효과적이고 안전한 새로운 ARB 제제, Fimasartan
효과적이고 안전한 새로운 ARB 제제, Fimasartan
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  • 승인 2016.10.10 17:13
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제26회 세계고혈압학회 학술대회

2016년 9월 25일 서울에서 제26회 세계고혈압학회 학술대회(ISH)가 개최됐다. 이번 학술대회에서는 국산 고혈압 신약인 Fimasartan의 유효성, 안전성 및 이를 이용한 병용 요법, 최근 진행중인 연구 등이 소개 됐다.

<의협신문>은 이번 ISH에서 국산 신약의 위상을 높인 Fimasartan 관련 심포지엄을 요약해 소개한다. <편집자 주>

 

 

< SESSION Ⅰ· 주제발표 1 > 고혈압 가이드라인과 최신 연구 결과

최근 몇 년간 ACE·JNC 등 주요 가이드라인에 많은 변화가 있었다.

▲ 박성하 연세의대 교수(심장내과)

2010년 ACCORD 연구에서 고위험군 당뇨병 환자를 무작위로 Intensive 치료군과 Standard 치료군으로 나눈 후 Intensive 치료군은 수축기 목표 혈압을 120mmHg로, standard 치료군은 140mmHg를 목표 혈압으로 설정해 치료했다.

연구 결과 primary outcome 결과가 우수하지 않았다. 따라서 이 연구 결과를 바탕으로 당뇨병 환자의 목표 수축기 혈압은 130mmHg에서 140mmHg로 수정하게 됐다.

또 2010년 NEJM에 발표된 만성 신질환 환자를 대상으로 한 혈압 치료 전략에 따른 연구 결과를 보면, 연구 중 Intensive군과 Standard군은 특별한 차이를 보이지 않았으나 이를 10년 간 추적 관찰 한 Cohort 연구에서는 단백뇨가 있는 환자(P:C Ratio>0.22) 군에서는 Intensive 치료 시 Standard 치료 시 보다 사고 발생이 감소했다.

따라서 2012년 가이드라인에서는 만성신질환이 있는 고혈압 환자 중 알부민뇨가 30mg/day 이하인 환자는 목표혈압을 140/90mmHg로 알부민뇨가 30mg/day 이상인 환자는 130/80mmHg로 설정하도록 권고했다.

또 노인들을 대상으로 한 연구 결과를 비교해 보면, 여러 연구 중 유일하게 JATOS 연구에서 수축기 혈압이 140mmHg 이하로 도달했는데, 연구 결과는 우수하지 않았다. 따라서 ESH/ESC 가이드라인에서는 목표혈압을 당뇨병 환자는 140/85mmHg, 단백뇨를 동반한 환자는 수축기 혈압을 130mmHg, 단백뇨가 없는 환자는 140mmHg, 노인 고혈압 환자는 150/90mmHg, 모든 다른 고혈압 환자는 140/90mmHg로 설정했다.

또 뇌졸중과 관상 혈관 질환(CHD)환자를 대상으로 한 연구 결과를 살펴보면, 뇌졸중 환자를 대상으로 한 연구 중 목표혈압인 130mmHg에 도달한 연구는 오직 PROF 연구 하나였는데, 연구 결과가 우수하지 못했다. 관상 혈관 질환 환자를 대상으로 한 연구에서도 6개의 연구에서 130mmHg에 도달했으나, 오직 EU 한가지 연구에서만 유용성이 입증됐다. 따라서 뇌졸중 및 관상 혈관 질환을 동반한 환자는 혈압을 130/80mmHg 이하로 낮추는 것은 유용하지 않다.

SPRINT 연구 대상 및 혈압 측정 방법 및 환자의 특성

현재 권고 되고 있는 목표 혈압보다 더 적극적인 혈압 치료 시 효과가 있는 가를 알아보기 위해 2014년 SPRINT 연구를 시행했다.

50세 이상, 수축기 혈압이 130∼180mmHg인 환자 중 추가적인 심혈관 위험인자가 적어도 1개 더 있는 환자, 즉, 뇌졸중을 제외한 심혈관 질환을 동반하거나, 만성 신질환, 10년 간 Framingham 위험 정도가 15%이상, 75세 이상 환자들을 대상으로 했다.

환자의 특성을 통해 알 수 있듯이 이 연구를 통해 앞서 언급된 고혈압 외에 다른 질환을 동반한 환자들의 혈압 강하 효과를 알 수 있을 것으로 예측했다.

다른 연구에서는 일반적으로 혈압을 임상 연구실에서 측정하지만, SPRINT 연구에서는 혈압을 임상 연구실이 아닌, 임상의가 함께하지 않는 조용한 방에서 5분동안 휴식 후 OMRON HEM 907을 통해 자동적으로 측정하도록 했다.

CAMBO 연구에서 자동적으로 혈압을 측정 시 과거 일반적인 사무실에서 측정하는 방법보다 혈압이 평균 5.4/2.1 mmHg 더 낮았다. 따라서 혈압 측정 방법 때문에 SPRINT 연구결과는 기존 연구 결과보다 5mmHg 더 낮을 것이다.

