'아베마시클립 및 풀베스트란트 병용요법'
'아베마시클립 및 풀베스트란트 병용요법'
  • 박인혜 고려의대 교수(고대구로병원 종양내과) admin@doctorsnews.co.kr
  • 승인 2019.11.25 16:52
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내분비요법 중 진행된 HR+, HER2- 진행성 유방암의
전체생존기간에 미치는 영향 분석

지난 5월 1일, 한국릴리의 아베마시클립(제품명: 버제니오)이 전이성 유방암 치료제로서는 국내 두 번째 CDK 4 & 6억제제로 식품의약품안전처의 판매승인을 획득했다. CDK 4 & 6 억제제는 세포분화와 성장에 관여하는 단백질인 사이클린 의존성 키나아제(Cyclin Dependent Kinase, CDK)를 선별적으로 억제해 암세포의 증식을 막고 사멸을 유도하는 기전으로, NCCN(The National Comprehensive Cancer Network, 미국 종합 암 네트워크) 가이드라인에서 내분비 요법과 병합하여 사용하는 것으로 category 1의 근거수준으로 권고될 정도로 전 세계 의료현장에서 주목을 받고 있는 표적치료제이다.

지금까지 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자들은 대부분 내분비 요법으로 치료를 시작해 왔다. 내분비 요법이 효과적이고 보편화된 치료법이지만 일정 치료 기간이 지나면 내성이 생기며 결국 질병이 진행하게 된다. 또한 내분비 요법에 내성을 보여 항암화학요법을 실시해야 하는 경우, 독성으로 인한 삶의 질의 감소가 장기간의 치료에 있어 문제가 되고 있다. 따라서 내분비 요법의 효과를 높이면서, 환자의 삶의 질을 유지하고 최적화 하며, 부작용이 심한 항암화학요법의 사용을 가능한 오랫동안 연기할 수 있게 하는 것이 HR+/HER2- 전이성 유방암 치료에 있어 중요한 고려사항이 되어 왔다.

 서론

최근 CDK 4 & 6 억제제와 내분비 요법의 병용이 유방암 환자의 70% 가량을 차지하는HR+(호르몬 수용체 양성), HER2-(사람상피세포 성장인자 수용체2형 음성) 유형의 진행성 또는 전이성 유방암 환자에 대한 효과적인 치료옵션으로 부상하고 있다. 하지만 최근까지 내분비 요법 후 질병이 진행된 경우에 사용될 수 있는 CDK 4 & 6억제제와 풀베스트란트의 병용요법(이차 치료요법)에 대해서는 전체생존기간(Overall Survival, OS)에 있어 유의미한 임상적 근거가 보고되지 않았다.

이에 가장 최근 OS의 유의미한 개선을 입증한 아베마시클립 기반의 MONARCH 2 임상시험 결과를 검토함으로써, 아베마시클립과 풀베스트란트 병용요법이 과거의 내분비 요법에 비해 HR+/HER2- 진행성 또는 전이성 유방암 환자의 생존율을 높이면서 삶의 질 제고에 어떤 기여를 하는지 살펴보고자 한다.

연구 방법

본 연구는 내분비 요법을 받은 경험이 있는 HR+/HER2- 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 아베마시클립 및 풀베스트란트 병용요법과 위약 및 풀베스트란트 병용요법의 OS 데이터를 비교하기 위한 임상시험이다.

본 연구는 19개국의 142개 기관에서 실시되었으며, 모두 수술 전 보조 또는 보조 내분비요법 동안, 보조 내분비요법 후 12개월 이내에, 혹은 진행성 유방암에 대한 1차 내분비요법 동안 진행된 HR+/HER2- 진행성 또는 전이성 유방암 여성 환자 669명을 대상으로 다국가 3상 무작위배정(2:1) 이중맹검 위약 대조군 방식으로 진행됐다.

환자들은 첫 번째 주기의 1일과 15일에, 그리고 그 후 각 주기의 1일에 근육 내 주사로 풀베스트란트(500mg)를 투여 받고, 이에 더해 매일 두 번씩 아베마시클립(150mg) 또는 위약을 투여 받았다. 1차 연구 평가 지표는 무진행생존기간(Progression-Free Survival, PFS)으로서 무작위 배정 시점부터 질환이 진행 또는 사망에 이르기까지 기간으로 분석되었으며, 2차 연구 평가 지표인 OS는 무작위 배정 시점부터 사망 시점까지 기간으로 분석됐다. 모든 유효성 분석은 ITT(intent-to-treat) 집단에 대해 수행했다.

