병합 투여한다. (5) 증거가 불충분하므로 30세 미만의 당뇨병 환자에게 아스피린 투여가 권고되지는 않고 21세 미만에서는 Reye's syndrome의 위험성 때문에 투여해서는 안 된다.

심혈관 질환이 있는 당뇨병 환자에게 2차 예방 목적의 아스피린 투여가 유용하다는 그간의 많은 보고들이 있었으며 145개의 전향적 연구들을 메타 분석한 Anti-Platelat Trialists (ART)는 심혈관질환의 재발생률을 4분의1 수준으로 낮추었다고 보고하였다.

아스피린의 1차 예방 효과를 관찰했던 U.S. Physicians' Health Study는 당뇨병 환자에서 325 mg/day의 아스피린 투여가 심혈관 질환을 61% 감소시켰다고 보고 하였다. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study(ETDRS)도 아스피린 투여가 당뇨병 환자에서 심혈관 질환의 1차, 2차 예방 효과 있음을 보여 주었다.

그간의 역학 연구들을 종합하여 U.S. Preventive Services Task Forces(USPSTF)는 아스피린 투여가 심근경색의 상대적 위험도를 0.72(95% CI 0.60-0.87)로 낮추었으며 아스피린 부작용을 감안하여도 5년 심혈관 질환 위험도가 3% 이상인 경우에는 아스피린을 투여할 것을 권고하였으며 이는 41세 이상의 남자, 폐경인 여자, 당뇨병 환자를 포함하는 심혈관 질환의 위험성을 가지는 좀 더 젊은 연령이다.

아스피린의 가장 중요한 부작용은 위 점막 손상으로 인한 위장관 출혈이며 몇몇 연구들은 출혈성 뇌졸중을 어느 정도 높인다고 보고하고 있다. 아스피린 알레르기, 출혈성 경향, 항응고제의 투여, 최근 위장관 출혈이 있었던 경우와 활동성 간질환의 경우 아스피린을 투여해서는 안 된다.

ETDRS는 아스피린 투여가 망막 출혈 및 초자체 출혈의 위험성을 증가시키지 않는다고 보고하였다.

당뇨병 환자에서의 암에 대한 최신지견

▲ 이은정 교수(성균관의대 내분비내과)

비만과 당뇨병은 암과 암에 의한 사망률이 증가하는 것을 알려져 있다. 그 원인에 대해서는 아직 잘 알려져 있지 않지만, 아마도 인슐린 저항성에 의한 고인슐린혈증에 의한 것으로 생각되어진다. 고혈당, 고지혈증과 염증성 싸이토카인, 인슐린양 성장인자들이 이러한 과정에 관여하는 것으로 생각된다.

비만과 제2형 당뇨병이 뗄래야 뗄 수 없는 관계인 것처럼, 비만과 암 또한 연관성이 있다. 한 연구에서는 베리아트릭 수술(체중감량을 위한 위부분 절제술) 후에 암의 위험도가 감소했다는 연구 결과도 있다. 또한 제2형 당뇨병은 체질량지수와는 무관하게 암 발생과 관련이 있는 것으로 알려진다.

이렇듯 몇몇 연구들에서 연관성을 보고하였으나, 정확한 기전을 밝히기 위해서는 좀더 많은 연구가 진행되어야 한다.

당뇨병 환자에서 암은 얼마나 많이 발생하는가?

북미에서 시행된 연구들을 보면, 암 발생은 비만 중 특히 복부비만과 관련이 되는 것으로 알려지는데, 여러 역학 연구들에서, 당뇨병 환자들에서는 유방암, 대장암, 췌장암, 그리고 간암이 당뇨병이 없는 사람들에서보다 많이 발생하는 것으로 알려진다.

유방암의 경우에는, 폐경 후 여성들에서 연관성이 알려지며, 특히 에스트로겐 수용체 양성 유방암과의 연관성이 보고된다.