연구 시 제외된 환자는 뇌졸중·당뇨병·다낭포성 신장 질환·울혈성 심부전·단백뇨 1g/d 이상·eGFR < 20 mL/min/1.73㎡인 만성신질환을 동반하거나, 50세 이하 고혈압 환자이다.

환자의 특성을 살펴보면, 75세 이상 환자가 28.2%였고 10년 간 Framingham CVD 위험은 20.1%였다. 

평균 수축기 혈압은 139.7mmHg, 이완기 혈압은 78.1mmHg로 이미 약물 등으로 혈압이 잘 조절되고 있는 환자들이었다. 이 연구가 다른 연구와 다른 점은 이미 잘 조절 되고 있는 환자들의 추가 혈압 강하 효과를 알아보는 것이다.

SPRINT 연구의 primary outcome

이 연구의 primary outcome은 심혈관 질환과 관련된 심근 경색·급성 관동맥 증후군·뇌졸중·급성 비대상성 심부전·심혈관 질환 사망이며, 추가적인 연구 결과는 모든 원인에 의한 사망률·primary outcome과 모든 원인에 의한 사망률·신장질환이다.

연구 기간 중 평균 수축기 혈압은 Intensive군은 121.5mmHg이고 Standard군은 134.6mmHg였다. 5년간 연구 결과, Intensive군은 Standard군에 비해 primary outcome이 25%감소하는 우수한 효과를 나타냈다.

고혈압은 Intensive군이 Standard군 대비 38%감소했으며, 심혈관 질환 사망도 Intensive군이 Standard군 대비 43%감소했다. 그러나 만성 신장 질환은 양 군간에 차이가 없었다.

SPRINT 연구는 미국 50세 이상 고혈압과 심혈관 질환 위험을 동반한 환자를 대상으로 혈압을 적극적으로 강하 시켰을 경우 일반적인 치료법보다 심혈관 질환에 관련된 primary outcome이 25% 감소했으며, 모든 원인의 사망률은 27% 감소했다.

SPRINT 연구의 영향

SPRINT 연구 결과는 당뇨병 및 뇌졸중 과거력을 동반하거나 50세 이하 환자, 심혈관 질환 위험이 없는 저 위험군 고혈압 환자나 단백뇨가 있는 만성 신질환 환자에게는 적합하지 않다.

뇌졸중에 대한 2013년 Lancet에 실린 연구 결과를 보자. 이 연구는 최근 열공성 경색증(lacunar infarct)을 동반한 3020명의 환자를 대상으로 한 open label연구로 목표 수축기 혈압을 130mmHg이하와 130~149mmHg로 설정해 두 군을 비교했다.

뇌졸중 및 심근 경색·혈관 사망에는 두드러진 차이가 나타나지 않았으나, 두개내 출혈(ICH)은 Intensive군에서 상당히 감소했다(HR:0.37, 015-0.95, p=0.03).

SPRINT 연구 결과 후 혈압 치료에 여러 의문이 나타났다. 고 위험군 고혈압 환자의 목표 수축기 혈압은 130mmHg인가? 어떤 환자들이 가능한가? SPRINT 연구에서 왜 J curve는 나타나지 않는가? 당뇨병 환자는 어떡해야 하는가? 등이다.

HOPE-3 연구에서 고위험군 환자에 대한 답을 찾을 수 있다.

HOPE-3 연구는 Candesartan/Hydrochlorothiazide 병용요법과 위약의 효과를 비교한 연구로 중증도 위험이 있는 1만 2705명의 환자를 대상으로 했다. 이 연구의 하위 그룹 연구 결과를 보면, 병용 요법은 오직 혈압이 140mmHg 이상인 환자에게만 효과가 있었다. 따라서 이 연구에서는 고혈압 제제는 오직 고혈압 환자에게만 효과가 있음을 입증했다.

SPRINT 연구 결과를 모든 환자들에게 적용하기에는 무리가 있다. 2007년부터 2012년간 미국에서 실시한 NHANES 설문 조사 결과를 보면, SPRINT 연구 대상에 포함되는 환자는 전체 미국인구의 7.6%, 고혈압을 치료 받고 있는 환자의 오직 16.7%만 해당되기 때문이다.

또 발표되지 않은 한국 연구 결과에서는 오직 한국 고혈압 환자 20%만이 SPRINT 연구 결과에 해당된다. 따라서 모든 환자들에게 이 연구 결과를 적용하는 것은 위험하다.

J curve를 살펴보자. 2006년 CAD 환자를 대상으로 한 연구 결과에서 이완기 혈압을 낮추면 primary outcome이 감소하지만 60mmHg이하로 낮출 경우 outcome이 다시 증가한다는 연구 결과가 있었다.

그러나 2011년 Revascularized CAD 환자를 대상으로 한 무작위 연구에서는 낮은 이완기 혈압은 심혈관 사망에 독립적인 위험이 되지 않을 수도 있다는 연구 결과도 있었다. 따라서 20년전 생각했던 J curve의 위험이 그렇게 심각하지 않을 수도 있다는 것이다.

