학술기획 심혈관계·신기능 안전성 등 안정적 관리 효과적
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  • 기획취재팀 admin@doctorsnews.co.kr
  • 승인 2016.11.07 11:38
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④ 안정적 장기 관리 유지를 위한 최적의 파트너-(끝)
DPP-4 억제제 10년, 당뇨병 치료 지금은
제 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 처방되는 경구용 혈당강하제 DPP-4 억제제가 FDA 승인 10주년을 맞이했다. 첫 승인의 주인공은 자누비아(성분명: 시타글립틴)로 국내에도 2007년 식품의약품안전처의 승인을 받아 처음으로 도입됐다.

이후 DPP-4 억제제의 처방량은 꾸준히 증가, 대한당뇨병학회의 자료에 따르면 2013년 기준으로 당뇨병 치료제 처방량의 약 38%를 차지하는 것으로 나타났다.

현재 국내에는 작용 기전에 따른 구분을 기준으로 6개 계열의 경구용 혈당강하제가 단독 요법 또는 약제들이 조합된 병용 요법으로 제 2형 당뇨병 환자 치료에 처방된다. 이 중 DPP-4 억제제는 단독요법부터 혈당강하제 병용 요법, 인슐린 제제와의 3제 병용 요법에 이르기까지 폭 넓게 활용되며 대세로 자리잡았다고 해도 과언이 아니다.

FDA 승인 10주년을 맞은 자누비아의 주요 임상 결과 및 관련 정보 등을 통해 제 2형 당뇨병 치료의 주요 치료 옵션으로 자리매김한 DPP-4 억제제의 효과와 안전성을 조명하고자 한다.

제2형 당뇨병은 진단 이후 지속적이며, 안정적인 관리가 요구된다. 특히 젊은 환자 수가 증가하고 기대 수명이 늘면서 제2형 당뇨병 관리를 장기간 유지해야 하는 필요성이 높아졌다. 따라서 치료제 역시 혈당 강하 효과뿐 아니라 당뇨병을 안정적으로 관리하는데 영향을 미치는 안전성과 같은 요소들의 중요성이 강조되고 있다.

경구용 혈당강하제의 안전성은 심혈관계와 신기능에 미치는 영향 등이 주요 평가 항목이라 할 수 있다. 심혈관계 질환과 신기능 장애 등은 제2형 당뇨병 환자에게서 흔하게 발생하며 삶의 질을 훼손시켜 관련 위험 요소에 따라 치료 전략 또한 변경이 요구되기 때문이다.

단독요법부터 인슐린 병용 요법에 이르기까지 제2형 당뇨병 약물 요법 전반에서 폭넓게 활용되고 있는 DPP-4 억제제에 대해서도 임상 연구를 통해 이러한 요소들에 대한 평가가 활발히 진행돼 왔다.

당뇨병 환자 10명 중 7명은 심혈관계 질환으로 사망

심혈관계 질환은 당뇨병환자의 가장 흔한 사망 원인인 만큼 혈당강하제의 심혈관계 안전성을 파악하는 것이 중요하다. 과거 일부 혈당강하제에 대해 장기간 투여 시의 심혈관계 안전성에 대한 의문들이 제기된 바 있으며, 이를 계기로 새로운 혈당강하제의 허가에서 혈당 강하 효과뿐 아니라 주요 심혈관계 사건 발생에 대한 안전성 입증이 요구돼 왔다.

제2형 당뇨병 치료제의 심혈관계 안전성 확보가 중요해짐에 따라 DPP-4 억제제의 심혈관계 안전성을 평가하기 위한 대규모 연구 결과들이 진행돼 왔으며, 대표적으로 2015년 자누비아의 심혈관계 안전성을 평가한 TECOS 연구 결과가 발표됐다.

TECOS, '주요 심혈관계 질환+불안전성 협심증 및 심부전' 안전성 제시

TECOS 연구는 전세계 38개국, 1만 4000명 이상의 환자들을 대상으로 제2형 당뇨병 표준 치료시 자누비아 투여의 심혈관계 안전성을 평가하기 위해 진행됐다.

TECOS 연구 결과, 자누비아는 심혈관계 질환 병력을 가진 제2형 당뇨병 환자에게서 투여 시 주요한 심혈관계 질환이나 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않는 것으로 나타났으며, 이로써 심혈관계 고위험군에 해당되는 제2형 당뇨병 환자에게서 심혈관계 합병증의 위험 증가에 대한 우려 없이 투여가 가능함을 입증했다.

특히 TECOS 연구는 추적 조사 기간의 중앙 값이 2.9년, 최대 5.7년으로 DPP-4 억제제의 심혈관계 안전성과 관련해 현재까지 발표된 대규모 연구 중 조사 기간이 가장 길다.

이를 통해 제2형 당뇨병 표준 치료 시 DPP-4 억제제의 장기간의 심혈관계 안전성 데이터를 제시했다는 의의를 가지며, 특히 주요 2차 평가 변수로써 자누비아 투여가 위약군에 비해 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않음도 입증했다.

