렉라자, T790M 변이·CNS 전이 치료·심장 안전성 "모두 잡는다"
렉라자, T790M 변이·CNS 전이 치료·심장 안전성 "모두 잡는다"
  • 제약산업팀 choisw@kma.org
  • 승인 2021.07.18 16:37
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유한양행 비소세포폐암 치료제 렉라자 런칭 심포지엄 지상중계
유한양행은 10∼11일 렉라자 런칭 심포지엄을 열고 EGFR 양성 비소세포폐암의 미충족 수요, 렉라자의 임상 결과와 장점에 대해서 살펴봤다.
유한양행은 10∼11일 렉라자 런칭 심포지엄을 열고 EGFR 양성 비소세포폐암의 미충족 수요, 렉라자의 임상 결과와 장점에 대해서 살펴봤다.
(사진 외쪽부터) 좌장 김영철 전남의대 교수(화순전남대병원 호흡기내과), 좌장 이민기 부산대 교수(부산대병원 호흡기알레르기내과) 

폐암은 여러 암 중 사망률 1위를 기록 중인 치명적인 암이다. 전체 폐암의 85%는 비소세포폐암이며 EGFR 돌연변이는 비소세포폐암 환자의 약 30∼40%에서 진단된다. 유한양행의 '렉라자'는 EGFR T790M 변이 양성 비소세포폐암 치료제로 국내를 넘어 글로벌 블록버스터로 도약을 예고하고 있다. 
유한양행은 10일과 11일 렉라자 런칭 심포지엄을 열고 EGFR 양성 비소세포폐암의 미충족 수요, 렉라자의 임상 결과와 장점에 대해 살펴봤다. T790M 돌연변이 검사 현황과 문제점, 비소세포폐암 표적 치료제에 대한 새로운 바이오마커 예측에 대한 다양한 연구도 논의됐다.  

 

[주제 1]  EGFR EGFR 변이 양성 비소세포폐암
박찬권 가톨의대 교수(여의도성모병원 호흡기내과)

박찬권 가톨의대 교수(여의도성모병원 호흡기내과)
박찬권 가톨의대 교수(여의도성모병원 호흡기내과)

2018년 암등록 통계에 따르면, 한국의 주요 암 발생분율은 위와 갑상선·폐·대장·유방 순으로 폐암은 상위에 위치한다. 폐암은 최근 저선량 컴퓨터 단층 촬영 (LDCT)을 포함한 조기검진이 활발해 조기에 해당하는 1기에 발견되는 비율도 높아지는 추세다. 하지만 대부분 증상이 거의 없는 경우가 많아 여전히 진단 당시 말기에 해당하는 4기에 대부분 발견된다.

암 중에서도 폐암은 사망률이 가장 높은 암이다. 1993∼1995년 대비 2018년의 폐암의 5년 생존률은 19.9%p 상승했다. 이런 결과는 TKI 표적 치료제의 공이 크지 않았을까 생각한다.

EGFR TKI 치료제의 1차 치료 결과를 보면, PFS가 ARCHER 스터디와 FLAURA 스터디를 제외하고 약 10∼13개월 정도 된다. 문제는 1∼2세대 치료제로 치료하다보면 40∼55%가 T790M 변이를 보인다는 것이다. 

T790M 변이가 생기면 3세대 EGFR TKI 치료제로 2차 치료를 한다. 최근 NCCN 가이드라인, ESMO 가이드라인에서는 1차 치료로 3세대 치료제를 우선 권고하고 있다.

1∼2세대 EGFR TKI의 첫번째 미충족 수요는 CNS 전이다. 뇌전이는 초기 진단 시 24%가 발견되고 치료하면서도 두 배 이상 증가한다. 둘째 안전성 문제도 중요하다. EGFR TKI 특징적인 이상반응으로는 피부와 구내염·설사·위장관계 부작용 등이 있다. EGFR은 HER 계열로 HER2와 구조적으로 유사한 형태를 보인다. 때문에, TKI가 HER2을 억제하면 심장독성을 유발할 수 있다. 

임상 현장에서 일부 EGFR TKI 치료제가 QT연장이나 좌 심실 박출률 감소와 같은 이상반응을 보였다. 

이런 이상반응은 심각한 심장 이벤트 발생으로 이어질 수 있고, 특히 QT연장은 돌연사를 일으킬 수 있다. 따라서 EGFR을 타겟으로 하는 약제를 선택할 때는 심장독성 유발 가능성을 면밀히 살펴야 한다.