당뇨병을 살펴보자. 2016년 7만 3738명 당뇨병 환자를 대상으로 한 49개 연구를 분석한 메타 분석 연구 결과를 보면, 심혈관 사망률은 수축기 혈압이 130mmHg 이하일 때 더 위험한 양상을 나타냈고 울혈성 심부전과 심근 경색 위험률도 수축기 혈압 132mmHg일 때 높아졌다. 따라서 현재까지 연구 결과로는 당뇨병 환자의 경우 수축기 혈압은 140mmHg을 유지하는 것이 더 유용한 것 같다.

SPRINT 연구 대상 환자

SPRINT 연구 결과, 가능하다면 130mmHg로 낮춰야 하는 환자는 심혈관 질환 과거력이 있는 50세 이상 환자·심혈관 질환이나 심근 경색 과거력이 없지만 고 위험군에 속하는 50세 이상 환자·노쇠하지 않은 노인 환자·단백뇨가 없는 비 당뇨병성 만성 신 질환을 동반한 고혈압 환자는 수축기 혈압을 130mmHg로 낮출 것을 권한다. 또 이 외 다른 고혈압 환자는 140mmHg을 유지하는 것이 유용하다.

<SESSION Ⅰ· 주제발표 2> 빠르고 강력, 장기간 혈압 관리 차세대 ARB

최근 개발된 9번째 ARB 제제 Fimasartan에 대해 소개하겠다.

▲ 이해영 서울의대 교수(순환기내과)

Fimasartan은 Losartan의 Imidazole ring을 Pyrimidine ring으로 교체한 제제로 이로 인해 더 강력한 혈압 강하 효과를 나타내고, AT1 선택적 결합이 더 우수한 제제이다. Fimasartan의 약동학적 특징을 기존의 ARB제제와 비교해 살펴보면, Tmax는 0.5∼3시간으로 다른 제제와 비슷하며, 반감기(T1/2)는 10시간으로 다른 제제보다 Plasma rennin activity를 향상시켜 반감기를 증가시켰다.

또 Protein binding은 97%로 이상이며 생체이용률은 30∼40%이고 AT1 결합 방법은 비 경쟁적 Insurmountable 방식이다.

Fimasartan는 강력하게 AT1 수용체에 결합하며, AT1 결합 친화력(binding affinity)은 0.36으로 다른 ARB제제인Telmisartan(0.19)·Losartan(0.12)·Candesartan(0.07)·Valsartan(0.03)보다 가장 우수했다. 또 다른 ARB제제와 비교해 해리율(Dissociation rate)은 가장 낮았으며, 해리 반감률((Dissociation rate T1/2)은 63.7분으로 가장 길었다.

임상 2상 연구를 통한 Fimasartan의 혈압강하 효과

2012년 임상 2상 연구에서 Fimasartan은 빠르고 강력한 혈압 강하 효과를 나타냈다. 투여 후 2주 후부터 혈압 강하 효과가 나타났으며 최대 효과는 4주이내에 나타났다. 20mg·60mg·120mg·240mg 모두에서 위약대비 수축기 혈압 및 이완기 혈압 강하 효과가 나타났고 60mg에서 수축기 혈압이 15.3mmHg(2주 후), 16.6mmHg(4주 후), 17.5mmHg(6주 후)로 안정적인 혈압 강하효과를 나타내어 최소 용량을 60mg으로 설정했다.

또 투여 4주 후 위약-보정된 Fimasartan 의 24시간 혈압 강하 효과는 60mg·180mg에서 모두 강력하게 나타났다. T/P ratio(trough-to-peak eario)도 0.5이상으로 우수해 혈중 농도가 일정하게 유지돼 24시간 동안 안정적으로 혈압강하 효과가 나타났다.

2상 연구를 종합해보면, Fimasartan은 20mg·60mg에서도 안정적인 혈압 강하효과가 나타나며 최소 농도는 60mg으로 설정했다. Fimasartan 60∼180mg은 24시간 동안 안정적으로 혈압 강하 효과가 나타나며 T/P ratio는 0.5 이상으로 우수했다(0.41∼0.98).

Fimasartan과 Losartan을 비교한 임상 3상 연구

Fimasartan 60∼120mg과 Losartan 50∼100mg의 효과를 비교한 연구 결과를 살펴보자. 약 500명의 고혈압 환자를 1주간 wash-out기간 후, 무작위로 Fimasartan과 Losartan 두 군으로 배정했다. 4주간 Fimasartan 60mg, Losartan 50mg을 투여하고 이 후 반응이 없는 환자는 Fimasartan 120mg, Losartan 100mg으로 증량해 12주간 투여 후 두 군을 비교했다.

또 이후 약 160명의 환자를 대상으로 12주 더 연장한 확대 연구를 시행했다. 연구 결과, 기저치 대비 좌위 이완기 혈압(sitting diastolic blood pressure, siDBP)은 4주 후 Fimasartan이 8.2mmHg, Losartan이 5.7mmHg 강하했고 8주 후 11.0mmHg, 8.0mmHg, 12주 후 11.3mmHg, 8.6mmHg 강하했다(그림 1).

