1960년대 및 70년대에 걸쳐서 generic drug의 대체조제에 따른 phenytoin 중독사건, 낮은혈중 농도를 보인 chloramphenicol 캅셀제제의 시장 수거조치 및 digoxin 제제 중독사건 등이 문제로 부각되면서, 미국식품의약품안전청(이하 식약청)은 약물의 시판 승인시에 생물학적 동등성(이하 생동성) 평가 자료를 요구하고 이를 위해 필요한 생동성 시험 방법에 관한 기준을 제시하였다.

이후 1984년에는 The Drug Price Competition and Patent Restoration 법안을 통해 generic drug의 신약시판 승인과정에 반드시 생동성 평가자료를 요구하게 되었다. 유럽 및 일본에서도 뒤이어 각각 생동성 평가를 요구하는 법안을 통해 대체조제에 필요한 최소한의 자료를 제출하도록 하였으며, 국내에서도 이러한 변화에 발 맞추어 1988년 처음으로 생물학적 동등성 시험기준이 시행되었으며 이후 1998년 개정안이 시행되고 있다.

하지만 비교적 가장 최근에 개정되었음에도 불구하고, 대체조제를 허용하는 최소한의 자료로서 요구되는 생동성 시험 기준이 국제적 기준과는 상당수 동 떨어져 있을 뿐만 아니라 과학적 타당성이 결여된 내용이 적지 않아 신뢰받을 수 있는 객관적인 기준으로 새로이 개정되어야 할 필요성이 시급한 실정이다.

우선, 최근 지상에서 일부 국내에서 시행되는 생동성 시험이 인체를 대상으로 하는 임상시험임에도 불구하고 피험자에 대한 윤리적 보호 측면에서 다소 문제가 있다는 보도가 있지만, 이는 생동성 시험기준이 피험자의 윤리적 배려 및 과학적 임상시험이 이루어지도록 그 기준을 정한 국내 의약품 임상시험 관리기준(Korean Good Clinical Practice, KGCP)과 배치되는 부분에 일부 기인할 가능성이 없지 않다.

미국과 캐나다 및 유럽의 모든 생동성 시험 기준에서는 명확하게 이 시험이 임상시험심사위원회(혹은 임상시험윤리위원회 라고도 칭함)를 포함하는 GCP 기준에 따라야 한다고 명기하고 있다.

따라서, 인체를 대상으로 하는 생동성 시험은 반드시 임상시험을 실시하기 위한 최소한의 기준을 만족하여 국가로부터 지정된 임상시험 실시(의료)기관에서 수행되어야 하나 국내 기준에는 이외에도 모든 의료기관(의원 및 병원) 이외에도 보건관련 국가 연구기관, 의과대학 및 약학대학 연구소, 보건관련 정부 출연기관 등 임상시험을 시행하기에는 부적절한 기관들에서 인체를 대상으로 하는 생동성 시험이 이루어지도록 허용하고 있다.

이는 인체를 대상으로 하는 모든 연구는 피험자에 대한 안전성 및 윤리적 고려가 철저히 이루어지도록 하여야 하는 가장 기본적인 원칙에 위배되는 조항이다.

뿐만 아니라, 정부에서 KGCP 기준에 의해 지정한 각 임상시험 실시 허용기관에는 이미 임상시험심사위원회가 설치되어 있어서 인체를 대상으로 하는 모든 임상시험의 계획서를 윤리적 및 과학적 측면에서 심사하고 있는데, 단지 생물학적 동등성 시험 한가지를 위해 별도의 생물학적 동등성 심사위원회를 따로이 중복 설치할 필요가 전혀 없으며 사실 어느 국가에서도 생물학적 동등성 심사위원회를 따로이 설치하도록 생동성 시험 기준을 설정하고 있는 나라는 없다.

만일 동물을 대상으로 생동성 시험을 실시할 경우에는 그 필요에 따라 각 대학에 설치되어있는 실험동물 윤리위원회에서 심사를 받는 것은 고려할 필요가 있을 것이다.

두번째로는, 임상시험 방법에 있어서 연구설계 방법의 유연성을 전혀 인정하고 있지 않다는 점이다. 국내 규정에 의하면, 모든 생동성 시험은 교차시험(crossover study)에 대해서만 언급하고 있어 이외의 연구 설계에 대한 고려를 전혀 인정하고 있지 않다.

실제 생동성 시험에 있어서 약물의 특성상(예를 들어, 반감기가 1 주일 이상 매우 긴 약물) 교차시험을 시행할 경우 교차시험에 따른 휴약기간 등을 포함할 때 연구 기간이 너무 길어지고(수개월 혹은 1년까지), 이 경우 연구진행의 지연은 물론 기간 효과(period effect)에 의한 부정확한 연구결과를 도출할 위험이 증가할 수도 있다.

따라서, 미국 및 유럽의 기준에서는 이를 고려하여 교차시험이 일차적으로 선택되지만, 과학적 타당성이 입증될 경우 상황에 따라서는 이외에도 병렬 계획(parallel design)도 가능하며 이외에도 연구 방법의 선정에 있어서 과학적 근거가 있을 경우 타 연구방법을 고려할 수도 있음을 명시하고 있다.

