간암 진단제 (Hepacheck)의 개발 배경:

1) 높은 간암 발생률과 치료후 재발률

○ 우리 나라의 간암 발생률은 10만 명당 남자는 27.7명, 여자는 7.7명 정도로 남자에서는 위암, 폐암 다음으로 높은 발생률을 보이며 여자에서는 위암, 자궁암, 폐암 다음으로 높은 발생률을 보이고 있음. 간암에 의한 사망률도 사망원인이 국제보건통계연감에 발표되고 있는 OECD 21개국 중 최고라는 불명예를 갖고 있음.

○ 간세포암은 치료한다 하더라도 40?80%에서 재발한다. 간세포암은 일반적으로 늦게 발견되기 때문에 예후가 매우 불량하여, 진행성 간암의 경우 평균생존기간이 3?6개월 정도이다. 크기가 3 cm 이하로 작은 간세포암 환자의 경우, 1년 생존율은 90%로 비교적 양호하며, 2년과 3년 생존율은 각각 55%와 13% 정도로써 간세포암 병기가 진행될수록 생존여명이 급격히 낮아짐.

○ 한국인 간암의 특징을 다음과 같이 요약할 수 있다. 첫째, 간암환자의 평균 연령이 50대로 위암 및 폐암 등 다른 암에 비해 낮고 둘째, 간암환자의 약 75%가 B형 간염 바이러스를 보유하고 있고 약 20%가 C형 간염 바이러스를 보유하고 있으며 셋째, 40세 이상의 남자에 흔히 발생함. 또한 문제점으로는 아직도 조기 발견율이 매우 낮고 치료성적이 좋지 않다는 것임. 그러므로 국민적 관심과 국가적 차원의 적극적 대책이 절실한 실정이며, 참고로 일본에서는 1999년 간장학회에서 "간암백서"를 발간하였으며 현재 전 국민을 대상으로 간암 박멸운동을 전개하고 있음.

2) 현단계에서 간암에 이용되고 있는 진단제의 진단적 한계:

- 혈청 알파태아단백 (AFP) 치: 간암의 선별검사 중 하나인 AFP는 정상 성인의 혈청에는 존재하지 않지만 많은 간암 환자에서 수치가 증가되기 때문에 간암 진단에 유용하게 이용되고 있음. 그러나 이는 간암 외에 만성간염, 간경변증, 임신 등의 양성 질환이나 융모막암종이나 간모세포종 등의 악성 질환에서도 증가될 수 있음.

반대로 조기 간암에서는 AFP의 수치가 정상인 경우도 흔히 경험하고 있어 AFP는 간암의 조기 진단에 유용하지 않다는 보고도 있음. 즉 간암을 동반하지 않은 만성 간염과 간경변증 환자의 일부에서도 혈청 AFP 치가 비특이적으로 상승될 수 있으며, 간암 환자들 중 약 50%에서는 정상 수준을 나타낼 뿐만 아니라 직경 2cm 미만의 소간암에서는 80%이상이 정상인과 비교가 불가능하다는 점이 약점으로 지적되고 있음.

간암 환자의 AFP 수치에 대한 연구를 보면 5cm 이하 간암의 46,2%에서 정상수치를 보였다는 보고도 있고, 5cm 이하 간암의 25.5%에서 정상수치를 보였는데 그 중 3cm 이하에서는 34.8%가 정상이었다는 보고도 있음. 이런 이유 때문에 AFP은 만성 간질환 환자의 간암 선별을 위해 꼭 필요한 검사이지만 그 수치를 해석하여 간암 여부를 진단할 때는 고려해야 할 사항들이 많다고 하겠음.

- AFP- L3 분획검사
따라서, 기존의 AFP 검사법에 비하여 민감도와 특이도가 보다 높은 새로운 혈청학적 검사방법이 개발되어야만 하며, 최근 AFP의 당연쇄구조에 따라 아형(subtype)별로 렉틴-반응성 (Lectin- reactive fraction)이 다른 것이 밝혀졌으며 이중 AFP- L3 분획이 간암에 보다 특이적인 아형(subtype)임이 알려지게 되었고, 이를 검사함으로써 기존의 AFP 검사법에 비하여 보다 더 특이하게 진단할 수 있다고 보고되고 있으나 아직도 임상적 진단에 한계가 있고 그 확실한 효과는 좀 더 기다려 보아야 할 것으로 보임.