▲ 그림 1) Losartan과 비교한 Fimasartan의 우수한 혈압 강하 효과

좌위 수축기 혈압(sitting systolic blood pressure, siSBP)은 4주 후 13.6mmHg, 10.5mmHg, 8주 후 17.8mmHg, 13.5mmHg, 12주 후 17.6mmHg, 14.2mmHg로 강하했다. 따라서 4주 후부터 Fimasartan이 Losartan보다 이완기 및 수축기 혈압에서 우수한 혈압 강하 효과를 나타냈다.

투여 12주 후 반응률은 Fimasartan이 71.7%, Losartan은 61.5%로 Fimasartan이 더 우수한 효과를 나타냈다. 12주 더 추적 관찰한 확대 연구 결과를 보면, siSBP가 Fimasartan은 23.5mmHg 강하해 Losartan 18.5mmHg 보다 혈압 강하 효과가 우수했으며, 24주동안 효과가 지속됐다.

두 제제의 안전성 연구 결과, 이상 반응 발생률이 Fimasartan 20건으로 Losartan 26건보다 적었으며, 주된 이상 반응은 어지러움·두통 등이었다.

Losartan과 비교한 연구 결과, Fimasartan 60/120mg은 Losartan 50/100mg보다 12주간 이완기 및 수축기 혈압 강하 효과가 우수했으며, 두 군의 안전성은 통계적으로 차이가 없었고, 발생한 이상 반응 중 심각한 증상은 없었다.

Fimasartan 30mg의 유효성 및 안전성 연구

경증 및 중등도 고혈압 환자들 치료를 위해 최소용량인 60mg의 반알인 30mg에 대한 유효성 연구를 살펴보자. 이 연구에서 경증 및 중등도 고혈압 환자들에게 Fimasartan 30mg과 Valsartan 80mg의 혈압 강하 효과를 비교했다.

293명의 환자를 위약·Fimasartan 30mg/day·Valsartan 80mg/day 세 군으로 무작위 배정해 4,8주간 투여 후 효과를 관찰했다.

연구결과, 4주 8주 모두 수축기 혈압에서 Fimasartan 30mg 군이 16.18mmHg, 15.35mmHg로 Valsartan 80mg 및 위약보다 가장 우수하게 강하 효과가 나타났으며, 이완기 혈압에서도 Fimasartan 30mg군이 9.96mmHg, 9.93mmHg로 가장 우수한 혈압 강하 효과가 나타났다.

반응률도 Fimasartan 30mg군은 59.8%, 53.6%로 위약 및 Valsartan 80mg군 39.0%, 37.3%보다 우수했다.

Fimasartan의 ABPM 연구(한국의 임상 2상 연구)

Fimasartan 60∼120mg과 Valsartan 80mg의 24시간 혈압 프로파일에 대한 연구를 살펴보자.
이 연구의 primary outcome은 8주 후 24시간 이완기 혈압의 변화이며, secondary outcome은 8주 후 24시간 혈압 파라미터 즉, 수축기 혈압·낮 시간과 밤 시간의 혈압·trough/peak ratio·장기손상 방지를 나타내는 잠재지표인 Smoothness index이다.

연구결과, Fimasartan의 24시간 평균 이완기 혈압 강하량은 10.3mmHg로 Valsartan 6.7mmHg보다 우수했으며, 낮시간(7am∼10pm) 및 밤시간(10pm∼7am)에도 지속적으로 혈압 강하 효과가 유지되고 있었다. 수축기 혈압도 Fimasartan이 Valsartan보다 더 우수하게 강하했으며, 낮 시간 및 밤 시간 모두 효과가 우수하게 지속되고 있었다.

또 24시간 동안 ABPM(Ambulatory Blood Pressure Monitoring)시에도 Fimasartan 60mg/day가 Valsartan 80mg보다 안정적으로 혈압 강하 효과가 나타났다. T/p ratio도 이완기 혈압 시 Fimasartan은 0.74로 Valsartan 0.51보다 우수했으며, 수축기 혈압 시에도 Fimasartan 0.51, Valsartan 0.44로 더 우수했다. Smooth index도 Fimasartan 1.38, Valsartan 0.82로 더 우수했다.

결론

Fimasartan은 최근 개발된 Angiotensin Ⅱ receptor blocker로써 10시간이라는 긴 반감기로 1일 1회 투여가 가능한 제제이다. Fimasartan 60∼180mg은 T/P ratio가 0.98로 혈압 강하 효과가 24시간 안정적으로 지속된다.

Fimasartan 60∼120mg은 1일 1회 투여하는 다른 ARB제제인 Valsartan 80mg보다 24시간 더 우수하고 안정적으로 혈압을 강하시키며, 저용량인 Fimasartan 30mg 조차도 Valsartan 80mg보다 효과가 우수했다. 결론적으로 Fimasartan은 24시간 동안 안정적으로 우수하게 혈압을 강하시키는 효과적인 제제이다.

▲ 세계고혈압학회 서울대회에 참석한 국내외 200여명의 저명한 인사들이 국산 고혈압 신약 Fimasartan의 최신지견을 경청하고 있다.

 

< SESSION Ⅱ· 주제발표 1 > 새로운 ARB를 이용한 병용 요법

새로운 ARB제제인 Fimasartan과 Amlodipine 병용 요법에 대해 알아보자.

