시론 비교용출시험과 생물학적동등성
시론 비교용출시험과 생물학적동등성
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  • 승인 2005.03.18 17:49
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유경상(서울의대 약리학교실 전임의)
비교용출시험이 생물학적동등성시험을 대체할 수 있는가?:In vitro-in vivo 상관관계
 
대체조제의 전제조건은 약효동등성(therapeutic equivalence)의 확립이다. 그런데 일반적으로 약효동등성을 비교임상시험 등을 통하여 직접 비교하기는 어려우므로, 생물학적동등성(생동성, BE, in vivo bioequivalence)시험을 통하여 약효동등성을 인정받게 된다. 그러나 생동성을 만족하였는데도 약효동등성이 만족되지 않는 경우들이 보고되고 있다. 즉 생동성은 약효동등성의 최소한이라고 할 수 있다.

그러면 최근 논의가 많이 된 바 있는 소위 '비교용출시험(in vitro comparative dissolution test)'을 통해서는, 과연 약효동등성을 인정받을 수 있는가?

경구용 약물의 체내흡수는 붕해(disintegration)-용출(dissolution)-흡수(absorption)의 과정을 거친다. 이 중 용출의 양상을 시험관내에서 비교하는 것이 (비교)용출시험이고, 생체내 흡수가 이루어진 후 체내(혈중)농도 양상으로부터 두 제품을 비교하는 것이 생동성시험이다. 용출에서부터 흡수에 이르기까지의 과정에는 많은 생체요소가 관여한다.

예를 들어 장점막 투과성(permeability), 위장관내 pH, 효소, 장관 운동, 초회통과대사(first-pass metabolism) 등의 복잡한 요소가 관여할 뿐 아니라 이들 요소가 계속 변화하고, 개체간 변이 및 개체내 변이가 존재한다. 또한 제품에 따라서 용출과정이 전체 흡수과정의 rate-limiting step일 수도 있지만 아닐 수도 있다. 따라서 in vitro parameter로부터 in vivo 흡수 양상을 예측하는 것은 결코 쉽거나 간단한 작업이 아니다.

"In the absence of in vivo data, it is generally impossible to make valid conclusions about bioavailability from the dissolution data alone."(Ref. 1, p. 145)

용출시험의 이용은 대개 약물개발과정에서 ▲생체이용률(bioavailability)의 잠재적인 문제 탐색 ▲제조과정상의 품질관리(QC, quality control) ▲Generic drug에서 생동성이 확인된 최고용량 품목 이외의 저용량 품목과의 동등성 비교 ▲SUPAC(scale-up and postapproval changes, 시판승인 후 제조과정 등 변경) 승인 과정에서 in vivo 자료 대신 이용되는 것 등이 주된 활용 방향이다. 즉 앞서 언급한 여러가지 차이로 인하여, 일반적으로 용출시험이 생동성시험과 대등한 수준의 시험으로는 인정되거나 이용되지 않는다.

만약 용출시험이 생동성시험과 대등한 수준의 자료로서 이용되려면, in vitro-in vivo 상관관계(IVIVC, in vitro-in vivo correlation)가 증명되어야 하는데, 좋은 IVIVC라 함은 "in vitro 용출시험으로서 생체내 흡수 양상을 잘 예측할 수 있다"는 뜻이다. 이는 약물개발과정에서 요구되는 in vivo study를 일부 in vitro study로 대체할 수 있음으로 인하여 여러 측면에서 큰 이득을 가져오게 된다.

그러나 지난 30여년간 연구 결과, 좋은 IVIVC를 개발할 수 있는 경우는 그리 흔하지 않다는 것이 일반적인 견해로 자리잡고 있다. 또한 IVIVC와 관련된 많은 사항들이 아직까지 명확하게 규명되지 않은 상태이다. 따라서 drug regulation 입장에서는 이러한 이유로 인하여 in vivo study를 완전히 대체할 수 있는 in vitro study의 자격을 엄격하게 제한하고 있는 실정이다.

"The goal appeared reasonable, at first. One simply had to establish some in vitro characteristic, match it with in vivo behavior, and the problem is solved. In fact, it has turned out to be not that simple."(Ref. 2, p. 224)

"For most drug products, especially the immediate-release tablets and capsules, no strong correlation exists, and the FDA requires an in vivo BE study."(Ref. 1, p. 267)

가장 과학적인 규정을 두고 있기로 정평이 난 미국 식품의약품안전청(FDA/CDER)의 예를 들면, 경구용 일반제형(IR, immediate-release formulation) 및 서방제형(ER, extended release formulation)으로 나누어 살펴볼 수 있다.