- PIVUKA-II 측정법
비정상적 prothrombin인 PIVUKA-II의 민감도와 특이도는 각각 49%와 90%로 AFP L3에 비하여 유의하게 높아 AFP와 PIVUKA-II를 상호 보완적으로 이용할 수 있음. 그러나 소간암에서의 유용성은 AFP 와 마찬가지로 대단히 낮은 편임.

- 초음파검사
초음파 선별검사는 간편하고 안전한 검사이기는 하지만 깨끗한 예상도를 얻을 수 없기 때문에 1 cm 이하의 작은 병변은 찾아내기 어렵다는 한계가 있음. 그 외에도 검사자의 숙련도에 따라서 진단의 정확도가 달라져서 그 객관성에 문제가 있음. 또한 간암발생의 위험이 높은 간경변증이 심한 환자에서는 초음파투과상의 문제로 병변을 정확하게 확인하는데 어려운 경우가 많이 있음.

3) 간암 조기진단의 중요성

전체적으로 보면 간암 환자들의 평균 생존기간은 2 내지 4개월로 예후가 매우 불량함. 그러나 간암 환자들의 예후는 매우 다양해서 병명이 같다고 해서 모두 동일하게 취급되어서는 안되며 연령, 성별, 전신상태, 암의 크기와 유형, 간기능 정도가 중요함.

우리나라의 경우에는 진단 당시 종양의 크기가 매우 커 전체적인 예후가 불량한 이유임. 그러므로 간암 환자의 생존율을 향상시키는데 가장 중요한 일은 종양을 조기에 발견하는 것임. 따라서 간암의 발생 가능성이 높은 환자들에서 정기적인 검사를 통해 조기 간암을 발견하는 것이 가장 중요한 일임.

간암의 고위험군 간암을 조기에 발견할 수 있는 방법은? 간암을 조기에 발견하기 위해서는 어떻게 해야 하는가? 또한 간암을 예방할 수 있는 방법은 없는가?와 같은 질문에 해답을 얻기 위해서는 어떤 사람들에게 간암이 잘 생기는지를 알아야만 함. 간암이 잘 생기는 사람들을 소위 '간암의 고위험군'이라고 부르는데 일반적으로 간암과 연관된 위험인자에는 생리적 인자와 병리적 인자가 있음.

생리적 인자로는 연경, 성별과 종족이 있고 병리적 인자로는 B형 간염, C형 간염, 알콜, 아플라톡신, 드문 대사성 질환, 성호르몬, 화학물질과 간경변증 등이 있음. 우리나라에서의 '간암의 고위험군'에 속하는 사람들은 우선 40세 이상의 남자로서 원인에 관계없이 모든 간경변증 환자, 만성 바이러스성 간염 환자(B형 및 C형), 만성 B형 간염바이러스 보유자, 간암으로 전에 수술을 받은 적이 있는 사람, 가족 중에 간암을 앓은 적이 있는 사람, 아플라톡신을 많이 섭취한 사람, 우리나라에서는 드물지만 혈색소증 환자 등이 있음. '간암의 고위험군'에 속하는 사람들은 정기적으로 간암의 조기발견을 위한 선별검사를 받음으로써 만일 간암이 생기더라도 치료가 가능한 상태 즉 소간암의 상태로 발견할 수 있고, 간암이 생길 가능성이 높으므로 현재까지 알려진 간암의 예방법을 적절히 시행하면 간암을 예방할 수 있음.

4) 기술보유경위

- 신규 간암 특이 유전자의 발굴
따라서, 기존의 AFP 검사법에 비하여 민감도와 특이도가 보다 높은 새로운 혈청학적 검사방법이 개발되어야만 간암 환자의 조기 진단이 가능하며 동시에 예후 측정에도 이용될 수 있음.