▲ 주승재 제주의대 교수(심장내과)

세계 여러 가이드라인에서는 목표 혈압을 대부분 140/90mmHg로 설정하고 있으며, 80세 이상인 노인 환자는 150∼140/90mmHg로 조금 높게 설정하고 있다. 그러나 현재 목표 혈압에 대한 많은 연구 결과가 발표되고 있으며, 이에 따라 앞으로 변화 가능성이 높다.

적극적인 혈압 강하 효과의 중요성

약 9400명의 환자를 대상으로 한 SPRINT 연구에서 적극적인 치료요법(Intensive treatment)은 기준 치료요법(Standard treatment)보다 Primary outcome인 심혈관질환 발생률이 25%감소했으며, 모든 원인에 의한 사망률도 27% 감소했다. 이 연구는 대상 환자가 매우 제한적이므로 모든 환자에게 적극적인 혈압 강하 요법이 효과적이라고 이야기 하기엔 아직 무리가 있다.

그러나 다른 메타 분석 연구에서도 수축기 혈압이 낮을수록 주요 심혈관 질환 발생률 위험 및 뇌졸중 위험이 감소했으며, 모든 원인에 의한 사망률도 감소했다. 따라서 혈압을 강하하는 것은 유용하다.

병용요법의 유효성

혈압 강하를 위해서 한 제제만을 투여하는 단독 요법만으로는 한계가 있다. 현재 고혈압 환자의 40%는 단독 요법을 투여하고 있으나 60% 이상의 고혈압 환자는 병용 요법이 필요하다.

2009년 당뇨병 제제·Beta 차단제·ACE 억제제·CCB등의 병용요법에 대한 연구를 보면, 다른 계열의 제제를 병용 하는 것이 한 제제의 용량을 2배 증량하는 것보다 혈압 강하 효과가 5배나 더 우수했다.

2013년 ASH/ISH 가이드라인을 살펴보면, 60세 이하 젊은 환자들은 우선 ARB나 ACE 억제제를 투여하고 목표 혈압에 도달하지 못한다면 CCB나 Thiazide diuretic을 병용하도록 하고, 60세 이상 노인 환자들도 우선 CCB·Thiazide diuretic·ARB를 단독으로 투여하고 목표 혈압에 도달하지 못한다면 ARB·ACEi등을 병용하도록 했다. 고혈압 환자 중 가장 많이 투여하는 제제가 CCB제제이며 그 중 대표적인 제제가 Amlodipine이다.

그러나 Amlodipine을 포함한 CCB는 말초 부종(Peripheral edema)·반사성 빈맥(Reflex tachycardia) 등 부작용 발생률이 높다. 말초 부종은 CCB가 직접적으로 동맥을 확장시키지만 정맥은 확장되지 않아 모세관 압력이 증가돼 나타나는 증상이다. 그러나 ARB과 CCB를 병용 투여하면 동맥 및 정맥이 모두 확장돼 모세관 압력이 증가되지 않는다.

2011년 Amlodipine과 Telmisartan 병용 투여에 대한 연구를 보면, Amlodipine/Telmisartan 병용 투여 시 Amlodipine 단독 요법 시보다 말초 부종 발생률이 감소했다. 또 다른 부작용인 반사성 빈맥은 CCB 및 이뇨제 투여 시 나트륨뇨 배설항진 및 혈관 확장 효과에 반해 RAS 및 SNS 증가 때문에 발생하는데, ARB를 병용 투여하면 RAS와 SNS를 감소시킬 수 있으므로 부작용을 감소시킬 수 있다. 2010 년 연구를 보면, 투여하는 고혈압 제제가 증가할수록 합병증은 감소했다.

Fimasartan과 Amlodipine 병용요법 - 임상 2상 연구

임상 2상 연구인 Fimasartan와 Amlodipine 병용 요법에 대한 연구를 살펴보자. 이 연구는 무작위·이중맹검·위약 대조군 연구로 고혈압 환자에게 Fimasartan과 Amlodipine 병용 요법의 유효성 및 안전성을 평가하고자 했다.

연구 시작 전 1주간의 wash out 기간 후 2주간 placebo run-in 기간을 거친 후 9군(위약·Fimasartan 30m·Fimasartan 60mg·Amlodipine 5mg·Amlodipine 10mg·Fimasartan 30mg/Amlodipine 5mg·Fimasartan 30mg/ Amlodipine 10mg·Fimasartan 60mg/Amlodipine 5mg·Fimasartan 60mg/Amlodipine 10mg)으로 무작위 배정해 8주간 투여 후 각 군을 비교했다.

Primary endpoint인 평균 DBP 변화를 살펴보면, Fimasartan/Amlodipine 병용 투여군이 Fimasartan나 Amlodipine 단독군보다 더 우수한 혈압 강하 효과가 나타났다. Secondary endpoint인 평균 SBP 변화에서도 병용투여 군이 단독 투여 군보다 더 우수한 혈압 강하 효과가 나타났다.