일반제형의 경우, 약품성분의 aqueous solubility 및 intestinal permeability에 따른 분류체계(BCS, biopharmaceutics classification system)를 제시하고, 이 중 class 1(즉 high solubility & high permeability)인 경우에는 다른 조건들이 만족되면 in vivo bioavailability/bioequivalence study를 면제(waiver) 받을 수 있도록 되어 있다(Ref. 3). 그러나 narrow therapeutic range drugs, 예를 들어 digoxin, lithium, phenytoin, theophylline, warfarin 등의 경우에는 생동성시험을 면제받을 수 없다.

생동성시험을 면제받는 경우, original 품목과의 용출시험결과를 비교하도록 되어 있는데, 이를 분석시에도 단순한 point-to-point의 비교가 아닌, similarity factor(f2) 등을 이용하여 전체적인 용출 profile을 비교하도록 규정하고 있다. 또한 이 경우, 규정 어디에도 '비교용출시험(comparative dissolution test)'이라는 용어, 또는 '생동성시험 대신에 용출시험을 한다'는 언급은 찾아볼 수 없다.

이는 전체적인 맥락 및 취지를 고려하면 당연한 것인데, 즉 생동성시험을 수행하는 것이 일반적이고, 특수한 경우에 생동성시험을 면제하여 준다는 취지로서, 용출시험이 결코 생동성시험과 대등한 수준의 시험이 아니라는 것을 다시 한번 확인해주고 있다. 용출시험이 생동성시험과 대등한 수준의 시험이 될 수 있는, 즉 in vivo absorption profile을 완벽하게 비교, 예측할 수 있는 경우는 제한되어 있다.

덧붙여 일반제형의 경우에는 일반적으로 IVIVC가 없기 때문에, 일반제형에 대한 FDA Guidance에서는 그 언급을 찾아볼 수 없다. 즉 일반제형에서 생동성시험을 일부 면제하여 주는 이유는 좋은 IVIVC를 입증하였기 때문이 아니고, 다만 위의 특수한 경우 흡수에 문제가 없을 것이라는 판단 때문이다.(만약 IVIVC 때문이라면, IVIVC를 확립하기 위해서 최소 한 개의 in vivo study가 요구될 것이다.)

서방제형의 경우, 아직 명확히 정의된 바는 없지만 통상 일반제형보다는 IVIVC를 보일 가능성이 높기 때문에, 용출시험이 제조과정상의 품질관리 목적 이외에도 in vivo 양상을 예측하는 데 쓰일 수 있다(Ref. 4,5). FDA Guidance에서는 IVIVC의 수준을 level A, B, C의 세 단계로 규정하고 있으며, 이 중 가장 좋은 상관관계를 보이는 level A의 경우에는 SUPAC(시판승인 후 제조과정 등 변경) 승인신청 등에 in vivo study를 일부 면제받을 수 있다. 그러나 IVIVC는 product-specific하기 때문에, 개별 품목별로 IVIVC를 확립하기 위하여 최소한 한 개의 in vivo study는 요구된다. IVIVC는 개발과정에서 전체 in vivo study의 개수를 줄여보고자 하는 데 그 의의가 있다.

"Correlations apply only to the specific products studied."(Ref. 6)

"No single apparatus and test can be used for all drug products."(Ref. 1, p. 145)

그리고 서방제형에 대한 미국 Guidance에서는 타사제품의 승인 등 IVIVC가 권장되지 않는 상황을 다음과 같이 명시하고 있다. (Ref. 4)

Situations for which an IVIVC Is Not Recommended

 a. Approval of a new formulation of an approved ER drug product when the new formulation has a different release mechanism.

 b. Approval of a dosage strength higher or lower than the doses that have been shown to be safe and effective in clinical trials.

 c. Approval of another sponsors ER product even with the same release controlling mechanism.

 d. Approval of a formulation change involving a nonrelease controlling excipient in the drug product that may significantly affect drug absorption.

그러나 실제로는 서방제형의 경우 ANDA(generic drug 허가과정)에 있어서 IVIVC의 시도가 드물다. 최근 한 개의 ANDA 신청에서 correlation을 포함하였을 뿐이다. (Ref. 7, 1995, p. 462)

유럽(EU) 규정에도 미국과 유사한 3단계 level의 IVIVC에 대하여 언급하고 있으며, 'Investigation of BA and BE'에서는 in vivo study가 필요한 경우, 그리고 면제되는 경우의 기준을 제시하고 있다. (Ref. 8).

