학술기획 한국인 대상 임상경험 풍부 치료 효용성 높아
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  • 기획취재팀 admin@doctorsnews.co.kr
  • 승인 2016.10.24 11:54
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② 한국인 당뇨병 관리에 특화된 치료 옵션
DPP-4 억제제 10년, 당뇨병 치료 지금은
제 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 처방되는 경구용 혈당강하제 DPP-4 억제제가 FDA 승인 10주년을 맞이했다. 첫 승인의 주인공은 자누비아(성분명: 시타글립틴)로 국내에도 2007년 식품의약품안전처의 승인을 받아 처음으로 도입됐다.

이후 DPP-4 억제제의 처방량은 꾸준히 증가, 대한당뇨병학회의 자료에 따르면 2013년 기준으로 당뇨병 치료제 처방량의 약 38%를 차지하는 것으로 나타났다.

현재 국내에는 작용 기전에 따른 구분을 기준으로 6개 계열의 경구용 혈당강하제가 단독 요법 또는 약제들이 조합된 병용 요법으로 제 2형 당뇨병 환자 치료에 처방된다. 이 중 DPP-4 억제제는 단독요법부터 혈당강하제 병용 요법, 인슐린 제제와의 3제 병용 요법에 이르기까지 폭 넓게 활용되며 대세로 자리잡았다고 해도 과언이 아니다.

FDA 승인 10주년을 맞은 자누비아의 주요 임상 결과 및 관련 정보 등을 통해 제 2형 당뇨병 치료의 주요 치료 옵션으로 자리매김한 DPP-4 억제제의 효과와 안전성을 조명하고자 한다.

제2형 당뇨병은 인슐린 감수성 감소와 점진적인 인슐린 부족 결함으로 발생한다. 인슐린 감수성저하와 인슐린을 분비하는 췌장 베타 세포의 기능은 인종에 따라 차이를 보이며, 국내 제2형 당뇨병 환자 치료 임상 관련으로 국내 환자들에게서 인슐린 감수성과 췌장 베타 세포 기능에 대한 분석의 필요성이 강조돼 왔다.

최근 한국인 환자에게서 당뇨병 발생은 인슐린 감수성 저하보다 조기 인슐린 분비 능력의 저하에서 기인한다는 장기 추적 관찰 조사 결과가 발표됐다. 특히 DPP-4 억제제는 저혈당 발생 위험이 낮고 체중 증가가 없이 혈당 조절 효과를 제공하며, 또한 췌장 베타 세포 보호 효과를 가진 것으로 알려져 있다.

관련해 한국인 제2형 당뇨병 환자 치료에 특화된 치료 옵션의 하나로써 DPP-4 억제제가 가진 장점들이 다시금 조명되고 있다.

한국인 당뇨병 발생의 주 요인은 '인슐린 분비 능력 저하'

정상 혈당을 가진 성인 한국인 4106명을 대상으로 2001부터 2012년까지 10년 동안 추적 관찰한 연구 결과에 따르면 연구 참여자 중 10년 정상 혈당 유지 군·당뇨병 전 단계 군·당뇨병 발생 군은 각각 61%(2515명)·27%(1093명)·12%(498명)였다.

이 중 정상 혈당 유지 군에서는 10년 동안 인슐린 감수성이 27% 감소했지만 인슐린 분비 능력은 70% 증가를 보였다. 반면 당뇨병 발생 군은 연구 시작 시점부터 인슐린 분비 능력과 인슐린 감수성이 정상 혈당 유지 군에 비해 각각 38%와 17% 낮았으며, 추적 관찰 기간 동안 인슐린 감수성은 64% 감소한 것에 비해 인슐린 분비 능력은 증가하지 않은 것으로 나타났다.

이처럼 인슐린 감수성 저하를 상쇄시킬 만큼의 인슐린 분비 증가 여부가 정상 혈당 유지 군과 당뇨병 발생 군 간의 차이점으로 나타나면서 당뇨병 발생 초기 단계의 인슐린 분비 능력 저하가 한국인에게서 당뇨병 발생의 원인으로 지적됐다.

DPP-4 억제제, 인슐린 생산하는 췌장 베타세포 보호 효과 가져

췌장 베타세포를 자극해 인슐린 분비를 촉진시키는 설폰요소제의 경우 베타세포의 기능이 감소함에 따라 장기적으로 치료 효과가 감소되는 것으로 알려져 있다. 반면 DPP-4 억제제의 경우 췌장 베타세포의 기능을 평가할 수 있는 HOMA-β(homeostasis model assessment β-cell function) 값 등 다양한 지표를 활용한 많은 연구들에서 베타세포의 기능을 보호하는 효과를 가진 것으로 나타난 바 있다.

또한 동물 실험이지만 DPP-4 억제제가 사멸 억제와 증식 촉진을 통해 베타세포의 양을 늘린다는 보고도 있다.