그러므로, 비만, 제2형 당뇨병은 모든 여러 종류의 암의 발생과 진행에 연관성이 있다고 생각되어지며, 전세계적으로 당뇨병과 암이 급속한 속도로 증가되는 두가지 질환이라는 점을 감안하면, 당뇨병 환자에서의 암의 발생율과 진행율은 더 많이 늘어날 것으로 전망된다.

왜 당뇨병과 암이 연관성이 있을까?

이 두 질환 사이에 무언가 공통점이 있을 것으로 추측이 되는데, 이는 인슐린 저항성과 이에 따른 고인슐린혈증, 염증성 싸이토카인, 산화스트레스 등이 양쪽에 공통적인 인자일 수 있고, 이는 포도당, 인슐린양 성장인자(IGF-I), 지질, 아디포싸이토카인 등의 인자들이 종양의 성장을 조장할 수 있다고 알려져 있다.

동물실험 결과들

제2형 당뇨병과 암 발생과 진행과의 연관성을 설명하기 위해서 한 그룹에서 IGF-I 수용체를 결핍시킨 제2형 당뇨병 쥐 모델을 사용하였는데, 수컷 쥐에서는 심한 인슐린저항성, 고인슐린혈증, 고지혈증을 보였고, 6주째에 비만이 없는데도 고혈당을 보였고, 암컷 쥐는 인슐린 저항성은 있었으나 고혈당을 보이지 않았는데, 유방암의 발생이 대조군에 비해서 많았고 진행도 잘 되었다. 따라서, 고혈당과는 별개로, 고인슐린혈증과 인슐린저항성이 암의 발생과 진행에 영향이 있음을 보여주었다.

고인슐린혈증은 인슐린수용체와 IGF-I 수용체를 활성화시킨다(그림 3. 인슐린저항성과 고인슐린혈증이 암을 유발하는 기전에 대한 가설 (참고문헌: Exp Clin Endocinol Diabetes 2008;116(Suppl 1):S4-S6))．
 

▲ (그림 3) 한국인에서의 연구 결과 2005년 한국인에서의 혈당과 암 발생과의 연관성에 대한 연구 결과가 유명한 세계 저널인 JAMA에 실린 적이 있으며, 이 연구는 현재까지 암과 당뇨병 발생의 연관성에 대한 좋은 연구로서 많이 언급이 되고 있다. 쉽게 설명하면, 129만명의 한국인을 10년 이상 추적 관찰한 연구에서, 공복 혈당이 140 mg/dL이상인 군에서, 90 mg/dL 미만의 공복 혈당을 가진 대상자보다, 암이 1.29배 더 많이 생기는 것으로 보고하였다. 암의 종류로서는, 연관성은 췌장암이 가장 강했으며, 식도암, 간암, 대장암과 여성에서는 자궁경부암이 연관성을 보였다.

또한 고인슐린혈증은 혈중 IGFBP-1의 농도를 감소시키고, 이는 혈중과 조직내에서의 IGF-1 농도를 증가시켜 IGF-I 수용체를 활성화시킨다．

당뇨병 신경병증의 최신지견

▲ 이창범 교수(한양의대 내분비내과)

당뇨병성 신경병증(Diabetic polyneuropathy, DPN) 임상적 소견으로 발현하는 heterogenous한 질환이며, 매우 diffuse할수도 있고, 부분적일 수도 있다. 가장 흔한 신경병증은 만성 감각운동성 신경병증(chronic sensorimotor DPN)과 자율신경성 신경병증이다.

당뇨병 환자에서 신경병증을 조기에 진단하고 적절한 치료를 하는 것은 중요한데, 그 이유는 1) 비당뇨병성 신경병증이 당뇨병 환자에서 동반되어 있을 수 있으며, 이는 치료가 가능할 수 있고, 2) 증상이 있는 DPN에서 다양한 치료 방법이 있으며, 3) DPN의 50%까지에서 증상이 없을 수 있고, 환자들은, 아픈 줄 모르고 발에 상처가 날 위험이 높으며, 4) 자율신경성 신경병증은 인체의 모든 기관에 생길 수 있으며, 5) 심혈관계 자율신경성 신경병증은 상당한 morbidity와 mortality를 가져올 수 있기 때문이다.