또 반응률도 병용 투여군은 87.4%에 달했는데, Amlodipine 단독군은 72.7%, Fimasartan단독군은 61.4%만 나타났다. 안전성 연구 결과에서도 병용 투여 군과 단독 투여 군간에 TEAEs(Treatment Emergent Adverse Events)·SAEs(Serious Adverse Events)·ADRs(Adverse Drug Reactions)는 차이가 없었으며, 심각한 부작용은 발생하지 않았다.

따라서 Fimasartan/Amlodipine 병용 요법은 다른 단독요법보다 혈압 강하 효과가 우수하며, Fimasartan과 Amlodipine 모두 용량 의존적인 추가 혈압 강하 효과가 나타났다. 또 Fimasartan/ Amlodipine 병용 요법은 단독요법과 유사하게 적은 부작용 발생률을 나타냈다.

Fimasartan과 Amlodipine 병용요법-임상 3상 연구

Fimasartan/Amlodipine 병용 요법의 유효성 및 안전성을 Fimasartan 단독요법과 비교한 무작위·이중 맹검·다기관·임상 3상 연구를 통해 살펴보자.

4주간 run-in 기간으로 Fimasartan 60mg을 투여한 후 8주 동안 한 군은 Fimasartan 60mg/Amlodipine 10mg병용 요법을 한 군은 Fimasartan 60mg 단독 요법을 실시한 후 양 군을 비교했다.

연구 결과, 수축기 혈압이 병용 요법은 20.8mmHg 강하해 단독 요법 7.5mmHg보다 우수한 효과를 나타냈다. 이완기 혈압도 병용 요법 시 11.7mmHg 강하해 단독 요법 3.8mmHg보다 우수한 효과를 나타냈다.

또 반응률도 병용 요법은 82.09%로 단독 요법 32.86%보다 49.2%가 더 증가했다. 조절률도 병용 요법은 79.10%로 단독 요법 31.43%보다 47.7%가 향상됐다.

안전성 연구에서는 병용 요법의 ADRs이 단독 요법보다 더 적었다. 따라서 Fimasartan/Amlodipine 병용 요법은 Fimasartan 단독 요법으로 조절되지 않는 고혈압 환자에게 매우 효과적이며 심지어 단독요법보다 더 안전했다.

Dukab®의 유효성 안전성 순응도

Fimasartan/Amlodipine 복합제인 Dukab®와 다른 ARB제제와 Amlodipine 복합제를 비교해보면, 다른 ARB 제제인 Losartan·Valsartan·Olmesartan과 Amlodipine 복합제보다 Fimasartan/Amlodipine 복합제의 혈압 강하 효과가 더 우수했다(그림 2).

▲ 그림 2) 다른 ARB/CCB 복합제보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타내는 Dukab®(자료제공: 보령제약)

또 안전성 연구에서도 부작용 발생률이 Fimasartan/Amlodipine 복합제가 다른 ARB제제와 Amlodipine 복합제보다 가장 적게 발생했다.

Fimasartan은 Sprue-like enteropathy와 관련이 없으며 Dukab®는 Non hygroscopic 제제이다. 게다가 Dukab®는 다른 ARB/ Amlodipine복합제보다 크기가 가장 작아 약물 순응도가 가장 높을 것으로 기대된다.

결론

Fimasartan/Amlodipine 병용 요법은 다른 ARB와 CCB 병용 요법보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타내며, Fimasartan은 Sprue-like enteropathy와 관련이 없다.

Dukab®는 Non hygroscopic 제제로 다른 ARB/CCB 복합제보다 가격대비 가장 효과적이며, 크기도 가장 작아 약물 순응도도 높다.

< SESSION Ⅱ· 주제발표 2 > 새 ARB에 대한 경험과 앞으로 진행될 연구

대사 증후군 환자에 대한 Fimasartan 효과에 대해 알아보자. 대사증후군 환자는 다음 5가지 분류 중 3개 이상 해당되는 환자로 정의한다.

▲ 홍순준 고려의대 교수(순환기내과)

5가지 분류는 1. 한국인으로 허리둘레가 90cm이상인 남성이거나 80cm이상인 여성, 2. TG ≥150mg/dL, 3. HDL-C 가 40mg/dL이하인 남성이거나 50mg/dL 이하인 여성, 4. 혈압이 130/85mmHg이상 이거나 고혈압으로 진단받은 환자, 5. 공복 혈당이 100mg/dL이상인 환자이다.

RAS 활성화는 대사증후군을 일으키는 중요한 역할을 한다. 또 Angiotensin II가 AT1 수용체 결합함으로써 발생하는 인슐린 저항성은 고혈압과 당뇨병 발생에 중요한 역할을 한다. 따라서 ARB를 이용한 AT1 수용체 차단은 인슐린 저항성을 향상시키고 결과적으로 당뇨병과 대사 증후군 위험을 감소시킬 수 있다.

Renin-Angiotensin system을 살펴보면, 간에서 발생한 Angiotensin II는 지방세포의 AT2·AT1과 결합하며 다른 장기인 신장·폐·심장·부신의 AT4 수용체와 결합하여 여러 질환을 일으킨다.