이현철 원장(연세이현철내과의원)은 "TECOS 연구 결과 발표 당시 일부 DPP-4 억제제에 대해 심부전 발생 간의 연관성에 대한 의문이 제기된 상황이었다"며, "전 세계적으로 가장 널리 처방되는 DPP-4 억제제가 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않음을 입증함으로써 의료진들이 심부전에 대한 우려 없이 DPP-4 억제제를 안심하고 처방할 수 있는 기반을 제시했다는 점에서 TECOS 연구 결과는 큰 의미를 갖는다"고 말했다.

3명 중 1명은 신기능 저하 동반, 정기적 모니터링·신기능 따른 치료 전략 필수

신기능 저하는 국내 당뇨병 환자 세 명 중 한 명이 겪고 있을 정도로 흔한 동반 질환이다. 당뇨병 환자에게서 신기능 저하는 저혈당 및 심혈관계 질환 등의 발병 위험을 증가시키며, 적절히 치료하지 않고 방치해 말기 신질환(End Stage Renal Disease, ESRD)으로 이어질 경우 투석 치료나 신장 이식이 불가피하다. 따라서 당뇨병 환자들은 진단 시부터 정기적인 신기능 모니터링과 함께 적절한 관리가 필요하다.

DPP-4 억제제 대부분은 신장을 통해 배설되며, 해당 약제들의 경우 신기능에 따른 용량 조절이 필요하다. 이는 약제가 환자의 신기능을 악화시키기 때문이 아니라 환자의 신기능에 따라 체내의 약물 용량을 조절하기 위한 것으로, 이러한 경우 신기능에 따라 용량을 줄이더라도 정상 신기능 환자에 투여 시와 동등한 약물 효과를 갖는다.

자누비아 또한 신기능에 따라 용량 조절이 필요하며, 중등도·중증·말기의 신기능 감소를 동반한 제2형 당뇨병 환자에게서 혈당 조절 효과와 안전성이 입증됐다. 이와 함께 25개 임상 연구로부터 확보한 1만 4000명 이상의 환자 데이터를 분석한 결과, 신장 또는 비뇨기계 부작용 발생 위험을 증가시키지 않으며, TECOS 연구 결과, 심혈관계 질환을 확진 받은 환자에게서 신부전의 발생 위험을 높이지 않는 것으로 나타난 바 있다.

▲ TECOS 연구결과(1차 복합 평가 변수 및 주요 2차 평가 변수 비율, ITT분석)

자누비아-메트포르민 병용, 설폰요소제-메트포르민 대비 치료 유지 기간 길어

제2형 당뇨병은 진행성 질환인 만큼 장기적인 관점에서 약물 요법에 있어서도 가급적 더 강화된 다음 단계의 치료로의 진입을 늦추는 것이 중요하다. 일반적으로 경구용 혈당강하제 단독 요법, 병용 요법 그리고 인슐린 치료 순서로 진행되는 치료 단계에서 특정 약물 요법의 치료 유지 기간은 해당 약물 요법이 실제 임상에서 갖는 효과와 순응도 등을 복합적으로 평가할 수 있는 기준이라 할 수 있다.

8주내에 자누비아-메트포르민 또는 설폰요소제-메트포르민 병용 요법을 시작한 프랑스의 제 2형 당뇨병 환자 3453명을 대상으로 실시된 다기관·전향적·비무작위·공개연구방식의 실제 임상에 대한 관찰 연구 결과, 자누비아-메트포르민 병용 요법이 설폰요소제-메트포르민 병용 요법에 비해 더 오래 유지되는 것으로 나타났다.

오디세이로 명명된 해당 관찰 연구에서 치료 유지 기간은 투여 용량 변경을 제외한 치료 종료·치료제 변경·추가 치료제 투여 등 치료 상의 변경이 발생하기까지 소요되는 날짜로, 자누비아와 메트포르민을 병용 투여 받는 환자 군(n=1,874)의 치료 유지 기간의 중앙값이 43.2개월, 설폰요소제와 메트포르민을 병용 투여 받는 환자 군(n=733)의 치료 유지 기간의 중앙값이 20.2개월으로 나타났다(두 그룹 간 차이는 23개월, p<0.0001).

또한 경구용 혈당강하제 요법에서 인슐린 치료로의 진행과 관련해 미국의 전자의료기록 데이터베이스를 활용한 후향적 코호트 연구 결과, 자누비아-메트포르민 병용 요법을 받은 환자의 경우 설폰요소제-메트포르민 병용 요법을 받은 환자들에 비해 인슐린 치료를 시작하게 되기까지 더 긴 시간이 소요되는 것으로 나타났다.

이현철 원장은 "치료를 길게 유지할 수 있다는 점과 인슐린 치료로의 진입을 늦출 수 있다는 점은 경구용 혈당강하제 치료 시 환자와 의료진이 안정적인 치료를 유지할 수 있도록 돕고, 치료 변경에 대해 갖는 부담을 덜어준다"며 "이는 장기적으로 단독 요법에서 인슐린 병용 요법까지 약물 요법 전 단계에 걸쳐 활용 폭이 넓다는 장점과 함께 DPP-4 억제제가 제 2형 당뇨병 약물 요법 초기 단계부터 활발하게 처방되는 이유라 할 수 있다"고 말했다.


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