< 신경병증의 진단 >

Distal symmetric polyneuropathy

당뇨병 환자에서는 매해 적어도 한번은 DPN에 대한 검사를 실시하는데, pinprick sensation, 진동각 감지(128-Hz tuning fork사용) 양쪽 엄지발가락과 metatarsal joint의 발바닥 쪽에서의 10-g monofilament 압력 감각, ankle reflex 등을 평가한다.

한가지 이상의 검사를 병용하여 검사하면 87%이상의 sensitivity를 가질 수 있다. 10-g monofilament 압력 감각의 소실과 진동각 감지 등의 감소는 발궤양을 예측하는 인자로 알려져 있다.

당뇨병성 자율신경성 신경병증

자율신경성 이상의 증상과 sign은 병력 채취와 physical exam을 통해서 얻는다. 주된 증상은 휴식시 빈맥, 운동불내증, 기립성 저혈압, 변비, gastroparesis, 발기 부전, sudomotor dysfunction, neurovascular function의 이상, "brittle diabetes"와 저혈당성 자율신경부전 (hypoglycemic autonomic failure) 등이 있다.

심혈관계 자율신경성 신경병증은 심혈관계 위험인자이며, 당뇨병성 자율신경성 신경병증 중에서 가장 많이 연구되고, 임상적으로 매우 중요한 신경병증이다.

심혈관계 자율신경성 신경병증은 휴식시 빈맥 (>100 bpm), 기립성 저혈압 (기립시에, 적절한 심장박동의 반응성 증가가 없이 수축기 혈압이 20 mmHg이상 감소하는 것), 또는 피부, 동공, 위장관계와 비뇨생식계의 이상을 가져오는 자율신경성 신경병증으로 예측할 수 있다.

위장관계 신경병증 (식도 enteropathy, gastroparesis, 변비, 설사, fecal incontinence)등은 흔하며, 위장관계의 모든 부분이 문제가 올 수 있다. Gastroparesis는 혈당 조절이 안되고, 다른 위장관계 이상은 없는 위장관계 증상을 가지고 있는 경우 의심해 볼 수 있다.

만약 증상으로 의심이 되나, 검사 결과가 증상과 맞지 않을 경우에는, double-isotope scintigraphy를 이용하여 solid-phase gastric emptying을 평가할 수 있다. 변비는 가장 흔한 하부 위장관계 증상이나, 설사와 번갈아 나타날 수 있다.    

당뇨병성 자율신경성 신경병증은 비뇨생식계 이상과 동반될 수 있으며, 남성에서는, 발기부전이나 역행성 사정(retrograde ejaculation)과 동반될 수 있다. 당뇨병 환자에서, 재발성의 요로 감염, 신우신염, incontinence, 방광이 촉지되는 경우에는 방광 기능을 검사해 보아야 한다. 

< 치 료 >

DPN

DPN 치료에 있어서의 가장 중요한 초점은 안정적이고 엄격한 혈당 조절이다. RCT 연구 결과들이 많지는 않지만, 몇 몇 관찰 연구들에서, 신경병증의 증상들이, 혈당 조절이 잘 되는 것도 중요하지만, 혈당의 fluctuation도 피해주는 것이 효과가 있다고 보고한다. 통증이 심한 DPN에서는 증상완화 치료가 도움이 되겠다. 많은 약제들이 DPN의 치료에 대해서 FDA에서 공인을 받았다(표 1)．

▲ (표 1) 증상이 있는 DPN 치료 약제 (참조문헌:standards of care 2009)

자율신경성 신경병증

Gastroparesis 증상은 식이의 조절과 metoclopramide나 erythromycin 같은 prokinetic agent로 개선될 수 있다. 발기 부전의 치료에는 phosphodiesterase type 5(PDE5) inhibitor, intracorporeal 또는 intraurethral prostaglandins, vacuum devices, penile prosthesis등이 있다.

DPN 치료와 같이, 여러 치료법들은, 질환의 경과와 자연적 경과에 영향을 미치지는 않으나, 환자의 삶의 질에 긍정적 영향을 준다.