셋째로, 국내 규정에는 서방형 제재에 대한 생동성 시험에 대한 언급이 거의 없다는 점이 문제가 되고 있다. 국내 시판되는 약물의 상당수가 서방형 제재이지만, 이의 개발 및 시판승인에 절대적으로 필요한 생동성 평가 방법에 대한 내용은 국내 생동성 시험 기준 제 18조에 서방형 제재는 반복투여 하여 정상상태에 도달 시켜서 시험할 수도 있다는 조항 하나 뿐이다.

하지만, 서방형 제재의 경우 그 특성상 기존의 속방형 제형(immediate release product)과는 달리, 단순히 두 제재간에 생체이용률(bioavailability)의 동등성 평가 이외에도 서방형제재가 가져야할 특성(예, fluctuation의 감소, 투여 간격의 연장 등)을 만족하여야 할뿐만 아니라 이 제재에서 발생할 수 있는 문제점, dose dumping 및 함께 복용한 음식물에 의한 약물 흡수에 미치는 효과 등에 대한 별도의 평가가 함께 이루어져야만 한다.

이에 대해 미국 및 유럽은 몰론, 일본의 규정에서도 명확하게 대조약의 선정, 피험자 선정, 약물 투여 시기, 연구 설계 및 진행방법, 휴약 기간, 시료채취, 생동성에 대한 통계적 판정 기준, 음식물에 의한 영향 평가 등에 대해 자세하게 언급하고 있다. 현재, 서방형 제재의 생동성 평가가 이루어져야만 하는 실정에서 국내 생동성 시험기준에 이 부분의 추가는 시급을 요하는 문제라 할 수 있다.

넷째로, 통계적 평가 방법에 있어서도 다소 모호한 부분이 없지 않다. 국내 규정의 경우에는 두 제재간에 AUC 혹은 최고혈장농도 (Cmax) 등의 차이가 20% 이내이고, 분산분석에 의한 검정 및 두 제재의 생체유용율 차의 신뢰구간을 구하여 이상의 분석결과와 합쳐서 평가하는 것으로 되어 있어서 생동성의 판정 시 다소 애매한 부분이 있다.

또한, 국내 규정에서는 자료 분석시에 자료의 로그(log) 변환에 관한 언급이 없을 뿐만 아니라, 이에 대한 명시는 몰론 판정 기준에 있어서도 치료지수(therapeutic index)가 작은 약물들에 대한 판정 기준을 더 강화한다든지 하는 고려가 없어 이에 대한 추가가 필요하다.

물론, 구미의 기준에서 제시한 바와 같이 보다 명확하게 두 제재간의 생체유용률 파라메터 값의 비(ratio)의 90% 신뢰구간으로 생동성을 판정하도록 판정 기준을 분명하게 명시하여야 할 것이다.

이외에도, 생동성 시험에 따른 대조약 선정 기준, 연구자가 이용하는 약물농도 분석방법의 평가 기준을 보다 구체적으로 명시하여야 하며, 현재 선진 각국에서 생동성시험에 채택 혹은 예정 중에 있는 집단 생동성(population bioequivalence) 평가 및 개인별 생동성(individual bioequivalence) 평가의 도입이 약물의 특성에 따라 필요할 것이다.

또한, 복합제제에 대한 생동성 평가 기준, 체내 전신 순환으로 유입이 되지 않는 국소 피부 도포제에 대한 생동성 평가에 관한 기준의 추가가 필요하며, 약동학 및 약력학적으로 차이를 보이는 enantiomer 약물에 대한 생동성 평가 기준, 특히 국내 시판 약물들 중에 적지 않은 부분을 차지하는 생약제 들의 생동성 평가 방법 등에 대한 고려가 있어야 할 것으로 기대된다.

마지막으로, 이러한 생동성 시험 기준의 개정에 대한 시급성에 더하여, 국내에서 시행되는 생동성 시험의 계획서 및 결과의 심사에 참여하는 중앙약사심의위원회 생동성 분과위의 구성을 집고 넘어가지 않을 수 없다.

총 14명의 위원 중 의사 위원은 단 1명에 불과하고 통계학자와 수의사를 포함하여 3명을 제외한 10명의 위원이 약사(이중 9명이 약대 교수)라는 사실은 그 진의가 어떠하든 간에 생동성 시험이 인체를 대상으로 하는 임상시험일 뿐만 아니라 이 결과가 환자진료에 있어서 대체조제 여부 허용을 판정하는 유일한 기준이 될 수 있다는 점에서 약물치료 분야의 전문가 의사위원이 오히려 이 위원회의 다수가 되어야 한다는 것은 결코 무리한 요구가 아닐 것이다.

과연, 국내 생동성 시험 기준이 누구를 위해 또한 어떤 목적으로 만들어 졌는지 정부와, 약계는 물론 전체 의료계가 함께 생각해 보아야 할 때이다.