학술기획 병용요법부터 단계적 축소 치료까지 폭 넓은 활용 전략
학술기획 병용요법부터 단계적 축소 치료까지 폭 넓은 활용 전략
  • Doctorsnews admin@doctorsnews.co.kr
  • 승인 2018.09.03 12:15
  • 댓글 0
이 기사를 공유합니다

P2Y12 억제제 클로피도그렐의 지난 20년과 현재

심근경색, 뇌졸중, 말초동맥질환 등 심장혈관질환 예방을 위해 쓰이는 항혈소판제 P2Y12 억제제 플라빅스(성분명 클로피도그렐)가 1997년 FDA 승인을 받은 후 1999년 국내에 출시된 지 20년 째 를 맞았다. 

혈소판 응집에 핵심 역할을 하는 P2Y12 수용체를 차단하는 P2Y12 수용체 억제제는 단독요법부터, 스텐트로 경피적 관상동맥중재술을 받은 관상동맥증후군 환자의 초기 치료를 위해 아스피린과 병용하는 이중항혈소판요법에도 활용되고 있다. 

이 중 클로피도그렐 성분 제제의 처방액은 아스피린과 제네릭, 복합제를 포함한 유비스트의 2017년 처방조제액 자료를 기준으로 항혈소판 치료제 처방량의 약 66%를 차지하는 것으로 나타났다.

국내 출시 20주년을 맞은 플라빅스의 주요 임상 결과 및 관련 정보 등을 통해, 항혈전 치료의 주요 치료 옵션으로 굳건하게 자리매김한 P2Y12 억제제 클로피도그렐의 유효성과 안전성 프로파일을 조명하고자 한다.

신규 P2Y12 억제제와 클로피도그렐 활용 전략 제시한 단계적 축소 치료 전략(De-escalation therapy)

경피적 관상동맥중재술(Percutaneous coronary intervention, PCI)을 받은 급성관상동맥증후군(Acute Coronary Syndrome, ACS) 환자에서 아스피린과 P2Y12 억제제를 병용하는 이중항혈소판요법을 1년 이상 유지하는 것은 표준치료로 권고되고 있다.

이중항혈소판요법의 최신 가이드라인들은 티카그렐러와 프라수그렐 등 P2Y12 억제제 계열의 신규 치료제들이 도입되면서 클로피도그렐 아스피린 병용 요법과 함께 아스피린과 티카그렐러, 또는 프라수그렐의 병용요법을 포함하며 ACS 환자 대상 심혈관계 사건 예방에 대한 치료 옵션이 확충된 상황이다.

다만 티카그렐러 혹은 프라수그렐과 같은 보다 강력한 P2Y12 억제제의 경우, 허혈성 사건 예방에는 도움이 될 수 있으나, 출혈 위험을 높일 수 있다는 우려가 있어 아직 그 사용이 제한적이다.

이에 따라 PCI 시술 초기에는 허혈 위험이 출혈 위험보다 상대적으로 높지만, 시간이 지날수록 허혈의 위험은 감소하고 출혈의 위험이 증가한다는 점에 착안한 단계적 축소 치료(De-escalation therapy) 전략에 대한 임상 연구 결과들이 발표되면서 주목을 받고 있다.

대표적으로 2017년 발표된 TOPIC 연구에서는 해당 연구를 통해 PCI 시술 후 첫 한 달간 아스피린과 티카그렐러 또는 프라수그렐 이중항혈소판요법을 유지하고 이후에 아스피린과 클로피도그렐 병용으로 전환했을 때 아스피린과 티카그렐러 또는 프라수그렐 투약을 1년간 유지한 환자에 비해 심혈관 사망 및 긴급한 혈관시술(urgent revascularization), 뇌졸중 및 표준화된 출혈 기준(Bleeding Academic Research Consortium, BARC) 2 점 이상의 출혈 등의 일차 종료점에 있어 50% 이상의 유의한 감소를 보였다 (HR 95%CI 0.30 (0.18&#8211;0.50), P<0.01).(Cuisset T et al. Eur Heart J. 2017;38(41):3070-3078)

클로피도그렐 아스피린 복합제, 이중항혈소판요법 시 복약 순응도 개선에 효과적 

클로피도그렐 등 P2Y12 억제제와 아스피린을 병용하는 이중항혈소판요법(DAPT)은 현재 국내외 주요 치료 가이드라인을 통해 ACS뿐만 아니라 안정형 허혈심장질환 등 전 영역에서 표준 치료로 권고되고 있다. (Levine GN, et al. Circulation 2016;134:e123-55.)