[주제 2]  EGFR 돌연변이 치료의 새로운 시대 : 렉라자
이승룡 고려의대 교수(구로병원 호흡기·알레르기내과)

이승룡 고려의대 교수(구로병원 호흡기·알레르기내과)
이승룡 고려의대 교수(구로병원 호흡기·알레르기내과)

유한양행의 렉라자는 비소세포폐암 환자의 EGFR에 선택적으로 결합해 강력한 항암효과와 양호한 안전성이 나타나는 약제라는 뜻을 함축하고 있다. 높은 선택성(Selectivity)의 LEC와 Lazertinib의 Laz와 A를 조합해 '렉라자(LECLAZA)'라는 제품명이 탄생했다. 특히 성분명인 Lazertinib은 표적을 잘 타겟하는 EGFR TKI라는 '레이저'의 상징성도 포함한다.

Lazertinib은 3세대 EGFR TKI로 와일드 타입의 EGFR에는 바인딩하지 않고 EGFR 돌연변이가 있는 경우,  그리고 T790M 돌연변이가 있는 경우에만 높은 선택성으로 결합하는 약제다.

Lazertinib에 대한 초기 전임상 연구는 이재철 울산의대 교수(서울아산병원)가 2017년 <Cancer research>에 발표했다.
조병철 연세의대 교수(세브란스병원)가 <Cancer Clinical Research>에 발표한 논문에서 Lazertinib이 와일드 타입의 EGFR에서는 작용하지 않고 EGFR 돌연변이에서만 선택적으로 작용한다는 의미있는 결과를 도출했다.

Lazertinib 240mg 용량군에 배정된 환자(78명) 중 T790M 돌연변이 양성 환자(76명)에 대한 '독립중앙검토평가' 결과, 객관적반응률(ORR)은 58%였으며 질병통제율(DCR)은 89%, 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)은 11.0개월이었다. 전체 용량군 T790M 돌연변이 양성 환자(162명)의 객관적반응률(ORR)은 59%, 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 10.9개월로 큰 차이는 없었다.

3세대 EGFR TKI가 갖고 있는 장점 중 하나는 BBB(Blood Brain Barrier)를 잘 통과한다는 특성이다. 

BBB를 잘 통과하는 것만으로는 부족하고 그 안에 잘 머물러 있어야 하는데, Lazertinib은 MDR1이나 BCRP와 같은 두 단백질에 잘 바인딩하지 않고 BBB에 유출(Efflux)현상이 생기지 않아 종양 내에 고농도로 존재할 수 있다. 이런 이유로 Lazertinib은 CNS 전이 환자의 또 하나의 희망이 될 수 있다.

안전성 측면에서 대부분의 이상반응은 1∼2등급의 경증으로 3등급 이상의 치료 관련 이상반응은 전체 코호트에서 5%였다. 10% 이상 발생한 이상반응은 피부 발진과 소양증·이상 감각·설사 등 기존 치료제와 큰 차이가 없었다. 또, 기존 치료제의 단점으로 심독성이 언급되고 있어 QT prolongation이 있는지 계속해서 추적관찰을 해야 한다. Lazertinib은 QT prolongation interval이 2.49ms 정도로 기준이 되는 5ms 이상보다 낮아 심독성 측면에서 더 안전하다.

결론적으로 Lazertinib은 EGFR TKI 1·2세대 치료제 이후 T790M 변이가 발생한 환자에게 항종양 효과가 좋았고, 안전성 프로파일을 갖춘 것으로 평가됐다.

[주제 3]  액체생검 및 재생검 T790M 검출 현황과 문제점
최윤라 성균관의대 교수(삼성서울병원 병리과)

최윤라 성균관의대 교수(삼성서울병원 병리과)
최윤라 성균관의대 교수(삼성서울병원 병리과)

정밀 의료에서 가장 중요한 것은 환자를 정확하게 골라내는 일이다. 좋은 약이 있어도 적절한 환자를 골라내지 못해 오히려 환자에게 위해를 줄 수 있다.

진단의 개념은 다양한데 LDT(Lab developed test)·IVD(In vitro Diagnostics)·Complementary Dx·CDx(Companion Diagnostics 이하 동반진단)이 있고, 이에 더해 Follow-on CDx라는 개념도 최근 주목받고 있다.

동반진단은 약제를 처방할 환자를 고르는 검증된 방법이다. 동반진단 기기의 허가를 위해서는 약물이 임상시험을 할 때 Screening tool로 들어가 결과를 내고, 약물이 출시될 때 진단 방법도 같이 허가를 받는 프로세스를 거쳐야 한다. Lazertinib도 임상시험을 시작할 때부터 동반진단을 기반으로 진행한 것으로 알고 있다.

Follow-on CDx(Me-Too)는 국내에서 더욱 중요한 개념이다. 동반진단을 사용목적으로 허가신청된 제품은 기허가 된 체외동반진단기기 또는 외국허가제품으로 비교시험(Non-inferiority statistical testing)을 실시해 상관성을 확인할 수 있는 비교시험성적서를 포함하면 허가를 해준다.