박성우 성균관의대 교수(강북삼성병원 내분비내과)는 "동양인과 같은 마른 체형의 경우 인슐린을 생성하는 췌장 베타세포의 양이 상대적으로 적어, 제2형 당뇨병 진행 시에도 췌장 베타세포의 양의 부족과 기능 저하가 뚜렷이 나타난다"며, "DPP-4 억제제는 혈당 의존적으로 인슐린 분비를 증가시키고 췌장 베타 세포 보호 기능을 보이며, 한국인을 포함한 동양인에게서 치료 효과가 더 우수한 것으로 보고되고 있다"고 말했다

▲ T2DM 발병에 있어 인슐린 민감도와 β세포 기능과 연관성 연구를 위한 10년간 추적 연구 결과

DPP-4 억제제, 동양인 제2형 당뇨병 환자에게서 치료 효과 높아

1만 8000명 이상의 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 진행된 55개의 임상 연구 결과들을 메타 분석한 결과, DPP-4 억제제는 단독 투여, 타 경구용 혈당강하제와의 병용 투여 모두에서 치료 효과가 서양인에 비해 동양인에게서 더 우수한 것으로 나타났다.

아시아인 환자의 참여 비율 50% 이상을 기준으로 아시아인 위주 연구와 비아시아인 위주 연구로 분류해 살펴본 결과, DPP-4 억제제의 HbA1c 강하 효과는 아시아인 위주 연구에서 0.92%(95% CI 0.82-1.03%, I²=74.8%) 감소, 비아시아인 위주의 연구에서의 0.65%(95% CI 0.60-0.69%, I²=35.4%) 감소해 0.26%(95% CI 0.17-0.36%, p<0.001)의 감소 효과 차이를 보였다.

또한 대조군 대비 HbA1c 7% 미만에 도달한 비율도 아시아인 위주의 연구에서 더욱 높았다(3.4 [95% CI 2.6-4.7] vs. 1.9 [95% CI 1.8-2.0]).

한국·중국·인도의 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 자누비아 단독 요법의 효과를 평가한 임상 연구 결과, 투여 18주 HbA1c 수치가 자누비아 투여군에서 기저치로부터 0.7% 감소, 위약군에서는 기저치로부터 0.3% 증가해 두 군에서의 당화혈색소 수치 감소 차이가 -1.0%(+0.3% vs. -0.7%, p<0.001)인 것으로 나타났다.

특히 한국인 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 한 부분모집단 분석 결과, 18주 후 HbA1c 수치는 자누비아 투여군에서 기저치로부터 0.8% 감소, 위약군에서는 기저치로부터 0.6%가 증가해 두 군간의 차이는 -1.4%(+0.6% vs. -0.8%, p<0.001)였다.

한국인 제 2형 당뇨병 환자 대상 자누비아 주요 임상 연구 결과

한국인 제 2형 당뇨병 환자 치료 임상에서 DPP-4 억제제의 치료 효과에 대한 관심과 기대가 높아지면서 한국인 환자의 DPP-4 억제제 치료 효과를 예측하는데 유용한 인자들을 조사하기 위한 연구들도 활발히 진행돼 왔다.

췌장 베타 세포의 기능이 저하돼 있으며, 치료제 복용을 하지 않은 한국인 제2형 당뇨병 환자 150명을 대상으로 자누비아와 메트포르민의 초기 병용 투여의 치료 효과를 평가한 연구 결과, 자누비아 100mg 1일 1회와 메트포르민 500mg 1일 2회 병용 투여는 투여 12주 시점에서 HbA1c 수치를 기저치 대비 유의하게 감소시켰으며, 혈당 조절 효과가 52주간 안정적으로 유지됐다.

이러한 자누비아와 메트포르민의 초기 병용 요법은 특히 HbA1c 기저 값이 높을수록 큰 혈당 강하 효과를 보였다. 또한 인슐린 생성 및 베타세포 기능은 IGI(insulinogenic index), HOMA-β 기저 값이 낮고 당뇨병 유병 기간이 짧을 수록 혈당 강화 효과가 큰 것으로 나타났다.

자누비아와 메트포르민 병용 요법을 처방 받은 한국인 제2형 당뇨병 환자 890명을 4년간 추적 관찰한 후향적 코호트 연구 결과, 기저 치 대비 0.8% 이상의 HbA1c 수치 감소를 보였거나 목표 혈당(HbA1c ≤7.0%)에 도달한 치료 반응 군에서 기저 치 대비 0.8% 미만의 HbA1c 수치 감소를 보였거나 목표 혈당에 도달하지 못한 환자에 비해 유의하게 높은 혈당 강화 효과를 4년간 유지하는 것으로 나타났다.

이러한 자누비아와 메트포르민 병용 요법의 HbA1c 강하 효과는 HOMA-β 지표가 낮고, 인슐린 저항성 지표인 HOMA-IR(homeostasis model assessment insulin resistance)가 높은 환자 군에서 가장 큰 것으로 나타났다.

박성우 교수는 "DPP-4 억제제는 내당능 장애 시기부터 췌장 베타 세포의 기능 저하가 시작돼 빠른 속도로 진행되는 한국인 제2형 당뇨병 환자 치료 임상에서 초기 단계부터 유용하고 효과적인 치료 옵션"이라며, "특히 한국인 대상 임상 연구 결과와 치료 임상 경험이 풍부하기 때문에 환자 맞춤형 치료 전략의 중요성이 강조되는 추세 속에서 DPP-4 억제제의 국내 환자 치료 효용성이 높다"고 말했다.


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