특히 약물방출스텐트로 PCI를 받은 관상동맥질환 환자의 경우 스텐트 혈전증과 추가적인 심혈관계 사건 예방을 위해 목적으로 ACS 급성기 단계부터 1년간, 출혈 위험이 높지 않고 심근경색 발병 이력이 있는 경우 1년 이상 이중항혈소판요법을 지속하도록 권고된다.(Valgimigli M, et al. European Heart Journal 2017; 0, 1-48)

이 같은 이중항혈소판요법의 심혈관계 사건 발생 예방 효과에도 불구하고 상당수의 환자들이 이중항혈소판요법 유지에 어려움을 겪고 있다.

PCI 시술을 받은 미국 및 유럽의 환자들을 대상으로 실시된 전향적 관찰 연구 결과에 따르면 이중항혈소판요법 시작 후 1년 이내에 23.3%, 2년 이내로는 57.3% 환자들이 치료를 중단하는 것으로 나타났다.(Mehran R et al. Lancet 2013; 382: 1714-22.)

또한 2015년 발표된 이중항혈소판요법에 대한 치료 순응도 등을 평가한 전향적인 환자 등록 연구 결과에서 치료 시작 후 6개월 시점에 9.6%의 환자들이 복약 불순응 반응을 보인 것으로 보고됐다.(Cutlip DE, et al. JACC Cardiovasc Interv 2015;8:404-10.)

항혈소판 복합제는 복약에 대한 환자의 부담을 덜어줘 복약순응도 향상 효과를 가져다준다.
PCI 시술을 받은 ACS 환자가 동일한 용량의 클로피도그렐과 아스피린을 복합제로 투여했을 때와 각자 투여했을 때 치료법을 잘 따르는지 비교하기 위한 후향적 연구 결과, 복합제로 투약하였을 때 각자 투여한 경우에 비해 치료 순응도가 유의하게 높은 결과가 나타났다.(Deharo P, et al. Int J Cardiol. 2014;172(1):e1-2)

클로피도그렐 성분의 오리지널 치료제인 플라빅스에 아스피린을 더한 플라빅스에이는 복약 편의성이 개선된 대표적인 클로피도그렐 아스피린 복합제다.

2016년 8월 국내 출시된 플라빅스에이는 아스피린이 위점막을 자극하지 않고 장에서만 용출돼 클로피도그렐과 아스피린의 약효가 유지될 수 있도록 유핵정(Tab-in-Tab) 기술이 적용된 항혈전복합제다.

클로피도그렐은 다수의 임상 데이터를 통해 효과와 안전성 프로파일을 입증했고 아스피린과의 복합제 보유, 출시 시점인 20년 전보다 절반 이하로 낮아진 약제 비용 등에 힘입어 국내 도입 20주년을 맞았음에도 불구하고 여전히 항혈소판요법의 주요 치료 옵션으로서의 지위를 유지하고 있다. 

※ 본 페이지는 사노피-아벤티스의 후원으로 기획됐으나 기사내용은 회사와 무관합니다.

 

PCI 후 최적 DAPT 기간·축소 치료, 환자 따라 결정
- 이철환 울산의대 교수(서울아산병원 심장내과) -

스텐트 시술 후 DAPT가 일반화 되었다. DAPT 사용 근거를 설명해달라.

아스피린 단독군 대비 아스피린과 티클로피딘의 이중항혈소판요법을 시행군에 스텐트혈전증의 위험성이 86%나 감소된 것으로 나타난 STARS연구 이후 스텐트를 삽입한 환자에서 DAPT는 스텐트 혈전증 예방을 위한 표준치료로 자리잡았다.

특히 티클로피딘의 부작용을 개선한 2세대 P2Y12 억제제 클로피도그렐가 나온 후 현재는 아스피린과 클로피도그렐 병용 투여로 빠르게 대체돼 사용되고 있다. 

많은 임상연구를 통해 일반스텐트를 사용한 경우 두 가지 약제를 1개월, 약물스텐트를 사용한 경우에는 스텐트 부위의 안정화에 다소 시간이 걸리므로 6개월 동안 병합하여 사용하는 것이 추천되고 있으며 이후에는 환자의 위험도에 따라서 아스피린 단독, 클로피도그렐 단독, 혹은 병용요법을 지속하게 된다.