결과

MONARCH 2의 결과, 아베마시클립에 풀베스트란트를 추가한 병용요법을 사용했을 때,풀베스트란트 단독요법에 비해 폐경 전/후 내분비 요법을 받은 적이 있는 HR+/HER2- 진행성 또는 전이성 유방암 여성 환자의 OS가 통계적으로 유의하게 연장됐다. OS 중앙값은 아베마시클립 및 풀베스트란트 병용요법군에서 46.7개월, 위약 및 풀베스트란트 병용요법군에서 37.3개월로, 아베마시클립 군에서 9.4개월의 OS 연장을 보였다(hazard ratio [HR], 0.757; 95% CI, 0.606-0.945; P = .01).

OS 값의 개선은 하위그룹에서도 일관된 결과가 나타났다. 내분비요법으로 치료받으며 1차 내분비 내성(암이 빠르게 재발하거나 다른 장기로 전이된 경우)을 나타낸 예후가 좋지 않은 피험자에서도 ITT 집단과 일관된 효과를 보였다(HR: 0.675; 95% CI: 0.511, 0.891). 2차 질병 진행까지 소요된 시간(중앙값, 23.1개월 vs 20.6개월), 화학요법까지 걸린 시간(중앙값, 50.2개월 vs 22.1개월) 및 화학요법 없이 생존한 기간(중앙값, 25.5개월 vs 18.2개월)도 위약군 대비 아베마시클립 군에서 통계적으로 유의하게 개선된 것으로 나타났다. 

또한, 폐경 상태에 따른 분석 결과, 폐경 전 또는 폐경 전후(HR, 0.689; 95% CI, 0.379-1.252) 및 폐경 후(HR, 0.773; 95% CI, 0.609-0.980) 여성에 대해 일관된 OS 결과가 확인됐다.

안전성 징후에서도 MONARCH 2의 1차 분석과 관련해 새롭게 관찰된 징후는 없었다.

(그림 1) MONARCH 2 ITT집단에서 전체생존기간(카플란-마이어 커브)
(그림 1) MONARCH 2 ITT집단에서 전체생존기간(카플란-마이어 커브)

고찰 및 결론

MONARCH 2는 폐경 여부에 관계 없이 HR+/HER2- 전이성 또는 진행성 유방암 환자 대상으로 아베마시클립 및 풀베스트란트 병용요법이 의미 있는 OS 개선 효과를 이끌어 냈다는 점을 보여준다.

최근 또 다른 CDK 4 & 6 억제제인 팔보시클립과 리보시클립의 임상시험 연구결과가 발표됐다. 연구의 설계와 기준이 동일하지 않았다는 점에 유의해야 하지만 팔보시클립과 풀베스트란트 병용요법에 대해 진행한 PALOMA-3 임상시험에서는 통계적으로 유의한 OS 개선을 보여주지 않아(HR, 0.81; 95% CI, 0.64-1.03; P =0.09) 아베마시클립과의 차이를 보였다.

리보시클립의 중간 분석인 MONALEESA-3의 경우, 폐경 후 HR+/HER2- 진행성 유방암 환자에게 내분비요법(비스테로이드 아로마타제 억제제 또는 타목시펜) 과 병용하여 투여할 때 통계적으로 유의한 OS 개선을 보였다(HR, 0.72; 95% CI, 0.57- 0.92). 따라서 CDK 4 & 6 억제제가 내분비 요법의 병용전략으로의 임상적 효과를 증명하고 있다고 풀이할 수 있겠다. 

결론적으로 MONARCH 2는 이전 내분비요법 후 진행된 HR+/HER2- 진행성 또는 전이성 유방암 환자에게 아베마시클립 및 풀베스트란트 병용요법을 실시했을 때 9.4개월이라는 통계적으로 유의하고 임상적으로 유의한 OS 연장 효과를 냈다. 이 OS 편익은 폐경 이전 환자 하위그룹을 포함하여 하위그룹 전반에 걸쳐 일관되게 나타났으며 하위그룹 중 내장 전이 및 1차 내분비요법 내성과 같은 나쁜 예후 요인이 있는 환자에게서도 일관성 있는 결과를 보였다. 이번 연구는 아베마시클립과 풀베스트란트 병용 요법이 핵심 2차 목표인 OS 데이터를 유의하게 연장해 후속 화학요법의 시기를 지연시켰다는 점에서 주목할 만한 연구결과다.

(그림 2)  1차 내분비 요법 내성을 보인 환자에서 전체생존기간(카플란-마이어 커브)
(그림 2) 1차 내분비 요법 내성을 보인 환자에서 전체생존기간(카플란-마이어 커브)

※본 페이지는 한국릴리의 후원으로 기획됐으나 기사 내용은 회사와 무관합니다.

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