앞으로 약물과 진단을 함께 개발해야 한다는 니즈와 트렌드는 계속 발전할 것이다. 시장이 커지면서 Follow-on CDx 나 labeling을 확장하려는 시도나 제도가 많이 등장할 것이라 생각한다. 의료비의 낭비를 막기 위해 같은 성능, 같은 기능을 하는 동반진단의 경우 적응증을 확장해주는 '약물-동반진단 다중조합' 등의 제도적 기준도 마련해야 한다.

현재 사용하고 있는 검사 방법으로는 Real-time PCR·ddPCR·NGS가 있다. 같은 케미컬을 가지는 장비라고 하더라도 Primer, Enzyme, Enrichment를 어떻게 디자인했는지에 따라 민감도가 달라진다. 특히 EGFR 검사에서는 이 부분을 더 주의할 필요가 있다. EGFR 와일드 타입으로 보고된 환자가 우연히 다른 검사를 했는데 EGFR이 발견된 경우가 종종 있었다. 이런 경우는 검사의 한계가 있어서 일수도 있고, 받은 검체가 100% 반영되지 않아서 일수도 있다.

검사 후 EGFR이 나오지 않았다면 EGFR 와일드라고 확정하기 보다는 다양한 이유로 EGFR이 발견되지 않았을 가능성을 생각해야 한다. EGFR은 좋은 약이 많기 때문에 환자가 기회를 놓치지 않게 적극적으로 다양한 시도를 해보라고 추천한다. 이미 EGFR 와일드로 보고된 환자도 다시 한 번 돌아볼 필요가 있다.

만약 기존에 Real-time PCR로 검사했다면 다음은 NGS 밖에 선택권이 없다고 생각할 수 있다. 하지만 똑같은 방법으로 다시 한 번 해보는 것도 권하고 싶다. 혹은 같은 Real-time PCR이지만 테크닉이나 샘플을 바꾸는 등의 시도를 해보는 것을 제안한다.

더불어 앞으로는 EGFR T790M을 넘어 Uncommon EGFR mutation도 더 많은 논의와 경험을 쌓아야 한다.

[주제 4]  비소세포폐암 표적 치료제에 대한 새로운 바이오 마커 예측
박순효 계명의대 교수(동산병원 호흡기내과)

박순효 계명의대 교수(동산병원 호흡기내과)
박순효 계명의대 교수(동산병원 호흡기내과)

비소세포폐암 표적치료제의 바이오마커는 EGFR 외에도 ALK·ROS1·BRAF 등에서 발생하며 이런 돌연변이를 찾아 표적 치료를 하는 방향으로 나아가고 있다. 이런 표적치료제가 개발돼 환자의 삶의 질과 생존율은 개선되고 있어 앞으로도 다양한 약제가 개발될 것으로 기대되고 있다.

NTRK Fusion은 성인에서 흔하게 Salivary·Brain Cancer(glioma·glioblastoma·astrocytoma), Breast Cancer가 나타나고 소아에서는 Infantile fibrosarcoma가 흔하다. 폐암은 1% 미만으로 적다. 최근 업데이트 된 NCCN 가이드라인에서 1차 치료법으로 Larotrectinib이 우선 권고되고 혹은 Entrectinib도 권고된다.

MET 엑손14 Skipping mutation 기전은 DNA에서 정상 RNA로 합쳐지면서 Splicing이 잘못되거나 Skipping하게 되면 엑손 14번이 사라지게 된다. 이는 degradation되지 않고 활성화된다는 것을 의미한다. 

비평편 비소세포폐암에서 3∼4% 정도 되고 육종형 폐암(sarcomatoid cancer)에서 20∼30% 정도의 유병률을 보이고 있다.
비소세포폐암 선암에서 가장 흔한 RET Translocation은 K3IF5B-RET으로 전체의 60% 정도를 차지해 대부분 KIF5B RET gene을 타겟한다.

HER2 Mutation은 크게 over expression, amplification·mutation이 있는데, over expression·amplification에 대해서는 타겟 약물이 아직까지 효과가 잘 없다. HER2 Mutation 같은 경우 2.6% 정도의 유병률로, 선암에 걸린 비흡연자가 많이 걸린다.
HER2 over expression에서는 아직까지 바이오마커가 예측되지 않았다. 최근 몇 가지 약제들이 FDA 패스트트랙 약물로 지정됐다.

EGFR 돌연변이 유병률 중 약 5% 정도가 Exon 20 insertion으로 판단된다. NSCLC 인구 중 EGFR 돌연변이 양성 유병률은 미국에서 2.1%이고 중국에서 2.4% 이다.

폐암 중 선암에서 KRAS G12C 돌연변이는 13%로 가장 흔하다. 기존 치료에서 표준 치료법은 Docetaxel과 Ramucirumab 병용 요법으로 ORR은 23%였지만 최근 FDA 승인을 받은 몇 가지 다른 약제도 있다. 

향후 다양한 병용요법을 통해 KRAS에서도 좋은 성적이 나타날 것으로 예상된다.


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