특히 대사 증후군은 고지방·고 Sucrose·Fructose 섭취로 인해 Local RAS가 활성화되고 이는 TNFα, IL-5 같은 Cytokine을 증가시켜 혈압을 상승시키거나, 간에서 인슐린 저항성을 증가시키거나, 췌장에서 공복혈당을 증가시킨다.

따라서 대사 증후군에서 Angiotensin II의 역할은 글루코오즈 증가에 따라 인슐린이 증가하고 이에 RAS가 증가하며, 이 RAS는 여러 장기에 있는 Angiotensin II를 활성화시킨다. 간에서의 Angiotensin II는 고지혈증 증가·글루카곤 생성 감소를 일으켜 결국 인슐린 저항성을 일으키며, 지방세포에서는 Akt 활성화, 글루코오즈 uptake 증가를 일으킨다. 또 근육에서는 glucose uptake 감소, 글루카곤 생성 감소로 결국 인슐린 저항성을 일으킨다.

지방세포에서의 AT 수용체의 역할을 살펴보면, Angiotensin II에 의해 AT1 수용체가 활성화되면 인슐린 감수성이 감소하고 인슐린 저항성 및 Adipocytokine의 조절장애가 증가한다. 또 Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-γ 및 C/EBP의 활성이 억제되고 지방세포의 분화가 감소하며, 결국 지방세포의 개수가 감소하지만 지방세포의 크기는 증가해 결국 유리지방산의 분비가 증가하게 된다.

K-Mets 연구

K-Mets 연구는 대사 증후군을 동반하고 있는 고혈압 환자에 대한 Fimasartan의 심혈관 질환에 대한 효과에 관한 연구이다.

이 연구의 목적은 Fimasartan의 초기 혈압 강하 효과를 알아보고, 3년 후 대사 증후군과 당뇨병·심혈관 질환·사망률과의 관계를 살펴보고, 경증 및 중등도 심혈관 위험을 지닌 고혈압 환자의 대사 증후군·당뇨병·심혈관 질환에 대한 Fimasartan의 효과를 알고자 함이다.

연구의 Pprimary endpoint는 첫 번째 나타나는 Major adverse cardiovascular event (MACE)로 심혈관 사망·비 치명적 뇌졸중·비 치명적 심근 경색·심부전에 의한 입원이 이에 속한다. Secondary endpoint는 3개월 후 대사 위험 요인의 변화·1년 및 3년 추적 관찰 후 대사증후군과 당뇨병 발병률·혈압 변화·혈압 변이도의 변화 등이다.

연구 대상은 20세 이상 고혈압 환자로 Fimasartan 투여에 동의한 환자들이며, 이미 Fimasartan을 투여한 환자는 제외했다. 연구 초기 1만 732명의 환자가 등록했으며, 이 중 5748명의 환자가 Fimasartan투여를 시작했고, 약 5000명의 환자가 3개월뒤, 1년 뒤 방문해 혈압 및 대사 증후군 여부 등을 추적 관찰했다.

환자군은 초기 및 3개월 후 대사 증후군 동반 여부에 따라 4군으로 나눴다. 연구 대상의 평균 연령은 56.10세이며, 평균 body mass index는 25.31kg/m2이고 미세알부민뇨는 전체 환자 중 17.29%에서 나타났다. 동반 질환은 당뇨병을 17.22%가 동반하고 있었으며, 허혈성 심 질환은 4.4% 동반하고 있었다. Fimasartan제제를 naive하게 투여한 환자는 38.28%이며 제제를 교체한 환자는 39.37%, 추가한 환자는 22.35%였다.

연구결과, Fimasartan 투여 후 low HDL-콜레스테롤 및 high triglyceride가 3개월 1년 뒤 점차 감소했으며, 혈압도 수축기 혈압은 143.96mmHg에서 1년 뒤 126.95mmHg로 감소했고, 이완기 혈압도 88.45mmHg에서 78.82로 감소했다. 또 urinary ACR도 Fimasartan 3개월 투여 후 정상 범위보다 낮아졌다.

연구 결과를 종합해 보면, 고혈압 환자 중 대사 증후군 발병률은 남자 56.4%, 여자 56.9%로 꽤 높았다. Fimasartan를 1년간 투여 후 혈압이 기저치 보다 3개월 12개월 후 상당히 감소했으며(144.0/88.5, 127.4/79.6, 127.0/78.8mmHg), 대사증후군 유병률도 초기 56.7%에서 1년 뒤 44.2%로 감소했다.

또 3개월 뒤 Albumin-creatinine ratio (ACR)도 감소했다. 따라서 대사 증후군을 동반하고 있는 고혈압 환자에게 초기 Fimasartan과 같은 ARB 제제 투여는 혈압 조절뿐만 아니라 지질 프로파일·공복 혈당·허리 둘레 감소에도 효과를 나타내며, 향상된 ACR 수치는 신 부전의 위험을 낮춰줄 수 있을 것이다.

Safe Kanarb 연구

고혈압 환자의 나이·성별·동반 질환·투여 중인 제제에 따른 Fimasartan의 안전성 및 유효성을 평가하기 위해 safe-Kanarb 연구를 시행했다. 전체 1만 4571명의 18세 이상 고혈압 환자를 대상으로 의료진의 진단아래 Fimasartan 60mg 및 120mg을 2개월 이상 투여한 환자들이다.