또한 급성관동맥증후군을 앓는 환자에서는 스텐트 시술유무와 관계없이 CURE연구에 근거하여 12개월 동안 이중항혈소판요법을 시행할 것을 권고하고 있으며 이후에는 아스피린 단독요법 혹은 아스피린 부작용이 있을 경우에는 클로피도그렐 단독요법을 지속하도록 추천하고 있다.

병용요법 시 출혈 위험을 예방하기 위해 진행 기간을 결정하는 기준이 있는가?

병용요법을 진행할 경우 아스피린 단독과 비교해 TIMI 중증 출혈과 같은 심각한 출혈의 위험도가 20~60% 증가하게 된다. 따라서 허혈사건의 위험도와 출혈위험도를 면밀히 고려해 적절한 DAPT 기간을 결정해야 한다.

일반적으로는 앞서 설명한 기간을 지킨 후 아스피린 혹은 클로피도그렐 단독요법으로 유지하면 되지만, 상대적으로 출혈위험성이 높을 경우에는 기간을 줄이고 허혈사건의 위험도가 높을 경우에는 연장할 수 있다. 

허혈사건과 출혈위험도를 예측하는 여러 가지 지표들이 나와 있으나 임상에서 사용할 만큼 만족할 만한 것은 아직까지 없는 실정이다.

다만 뇌출혈이 발생할 경우에는 사망위험성이 매우 높고 심각한 후유증을 남기기 때문에 75세 이상 고령, 뇌출혈 또는 뇌일혈, 뇌졸중 병력, 항응고제 투여가 필요한 경우 등 뇌출혈위험성이 높은 환자에서는 가급적 DAPT를 피하거나 불가피할 경우에는 기간을 단축하는 것이 좋다.

새로운 항혈소판제의 도입된 후 클로피도그렐 처방에서 달라진 점이 있다면?

클로피도그렐의 저항성을 극복하고자 개발된 프라수그렐과 티카그렐러 등 새로운 항혈소판제는 급성관동맥증후군 환자를 대상으로 한 클로피도그렐과의 비교연구에서 좋은 성과를 나타냈다.

이로써 발병 후 1년간 사용하도록 권고되고 있지만, 이후 시행된 많은 임상연구에서 기대와는 다르게 좋은 결과를 나타내지 못해 적응증을 넓히지 못하고 있으며, 나머지 부분은 모두 클로피도그렐의 영역으로 남아 있다.

현재 급성관동맥증후군 발병 후 1년까지를 제외하면 출혈위험성으로 인해 새로운 항혈소판제를 거의 사용하고 있지 않다. 일반적으로 항혈소판제를 강하게 사용하면 혈전예방효과는 좋아지지만, 출혈위험성도 비례해 증가하게 되므로 환자의 상태에 따라 지혜로운 처방이 필요하다. 

ACS 환자를 위한 항혈소판제의 단계적 축소 치료 전략에 대한 임상적 근거와 최근 이 치료 전략이 주목 받고 있는 이유에 대해 설명 부탁 드린다.

급성관동맥증후군 환자에서 허혈성사건을 예방하고 출혈위험성은 줄이기 위한 다양한 방법이 시도되고 있다. 일반적으로 급성관동맥증후군은 발병 후 3개월, 특히 1개월 이내 재발이 많고 3개월이 지나면 안정화 된다.

따라서 첫 1~3개월 동안은 아스피린과 티카그렐러와 같은 강력한 DAPT으로 치료하고 이후에는 티카그렐러 대신에 클로피도그렐으로 대체하여 발병 후 1년까지 DAPT를 유지하는 소규모 연구들이 발표되고 있다. 또한 항혈소판제의 핵심은 P2Y12 억제기 때문에 아스피린을 사용하지 않고 P2Y12 억제제 단독으로 사용하는 다양한 형태의 대규모 임상연구들이 진행되고 있다.

결과에 따라서 향후 항혈소판요법에 큰 변화가 일 것으로 기대된다.
최원석기자 stone0707@kma.org

 


댓글삭제
삭제한 댓글은 다시 복구할 수 없습니다.
그래도 삭제하시겠습니까?
댓글 0
댓글쓰기
계정을 선택하시면 로그인·계정인증을 통해
댓글을 남기실 수 있습니다.