미국 FDA 및 EU의 guideline에서는, 생동성시험이 면제되거나 필요한 구체적 성분/품목을 제시하고 있지는 않고, 다만 그러한 제품을 가려내는 데 필요한 판단기준을 과학적, 객관적으로 제시하고 있다.

실제 이러한 면제 기준의 적용 갯수를 본다면, 미국 FDA Orange Book에 등재된 내용고형제(정제, 캅셀) 중, 생동성시험이 면제된 AA 코드 품목 및 생동성시험이 수행된 AB 코드 품목만을 살펴보았을 때(AN, AO, AP, AT, Bx 등 기타 코드는 용액제, 국소제제 등의 이유로 논의에서 제외), AA가 393 품목, AB가 3176 품목으로서 생동성을 면제받은 AA 품목의 분율이 약 11% 이다.

이 중 같은 회사의 용량만 다른 품목을 하나로 묶어서 다시 살펴보아도, AA는 247개, 그리고 AB는 1,403개로서 AA 분율이 15% 이다. (이렇게 다른 방법으로도 세어보는 이유는, 한 회사의 특정 제제의 여러 용량 중 가장 높은 용량만 생동성시험을 하여 만족되면 다른 낮은 용량은 면제되기 때문이다.)

즉 미국에서는 내용고형제의 경우 원칙적으로, 대부분 생동성시험을 하도록 되어 있고, 일부 특수한 경우(조건들이 모두 만족되면)에만 생동성시험을 면제받았음을 보여주고 있다.

요약하면, in vitro 시험으로부터는 일반적으로 in vivo 양상을 예측할 수 없기 때문에, 통상 생동성시험을 시행하여야 하나, 일부 특수한 경우에는 생동성시험이 면제될 수 있고, 이 경우 용출양상의 비교로서 약효동등성을 인정할 수 있다. 그러나 그 '특수한 경우'는 과학적, 객관적 근거에 의하여 선정되어야 한다.

대체조제의 전제조건은 잠재적으로 대체 가능한 품목간의 약효동등성확보이다. 현 국내 약효동등성시험관리지침의 기본적인 문제 중 하나는, 이미 여러 전문가에 의하여 지적된 바와 같이, 생동성시험이 요구되는 구체적 목록을 아무런 과학적 근거 없이, 선정기준도 없이 제시하고 있다는 점이다. 단적인 예는 위에서 언급한 narrow therapeutic range에 속하는 약물도 비교용출시험만으로 약효동등성을 입증할 수 있도록 한 점이다.

그리고 소위 '비교용출시험'을 생동성시험과 대등한 수준의 검증시험으로, 아니 오히려 용출시험을 통상적인 방법으로 간주하고, 특수한 성분에 해당하는 품목의 경우에만 생동성시험을 하도록 하고 있다. 더군다나 용출시험의 조건이나 통계적인 분석 방법에 대해서도 획일적으로 기술되어 있으며, IVIVC에 대한 언급이 전혀 없기 때문에, 그 수행방법이나 결과분석 측면에 있어서 과학성, 전문성 및 탄력성(flexibility)이 다분히 결여되어 있다고 사료된다.

References

 1. Shargel L, Yu A. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 4th ed. 1999

 2. Welling PG, Tse FLS, Dighe SV (ed). Pharmaceutical Bioequivalence. 1991

 3. US FDA/CDER. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. August 2000

 4. US FDA/CDER. Guidance for Industry. Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations. September 1997

 5. Frick A, M ller H, Wirbitzki E. Biopharmaceutical characterization of oral controlled/modified-release drug products. In vitro/in vivo correlation of roxatidine. Eur J Pharmaceutics and Biopharmaceutics 46 (1998) 313-319

 6. Munday DL, Fassihi AR. In vitro-in vivo correlation studies on a novel controlled-release theophyllline delivery system and on Theo-Dur tablets. Int J Pharmaceutics 118 (1995): 251-255

 7. Welling PG, Tse FLS (ed). Pharmacokinetics
Regulatory-Industrial-Academic Perspectives. 2nd ed. 1995

 8. EudraLex. Medicinal Products for Human Use: Guidelines. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. 1991


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