유효성은 이완기 혈압 및 수축기 혈압의 차이 및 반응률(DBP<90mmHg 혹은 10mmHg이상 감소된 경우), 목표도달률(SBP/DBP<140/90mmHg, 당뇨병 및 신 질환 동반 환자는 <130/80mmHg)로 평가했으며, 안전성은 합병증 발생률로 평가했다.

연구 대상의 특성을 살펴보면, 평균 연령은 59세이고, 평균 body mass index는 24.38, 흡연율은 9.94%이며, 평균 SBP는 145.43mmHg, DBP는 88.71mmHg이다. 동반 질환은 당뇨병이 18.8%, 허혈성 심질환 2.1%, 뇌졸중 1.6%였다. 제제 투여는 na먘ve는 37.9%, 교체는 53.5%, 추가는 8.5%였다. 병용 투여하는 제제는 Oral hypoglycemic 제제 16.75%, 이상지질혈증제 20.13%였다.

연구 결과, 남 녀 모두 SBP는 18.7mmHg, DBP는 9.7mmHg, pulse rate는 2.5beats/min 감소하는 우수한 효과를 나타냈다. 제제 투여 방식에 따른 혈압 강하율을 살펴보면, na먘ve 환자의 강하율이 SBP 26.4mmHg, DBP 13.9mmHg로 가장 우수했다.

Fimasartan 용량에 따른 혈압 강하 효과를 살펴보면, 120mg 투여 시 60mg 투여시 보다 더 우수한 혈압 강하 효과가 나타났다(SBP 18.2/20.1mmHg, DBP 9.6mmHg/10.2mmHg). 또 다른 심혈관 질환 과거력·흡연력·BMI등에 따라 혈압 강하 효과를 구분했는데 특별히 다른 점은 없었으나, 나이가 많을수록 Fimasartan에 따른 혈압 강하 효과가 더 우수하게 나타났다. 반응률도 모든 투여 방식에서 85%이상 나타났으며, 목표 도달률 또한 75%이상 달성했다.

안전성을 살펴보면, Fimasartan를 투여한 연구 대상에게 설문조사 결과 98.3%가 좋다 및 우수하다고 평가했다. 특히 혈압 강하 효과에 만족도가 높았다. 부작용 발생률은 3가지 투여 방식에서 거의 비슷하게 발생했는데 대부분 3.5% 미만으로 발생률이 적었다(그림 3).

▲ 그림 3) Fimasartan의 우수한 안전성 (자료제공: 보령제약)

흥미로운 점은 60mg과 120mg 투여 시 부작용 발생률이 거의 차이가 없거나 120mg 투여 시 더 적었다.

대부분의 부작용은 어지러움(1.55%), 두통(0.52%)이었으며, 이 외는 피로·가려움증·오심 등으로 심각한 부작용은 발생하지 않았다. 다른 ARB 제제의 부작용 발생률과 비교해보면, Fimasartan은 0.95%로 Losartan 2.3%·Candesartan 2.4%·Irbesartan 3.3%·Azilsartan 1.1∼2.1%·Valsartan 1.1∼6.1%로 가장 적었다.

따라서 Fimasartan은 우수한 혈압 강하 효과뿐만 아니라 전반적으로 높은 순응률, 적은 부작용으로 비교적 안전한 제제이다. Fimasartan는 그 유효성 및 안전성이 나이·성별·동반 질환에 따라 달라지지 않으므로 안전하게 투여할 수 있는 제제이다.

Fimasartan의 진행중인 연구

현재 진행중인 Fimasartan에 대한 연구에 대해 알아보자.
FAST 연구는 경증 및 중등도 고혈압 환자를 대상으로 Fimasartan 단독 요법의 안전성과 유효성을 Valsartan과 비교한 임상 4상 연구이다. 환자를 세 군으로 나눠 Fimasartan 60mg, Valsartan 80mg, Olmesartan 10mg을 각각 투여해 6주 후 세 군을 비교했다.

경증 및 중등도 고혈압 환자로 primary efficacy는 6주 후 siSBP이다. FANTASTIC 연구는 당뇨병성 만성 신질환을 동반한 고혈압 환자의 단백뇨 감소 효과를 알아보는 연구이다. 무작위·이중 맹검·4군으로 디자인된 연구로 목표 혈압 도달률·24주 후 ACR 감소 효과와 3년 후 심혈관 및 신 질환 발생률을 평가했다.

이 연구에는 남녀 19∼70세 환자가 포함됐으며, 이 연구의 1차 목적은 24주간 Fimasartan 투여 후 ACR의 변화이며 2차 목적은 144주간 투여 후 ACR 변화와 심혈관 및 신 질환 발생과 관련된 유효성·안전성 평가이다.

FITNESS 연구는 노인에 대한 Fimasartan의 유효성과 안전성을 평가하는 연구로 무작위·이중 맹검·2군으로 구성된 임상 3상 연구이다. siSBP 140mmHg 이상의 노인을 대상으로 Fimasartan과 Perindopril을 비교하였으며, primary endpoint는 투여 12주 후 siSBP이다.  


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