- 신규 간암 특이 유전자 발굴: 기존의 AFP 검사법에 비하여 민감도와 특이도가 보다 높은 새로운 혈청학적 검사방법이개발되어야만 간암 환자의 조기 진단이 가능하며 동시에 예후 측정에도 이용될 수 있음.이를 극복하기 위하여 새로운 간암 진단시약인 Hepacheck-10은 1999년도 본연구진이 개발한 새로운 암유전자인 HCCR-1이 발현시키는 단백질 항원을 이용하여 제조한 것으로 이를 HCCR-1 유전자로 명명하여 미국 유전자은행 (GenBank) 에 1999년 10월 17일 정식으로 등록됨.

- 개발된 간암 진단제 헤파첵 (Hepacheck) 은 미국 유전자 은행에 신규 등록된 새로운 암 유전자를 이용하여 개발된 진단제재로서 이를 국내외에 특허출원 되어 있어 지적 소유권을 이미 확보하고 있음.

국내특허(1999년 10월 15일 특허출원 제99-44811호 및 제2000-16757호)와 PCT출원(2000년 3월 30일 제 PCT/KR 00/00284호)이 확보된 HCCR-1 발암유전자는 정상조직과 암을 비교 분석결과 발견된 새로운 인간 발암유전자로 다음과 같은 특성을 지니고 있음. 인체 염색체에서의 위치는 12번 염색체의 장완으로 판명. 형성하는 단백질은 약 40 kDa 크기. 세계에서 최초로 단일 유전자로써 인간 정상세포를 암세포로 형질 전환시키는 능력을 가지고 있음.
상기 HCCR 발암유전자는 현재 종양억제 유전자로 알려져서 암의 유전자치료에 이용되고 있는 p53 종양억제유전자의 기능을 불활성화 시키는 강력한 기능을 가지고 있음.

- 연구진들은 새로운 암관련 유전자와 단백질들을 지금까지 발굴해 왔으며, 이렇게 발굴된 유전자들과 단백질들을 이용하여 간암에 특이하게 반응하는 항체를 개발하였으며 이 특이 항체를 이용하여 간암을 조기에 진단할 수 있는 진단용 ELISA-KIT의 제품화에 이어 자가 진단용 Portable kit (Point of Care Test) 의 제품개발에 노력하고 있음.

- 새로운 간암 진단제 헤파첵의 제품생산을 위한 연구 개발시설과 생산라인을 경기테크노파크에 있는 회사 (주식회사 기진 싸이언스) 내에 구축하여 제품 생산을 위한 준비를 진행 중이며 해외 생산 및 마케팅을 위하여 증소기업진흥공단이 지원하는 벤처기업 해외 진출사업에 선정된 후 미국에 있는 벤처지원센터에 입주하였으며 향후 이를 적극적으로 활용하여 미국 FDA 승인 및 해외 마케팅의 기반을 마련하고 해외 시장 진출을 통한 제품의 세계화에 노력할 것임.

- Hepacheck의 진단능력과 기존 제품과의 비교:
간암 사망률이 높은 원인은 간을 침묵의 장기라고 할 정도로 암의 진행되는 정도를 전혀 알지 못하다가 말기에 발견되기 때문인데 이는 조기에 간암을 진단할 수 있는 방법의 부재가 나은 결과라고 할 수 있음. 기존의 간암 검사 방법은 Alpha-fetoprotein (AFP) 의 혈액내의 양을 측정하는 것이 일반적임. 하지만 초기 암의 진단률이 20 %이하로 낮게 나타나고 있어 암의 조기 진단용으로 사용되지 못하고 있는 실정임.

간암의 조기 진단을 위해서는 새로운 표지 단백질의 개발이 요구되어졌고 당사가 발굴한 새로운 암표지 물질인 HCCR을 표적으로 하는 간암 진단제 Hepacheck은 2cm 이하의 초기 암도 92% 이상 측정할 수 있고 2cm 이상의 암은 96% 이상 감지해 낼 수 있는 획기적인 간암 진단제라고 할 수 있음.

550여명의 환자를 대상으로 하는 임상실험 결과, 높은 민감도, 특이도 그리고 정확도를 나타내고 있음을 말해줌.